Estrogen metabolism: why it’s so crucial to keep the balance?

Full Text

Гормоны являются частью многокомпонентной системы, реализующей межклеточные взаимодействия. Скорость синтеза и секреции гормона эндокринной железой, связь с транспортными белками плазмы, сосудистая проницаемость, а также скорость и направленность его метаболических превращений определяют уровень гормональной нагрузки. Женский организм в течение всей жизни находится в условиях «нагрузки» эстрогенами. Эстрогены, циркулирующие в плазме, представлены эстроном (Е1), эстрон сульфатом (Е1S), эстрадиолом (Е2) и эстриолом (Е3). Практически весь Е3 продуцируется плацентой во время беременности. Отдельно необходимо выделить эстетрол (Е4), синтезирующийся в печени плода женщины во время беременности. Это эстроген обладает низким сродством к ядерным рецепторам эстрогенов (ER). Большинство авторов полагают, что Е4 может рассматриваться в качестве потенциального селективного модулятора ER с возможным применением в клинической практике у женщин [1]. В яичниках продуцируется более 95% циркулирующего Е2 и 50% Е1. Остальная их часть конвертируется в периферических тканях (синцитиотрофобласт плаценты, фибробласт жировой ткани и кожи, остеобласты и хондроциты, нейроны, астроциты, мышечные клетки, молочная железа) [1]. Метаболическая активность эстрогенов имеет обратную зависимость от сродства гормона к глобулину, связывающему половые стероиды, и/или содержания альбумина. Основная часть Е2 связана с альбумином (60%) и глобулином, связывающим половые стероиды (38%). Приблизительно 2% Е2 находится в активном (несвязанном) состоянии. Эта форма диффундирует в клетки-мишени, где связывается с «родными» рецепторами и проводит сигнал геномным и негеномным путями.

Е2 является самым мощным из трех основных эстрогенов. Он связывается непосредственно со своим рецептором или метаболизируется в E1. Е2 быстро элиминируется из кровотока, период полувыведения составляет около 1,7 ч. Е1 и Е1S циркулируют в крови в 4 раза дольше. Менопауза сопровождается резким снижением стероидогенеза в яичниках с последующим уменьшением уровня Е2 и развитием состояний, обусловленных его дефицитом. Однако метаболический клиренс эстрогенов одинаков как у женщин репродуктивного возраста, так и в постменопаузе, независимо от функции яичников (рис. 1) [1].

 

Рис. 1. Соотношение конверсии между Е1, Е1S, Е2.

Fig. 1. The conversion ratio between estrone (E1), estrone sulfate (E1S), estradiol (E2).

 

Основным эстрогеном у женщин в постменопаузе является Е1, который путем ароматизации образуется из андростендиона надпочечников (95%) и яичников (5%). Соотношение конверсии андростендиона в Е1 (в печени, жировой и нервной ткани) у молодых женщин составляет примерно 1–2%, а у постменопаузальных оно увеличивается до 15%. Ароматизация тестостерона в Е2 в постменопаузе минимальна [2].

Стероидогенные ферменты. Стероидогенез представляет собой сложную последовательную модификацию холестерина при участии целого ряда специфических ферментов. Регуляция транспорта холестерина также играет важную роль в контроле биосинтеза стероидных гормонов. Синтез эстрогенов осуществляется как в яичниках, так и в периферических тканях. Причем некоторым тканям (клеточные элементы молочной железы) способность к эстрогенообразованию присуща изначально, а другими (эндометрий) приобретается в процессе малигнизации [3]. Синтез стероидов начинается с расщепления боковой цепи холестерина с образованием прегненолона в митохондриях. Каждый фермент стероидогенеза имеет тенденцию локализоваться в специфических субклеточных образованиях.

