Management of menopausal women with a history of endometriosis

Full Text

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) включает широкий спектр препаратов и путей введения, используемых для коррекции менопаузальных симптомов.

Цель МГТ на современном этапе – частичное восполнение дефицита половых стероидов, купирование климактерических симптомов, улучшение качества жизни пациенток, обеспечение профилактики поздних обменных нарушений и сердечно-сосудистых осложнений [1].

Несмотря на доказанные преимущества и пользу гормонотерапии в отношении отдаленных последствий эстрогенного дефицита, все же препараты МГТ не должны назначаться при отсутствии четкого показания для ее применения [2, 3]. Показаниями для назначения МГТ являются [2–4]:

• вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна;
• симптомы генитоуринарного синдрома, сексуальная дисфункция;
• профилактика и лечение остеопороза;
• низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли;
• преждевременная и ранняя менопауза;
• двусторонняя овариэктомия.

Существуют различные пути введения и режимы МГТ.

Пути введения: пероральный, трансдермальный, локальный. Трансдермальные эстрогены вследствие отсутствия первичного пассажа через печень не обладают неблагоприятным влиянием на метаболические процессы и не повышают образование протромботических факторов. Поэтому они предпочтительны для женщин с повышенным риском венозной тромбоэмболии, ожирением и заболеваниями печени. Локальный путь введения (эстриол интравагинально) предпочтителен при генитоуринарном синдроме и вагинальной атрофии.

Режимы и характеристики МГТ

• Монотерапия эстрогенами показана женщинам с удаленной маткой вне зависимости от фазы климактерия.

При этом необходимо учитывать показания к гистерэктомии и объем операции (тотальная или субтотальная). Монотерапию эстрогенами следует назначать женщинам, перенесшим тотальную гистерэктомию. Для этого используются препараты, содержащие 17b-эстрадиол, эстрадиола валерат, эстрадиола гемигидрат, эстриол. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (накожный – гели, пластыри; вагинальный – таблетки, кремы, свечи, кольца; инъекционный); прерывистые курсы или непрерывный режим.

• Монотерапия прогестагенами рекомендована только в фазе менопаузального перехода или в перименопаузе для регуляции цикла, профилактики гиперпластических процессов эндометрия [2, 3, 5].

Используется микронизированный прогестерон (перорально или вагинально), дидрогестерон перорально. Возможно введение внутриматочной системы с левоноргестрелом, особенно у женщин в период менопаузального перехода, нуждающихся в контрацепции, и при наличии маточных кровотечений, не связанных с органической патологией матки.

• Комбинированная эстроген-гестагенная терапия в циклическом режиме с использованием двухфазных препаратов показана женщинам с интактной маткой в фазе менопаузального перехода или в перименопаузе [2, 3, 5].

Следует информировать женщину о том, что препараты для МГТ не обладают контрацептивным эффектом.

• Монофазная комбинированная терапия в непрерывном режиме показана женщинам в постменопаузе с интактной маткой.

При рассмотрении вопроса о возможности использования пациенткой МГТ следует придерживаться так называемой временной гипотезы: начинать гормонотерапию в возрасте моложе 60 лет или при длительности постменопаузы менее 10 лет [2, 3].

Дозу препаратов рекомендовано титровать до самой низкой оптимальной и наиболее эффективной [2, 3, 6]. В Российской Федерации зарегистрированы пероральные препараты МГТ с включением стандартных (2 мг), низких (1 мг) и ультранизких (0,5 мг) доз эстрогена. Низкодозированные и ультранизкодозированные пероральные эстрогены столь же эффективны для лечения вазомоторных симптомов и имеют более благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению со стандартными дозами гормонов. Низкодозированную МГТ (1 мг эстрадиола) можно назначать в ранней постменопаузе (спустя год после наступления менопаузы), а затем возможен переход на ультранизкодозированный режим (0,5 мг эстрадиола) при сохранении показаний к лечению [6].

В последних рекомендациях Международного общества по менопаузе (IMS) [2] указано, что данные о безопасности низко- и ультранизкодозированных режимов эстроген-прогестагенных препаратов обнадеживают, так как при их применении отмечается меньшее число случаев неблагоприятных событий, но необходимо дождаться результатов более крупных проспективных исследований.

При назначении препаратов МГТ задача врача – подобрать для каждой пациентки индивидуальный режим и путь введения препаратов с учетом выраженности симптомов, персонального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины [6].

Особое внимание в подборе МГТ и последующем наблюдении с целью минимизации и раннего выявления рисков и побочных явлений гормонотерапии следует уделять пациенткам с эндометриозом в анамнезе.