Ароматизация – ключевая стадия образования эстрогенов. Активность данного фермента выше в стромальных клетках жировой ткани, чем в адипоцитах. Она может быть повышена кортикостероидами в 50 раз. Потеря массы тела не снижает активность ароматазы, а ее уровень в стромальных клетках не зависит от общей массы тела. Воздействие пестицидов, избыточное употребление алкоголя стимулируют активность ароматазы, что способствует развитию относительной гиперэстрогении [4]. Хронические заболевания печени могут также сопровождаться гормональными нарушениями, так как в ней происходит катаболизм эстрогенов посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой при участии ферментов семейства трансфераз [5]. Экспрессия ферментов, участвующих в модификации стероидов, регулируется тканеспецифическим образом на уровне транскрипции. Модификация метаболизма стероидных гормонов создает возможность локального увеличения его концентрации в отдельных тканях и тем самым служит дополнительным механизмом регуляции гормональных эффектов [6].

Метаболизм эстрогенов

За последние 20–30 лет проведено немало исследований, посвященных определению роли эстрогенов и их метаболитов. После взаимодействия с ER в органах-мишенях (матка, молочная железа, головной мозг, кожа, костная ткань) эстрогены выводятся из организма в модифицированном состоянии в виде метаболитов [7].

На рис. 2 представлены основные (эстрогенный метаболический цикл) стадии метаболизма эстрогена (E1 и E2).

 

Рис. 2. Основные стадии метаболизма эстрогенов.

Fig. 2. The main stages of estrogen metabolism.

 

Начальная (I) стадия метаболизма эстрогенов характеризуется образованием гидроксиметаболитов (-OH) и E3. 2-ОН метаболиты Е1 обладают низкой аффинностью к ER. Эти метаболиты демонстрируют низкую гормональную активность по сравнению с Е2 (от нейтральной до антиэстрогенной). В ряде исследований было показано, что 2-ОН-метаболиты не влияли на дифференцировку и апоптоз клеток [8, 9]. 4 и 16-ОН метаболиты эстрогенов обладают канцерогенным потенциалом благодаря своей способности вызывать повреждение ДНК путем образования депуринирующих аддуктов. Последние генерируют мутации с последующим окислительным повреждением и инициацией, например, гормонозависимого рака молочной железы [8, 10].

На II стадии метаболизма эстрогенов синтезируются потенциально онкогенные катехол-эстрогены (хиноны). Процесс инактивации данных метаболитов происходит путем метилирования при участии фермента катехол-орто-метил-трансферазы (СОМТ) с образованием 2- и 4-метоксиэстрогенов (2-MeO-E1 и -E2 или 4-MeO-E1 и -E2). В условиях недостатка субстратов СОМТ (витамины В₆, В₁₂, фолаты, бетаин) или наличия дефекта полиморфизма генов в СОМТ метилирование не происходит, катехол-эстрогены окисляются до 2- и 4-эстроген-хинонов. Последние в норме также инактивируются путем взаимодействия с глутатионом. Перечисленные превращения направлены на приобретение метаболитами водорастворимых свойств с последующей элиминацией из организма. В условиях недостатка клеточного глутатиона и глутатионтрансферазы эти высокореактивные эстроген-хиноны ковалентно связываются с аддуктами ДНК, повреждая последнюю и запуская «генотоксический» вариант гормонального канцерогенеза. Мутации в ДНК увеличивают риск развития рака в тканях-мишенях для эстрогенов, таких как молочная железа, матка и яичники. Некоторые катехолпроизводные эстрогены обладают иммунодепрессивной активностью, что также облегчает развертывание механизмов канцерогенеза [11].

В настоящее время результаты исследований, посвященные изучению влияния катехиновых эстрогенов на риск развития гормонозависимых онкологических заболеваний у женщин в пре- и постменопаузе, не могут быть экстраполированы на женщин, принимающих менопаузальную гормональную терапию (МГТ). Метаболизм эстрогенов отличается индивидуальными особенностями, при этом полный физиологический репертуар его представителей неизвестен.

ER. Геномный путь реализации влияния эстрогенов (классический и неклассический варианты) лежит в основе концепции «промоторного» типа гормонального канцерогенеза. Он касается рецептор-опосредованного изменения экспрессии генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла. ER представляют собой группу белков и подразделяются на два основных класса: ядерные (ERa и ERb) и мембранные (мERs). Кроме того, существуют их сплайсинговые варианты (подтипы). Классический путь активации ER основан на непосредственном их взаимодействии с лигандсвязывающим доменом. После активации ER связывается с эстроген-чувствительным элементом (estrogen response element – ERE) или альтернативным регуляторным элементом, локализованным в области промоторной части генов. ER могут изменять активность генов через другие транскрипционные элементы (Sp1, Jun, Fos, NFKB) без предварительного связывания ER с ERE [12]. Активация генов через ядерный путь передачи сигналов ER сопровождается образованием кинетически стабильных комплексов рецептор–кофактор и инициацией более устойчивого и длительного ответа. Мутации в ядерных рецепторах сопровождаются нарушениями гормональной регуляции и ассоциируются с развитием опухолей. В настоящее время выделено более 1 тыс. эстроген-чувствительных генов [13], которые характеризуются наличием специфических регуляторных элементов в области своих промоторов и, соответственно, могут быть активированы или подавлены эстрогенами.

Неклассический путь регуляции генетической транскрипции требует участия определенных коактиваторов (например, AP1,2, аctivator protein, – регуляторный элемент транскрипционных факторов семейства Jun/Fos), без участия ДНК-связывающего домена ER [12].

Негеномные (быстрые) эффекты осуществляются независимо от транскрипционных генетических процессов и объясняются наличием мERs, которые в основном являются G-белковыми рецепторами (серпентиновые R). G-белки – универсальные посредники в передаче гормональных сигналов от рецепторов клеточной мембраны к эффекторным белкам, вызывающим конечный клеточный ответ (Gs стимулируют, Gi ингибируют аденилатциклазу). Варианты реакции аденилатциклазы на гормональную стимуляцию в опухолевой и предопухолевой ткани также разнообразны – от ее ослабления до развития гиперответа. Баланс в соотношении эстрогенных и антиэстрогенных свойств у целого ряда соединений с остаточной эстрогенной активностью может определяться цАМФ-зависимым фосфорилированием клеточных белков. Мембранные рецепторы обеспечивают быструю передачу сигнала также за счет активации каскада митоген-активируемых протеинкиназ [14]. Мутация генов, кодирующих a-субъединицы G-белков, нередко рассматривается как пусковой механизм опухолевого роста [15], что свидетельствует о разнообразии форм и способов вовлечения систем поддержания тканевой чувствительности к гормонам в процесс канцерогенеза.

После открытия ERb представления о сигнальных путях эстрогенов значительно изменились. Эффект эстрогенов часто проявляется как балансирующее действие между ERa и ERb, где ERa играет проактивную роль, а ERb имеет ингибирующую (подавляющую) функцию. Результаты многочисленных исследований позволили считать, что дисбаланс в экспрессии ERa/ ERb является предпосылкой к прогрессии эстрогенозависимых опухолей [16]. ER могут оказывать влияние на свою собственную экспрессию, и подобная ауторегуляция, как полагают, способна приводить к накоплению этих рецепторов в ряде тканей-мишеней с последующей гиперреактивацией соответствующей сигнальной системы [17].

Таким образом, существует лигандзависимая (стероидергическая) и лиганднезависимая (пептидергическая) стимуляция ER. Исследования, которые затрагивают более осязаемые изменения генов рецепторов, в частности по типу делеций, до сих пор обсуждались в отношении уже сформировавшихся новообразований, а изучение аллельного полиморфизма тех же генов пока не дало статистически достоверных результатов. Нарушения регуляции на всех уровнях передачи сигнала от пептидных гормонов до ростовых факторов выявляются при неопластической трансформации значительно чаще, чем мутации генов.