МГТ и эндометриоз

Эндометриоз – эстрогензависимое хроническое заболевание, при котором эндометриальные железы и строма обнаруживаются вне полости матки. По последним данным, более 80 млн женщин в мире страдают данным заболеванием [7]. Так как эндометриоз является эстрогензависимым заболеванием, как правило, его рассматривают как проблему репродуктивного возраста, приводящую к синдрому хронической тазовой боли и бесплодию. В большинстве случаев симптомы и проявления данной патологии угасают с наступлением менопаузы.

Ведение женщин с эндометриозом в анамнезе требует особого подхода. Вопрос о назначении МГТ таким пациенткам вызывает много споров, поскольку гормонотерапия может активизировать остаточные очаги эндометриоза и вызвать рецидив заболевания или способствовать возникновению новых поражений [8]. Кроме того, надо учитывать риск малигнизации эндометриоидных гетеротопий без дополнительных воздействий или при участии МГТ.

С другой стороны, женщины с эндометриозом в анамнезе могут входить в группу особого риска в связи с долговременным состоянием эстрогенного дефицита вследствие повторяемых курсов аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, депо прогестогенов или хирургических вмешательств. Повторные операции на яичниках приводят к повреждению и утрате функциональной ткани. Иногда при тяжелых формах заболевания в пременопаузе необходимо выполнение гистерэктомии и билатеральной овариоэктомии, чтобы купировать симптомы и избежать дальнейших хирургических вмешательств. Борьба с эндометриозом подобными агрессивными методами поднимает волну новых проблем, связанных с климактерием. В связи с этим возникает ряд вопросов: разумно ли назначать МГТ? К каким рискам она может привести? Какой тип МГТ надо предложить и когда начать лечение? Какие альтернативы МГТ должны быть предложены? Каким образом надо контролировать данных пациенток?

Согласно рекомендациям IMS [2] преждевременная (до 40 лет) и ранняя (40–45 лет) менопауза сопряжены с высокой частотой сердечно-сосудистых заболеваний, развития остеопороза, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона и более высоким уровнем смертности. Поэтому молодым женщинам (до 45 лет) с климактерическими расстройствами должна быть рекомендована МГТ, по крайней мере до достижения среднего возраста естественной менопаузы [9]. Гормональная терапия должна быть рассмотрена и для женщин с эндометриозом в анамнезе в периоде естественной менопаузы, имеющих тяжелые климактерические расстройства [2, 9].

Самыми важными проблемами использования МГТ у данной категории пациенток являются риск развития рецидива эндометриоза и связанная с этим потенциальная необходимость хирургического вмешательства. На сегодняшний день в литературе описано множество случаев эндометриоза в менопаузе, особенно яичниковой и экстрагенитальной локализации (кишечник, мочевой пузырь, мочеточник, легкое, печень и кожа) [10]. Распространенность данной патологии среди женщин пери- и постменопаузального возраста, согласно данным немногочисленных ретроспективных исследований, составляет 2–5% [7]. Так, Henriksens исследовал 1 тыс. пациенток старше 20 лет с эндометриозом, из которых 37 (3,7%) были менопаузального возраста [11]. В 1980 г. R. Punnonen и соавт. показали, что в исследуемой группе женщин с эндометриозом яичников частота постменопаузального эндометриоза в среднем составила 2,2%, а средняя продолжительность менопаузы до момента постановки диагноза – 7,3 года [7]. В 1984 г. та же исследовательская группа проанализировала истории болезни 801 женщины разных возрастных групп, которые имели оперативные вмешательства в анамнезе по разным гинекологическим причинам в период с 1969 по 1976 г. Показано, что 19% из них имели эндометриоз, а случаи данной патологии в постменопаузе наблюдались у 2,5% женщин [12]. В недавнем ретроспективном эпидемиологическом исследовании D. Haas и соавт. проанализировали 42 079 случаев хирургически подтвержденного эндометриоза в клиниках Германии. У 1074 (2,55%) женщин из этого числа выявлен постменопаузальный эндометриоз (возраст от 55 до 95 лет) [13].

Роль МГТ в развитии постменопаузального эндометриоза изучалась в рандомизированных клинических исследованиях. Fedele и соавт. на протяжении 12 мес исследовали 21 женщину с остаточными проявлениями эндометриоза после билатеральной овариоэктомии с гистерэктомией или без нее. Пациентки с сохраненной маткой (n=10) получали циклическую МГТ: трансдермальный эстрадиол в дозировке 50 мг 2 раза в неделю и медроксипрогестерона ацетат 10 мг в день 12 дней в месяц. Остальные пациентки постоянно получали тиболон (2,5 мг в день). После 12 мес терапии 4 (40%) пациентки из 1-й группы и 1 (9%) в группе тиболона отметили рецидив тазовой боли [7, 14].