Технология иммуногистохимического определения рецепторного статуса опухолей хорошо отработана и широко применяется в онкологической практике. Однако экспрессия рецепторов не должна относиться к шаблонным прогностическим маркерам, т.к. результаты некоторых исследований носят противоречивый характер. Например, как в опухолях, так и в неизмененной ткани молочной железы может быть обнаружено от 3 до 5 изоформ ERb [18]. При немелкоклеточном раке легкого ERb выступают в качестве промотора роста опухоли [19]. Степень вовлечения эстрогенов в стромальные изменения, иммунологический ответ и механизмы метастазирования относятся к перспективным направлениям в изучении гормонального канцерогенеза.

Иммуногистохимический анализ неизмененной ткани должен служить отправной точкой для решения вопроса о роли тканевой чувствительности к гормонам в развитии злокачественных новообразований [20]. В рамках обсуждения гормонального канцерогенеза следует отметить не только качественные изменения состояния стероидных рецепторов, но и количественные сдвиги. Число ER особенно важно в случае резких изменений концентрации лиганда. При длительном дефиците эстрогенов ER меняются «качественно», становясь более чувствительными к собственным гормонам, обеспечивая селективную активацию лишь определенных генов. Поддержание оптимальных уровней эстрогенов (состояние эу-эстрогенемии) при своевременном начале МГТ позволяет сохранить функциональную плотность и чувствительность ER и, соответственно, получить максимальный протективный эффект в отношении общего метаболизма, костной ткани, сосудистой стенки, центральной нервной системы [21].

В настоящее время существует потребность в эстрогенах с благоприятным фармакологическим профилем (усиленный протективный эффект в отношении метаболизма и сердечно-сосудистой системы в период менопаузы и отсутствие стимулирующего канцерогенного влияния) [22, 23]. Появилась информация о разработке структурно новых эстрогенов (Иллинойский университет Урбан-Шампейен, США), которые активируют избирательные сигнальные пути ER и инициируют благоприятные плейотропные эффекты со стороны тканей-мишеней. Посредством структурного изменения эстрогенных лигандов была уменьшена аффинность связывания с ядерными ER и сохранены основные химические и физические свойства эстрогенов. Авторами был сформирован Pathway Preferential Estrogens (РаРЕ) – преимущественный путь эстрогенной стимуляции посредством передачи сигналов через мембранные ER. РаРЕ обеспечивает генетическую регуляцию клеточных и биологических процессов, не касающихся репродуктивных органов на модели животных. В будущем, после дополнительных исследований, эстрогены с мембранным преференциальным путем сигнализации перспективны для использования в качестве МГТ у постменопаузальных женщин [24].

Микробиом кишечника. Имеющиеся современные знания не позволяют найти объяснение, например, почему не у всех заядлых курильщиков развивается рак легких, не все пациенты с инфекционным гепатитом В в перспективе имеют злокачественные опухоли печени и не у всех женщин прогрессируют эстрогензависимые онкологические заболевания. С разработкой новых научных инструментов растет интерес к установлению роли микробиома в развитии неопластического процесса. Число бактериальных клеток, живущих в нашем пищеварительном тракте, в 10 раз превосходит число клеток, из которых состоит наше тело. Соотношение, безусловно, впечатляющее. Однако возникает вопрос, какую роль они играют в нашей жизни? Инициальная колонизация человека происходит сразу после рождения. Большая часть бактериальной популяции остается существовать с человеком в течение всей жизни, только незначительная часть подвергается изменениям. Виром человека представлен стойкими колонизирующими популяциями вирусов, которые изучены пока недостаточно. Каждая анатомическая ниша характеризуется своей микробной композицией, эволюционирующей в течение жизни, но амплитуда этих преобразований пока неизвестна. Отдельные микроорганизмы микробиома могут конкурировать и сотрудничать друг с другом, а их метагеном характеризуется функциональной и генетической пластичностью [25, 26].

Метаболизм эстрогенов в определенной степени опосредован работой эстроболома – специфических колоний бактерий, отвечающих за уровни рециркулируемых эстрогенов. Метаболизм эстрогенов осуществляется в фекальном экстракте ex vivo и включает процессы восстановления, окисления, образование Е2 из Е1, а также эстрадиола 3-глюкуронида и Е1 (из Е2 и Е13-S) и Е3 (из 16a-ОН-Е1). Сокращение популяции специфических кишечных бактерий у человека, например при приеме антибактериальных препаратов, способствует увеличению экскреции конъюгированных эстрогенов с калом и снижению экскреции с мочой [25].

Наличие функционально отличных паттернов, влияющих на состав бактериальных сообществ кишечника, привело к необходимости проведения более широкой категоризации филогенетических энтеротипов. Генетические особенности и факторы окружающей среды определяют функциональное состояние микробиоты, соответственно, модулируют онкологические риски в первую очередь рака эндометрия (1-го типа), молочной железы (люминальные подтипы) и некоторых гистологических типов рака яичников [27].

Бактерии, живущие в человеческом организме, поглощают любые питательные вещества, попадающиеся им на пути (будь это пища, съеденная человеком, или лекарство, которое он принял). Но подобная пищевая «универсальность» может стать настоящей проблемой, если микроорганизмы метаболизируют лекарства в бесполезные или даже ядовитые вещества. Высокий метаболизм представителей микробиоты ассоциирован с высоким уровнем активности b-глюкуронидазы и, соответственно, с синтезом b-глюкуронида. Это определяет склонность к реабсорбции токсических субстанций, входящих в состав каловых масс, и повышению онкологических рисков. Создание и поддержание микробиоты с уменьшенной деконъюгационной активностью позволит снизить риски эстрогенопосредованного канцерогенеза [25].

Заключение

При обсуждении современных аспектов гормонального канцерогенеза, как правило, чаще подразумевается ситуация гиперстимуляции эстрогенами. В рамках неблагоприятного влияния эстрогенов принято выделять две основные концепции: промоторную (физиологическую) и генотоксическую. Их основные элементы – стимуляция пролиферации и генотоксическое/мутагенное повреждение ДНК клеток под влиянием гормона – способны комбинироваться между собой. Изучение качественных сдвигов в гормонообразовании является одним из важных этапов в развитии представлений о механизмах опухолевого роста, индуцированного гормонами и гормоноподобными факторами. Однако гормональный канцерогенез и события, к нему предрасполагающие, – несомненно, результат комплексных и многокомпонентных процессов.

В настоящее время в процесс реализации эстрогенного влияния вовлечены разные механизмы, при доминировании которых в определенных условиях возникают предпосылки к неопластическому процессу. Провести параллель между изменениями в нормальных тканях и их предиспозицией к опухолевому росту пока не представляется возможным, и имеющиеся данные не позволяют сделать окончательных выводов. Поэтому определение явного фенотипического эквивалента измененной тканевой реакции на гормон, который стал бы специфическим диагностическим маркером, является приоритетным направлением в изучении гормонального канцерогенеза.

Анализируя каждую клиническую ситуацию, связанную с неопластическим процессом, необходимо понимать, что каждая опухоль имеет свою индивидуальную предысторию и сценарий развития. Любая опухоль – это результат системных патологических перестроек организма. Многосторонняя оценка и соответствующее осознание полиэтиологичного и многоступенчатого характера канцерогенеза позволят в будущем отойти от шаблонных представлений.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Oksana V. Yakushevskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: aluckyone777@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Svetlana V. Yureneva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: syureneva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2864-066X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Anna E. Protasova

Saint Petersburg State University; Mechnikov North-Western State Medical University; Almazov National Medical Research Center

Email: protasova1966@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Prof.; Head of the Center of oncology of AVA-PETER

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files