В крупном рандомизированном исследовании R. Matorras и соавт. приняли участие 172 женщины, перенесшие двустороннюю аднексэктомию с гистерэктомией или без по поводу эндометриоза. Через 4 нед после операции 115 из них получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ): трансдермальный эстрадиол 50 мкг 2 раза в неделю плюс микронизированный пероральный прогестерон 200 мг в день 14 дней в месяц. Контрольная группа (n=57) не получала ЗГТ и плацебо. Срок наблюдения составил 45 мес. Показано, что в группе ЗГТ отмечено 4 случая рецидива эндометриоза (0,91% в год), в группе без ЗГТ – 0. Кроме того, исследователи обратили внимание на то, что двусторонняя аднексэктомия без гистерэктомии, а также перитонеальные эндометриоидные инфильтраты более 3 см являются факторами риска развития рецидивов эндометриоза на фоне приема ЗГТ [15].

В другом рандомизированном исследовании 123 пациентки, перенесшие тотальную гистерэктомию с придатками по поводу эндометриоза, были разделены на 4 группы: 17 – контроль без ЗГТ, 50 – принимали монотерапию эстрогенами, 16 – комбинированную эстроген-гестагенную терапию в циклическом режиме, 24 – комбинированную эстроген-гестагенную терапию в непрерывном режиме. В ходе наблюдения выявлено 4 (8%) случая рецидива эндометриоза только в группе, получавшей монотерапию эстрогенами [14].

На основании результатов рандомизированных исследований сформулированы ключевые положения рекомендаций Европейского общества по менопаузе и андропаузе (EMAS) и IMS относительно ведения пациенток с эндометриозом в анамнезе [2, 3, 14]:

1. МГТ показана женщинам с билатеральной аднексэктомией до среднего возраста менопаузы и должна рассматриваться у пациенток старшего возраста с тяжелыми вазомоторными симптомами.
2. Пациенткам с эндометриозом в анамнезе рекомендован непрерывный комбинированный режим МГТ вне зависимости от того, была ли произведена гистерэктомия или нет. Это поможет снизить риск рецидива заболевания и малигнизации оставшихся очагов эндометриоза.
3. Назначение препаратов, произведенных на основе трав, следует применять с осторожностью, поскольку их эффективность должным образом не изучена и они могут включать эстроген-подобные компоненты с непредсказуемым воздействием у таких пациенток.

Часто клиницисты откладывают назначение МГТ пациенткам, перенесшим операции по поводу эндометриоза, на несколько месяцев. Однако в настоящее время не получено доказательств, поддерживающих это решение. Так, в ретроспективном исследовании Т. Hickman и соавт. [16] участвовали 95 женщин, перенесших гистерэктомию и билатеральную овариэктомию, 60 из них получали МГТ в течение 6 нед после операции, а у 35 терапия откладывалась более чем на 6 нед. Показано, что тазовые боли возобновились в 4 (7%) и 7 (20%) случаях в 1 и 2-й группе соответственно. Таким образом, раннее начало МГТ после оперативной кастрации более благоприятно влияет на здоровье женщин.

На фоне приема МГТ пациентки с эндометриозом в анамнезе должны находиться под тщательным врачебным контролем для своевременного выявления рисков гормонотерапии и признаков рецидива заболевания. При появлении болевого синдрома препараты МГТ должны быть отменены, а пациентка дообследована [14, 17–19].

При верификации рецидива эндометриоза или новых очагов заболевания необходимо определить дальнейшую тактику ведения с учетом локализации, степени распространенности процесса и выраженности клинической картины [18].

Хирургическое лечение является 1-й линией терапии постменопаузального эндометриоза ввиду риска малигнизации [17, 19, 20].

Однако оперативное вмешательство предполагает определенные риски для старшей группы женщин ввиду наличия различной сопутствующей патологии, поэтому исследованы альтернативные методы лечения. Эстрогенная зависимость эндометриоза и участие ароматазы в локальном синтезе эстрогенов в эндометриоидной ткани обусловливают логику применения ингибиторов ароматазы [21]. Первое сообщение о применении ингибиторов ароматазы при эндометриозе появилось в 1998 г. (Takayama и соавт.), в нем говорилось об успешной терапии анастрозолом 57-летней женщины с рецидивом эндометриоза влагалища. Авторы отметили, что циркулирующий эстрадиол снизился на 50%, боль купировалась ко 2-му месяцу и размеры инфильтрата значительно уменьшились к 6-му месяцу терапии [21]. Затем появился целый ряд публикаций о применении ингибиторов ароматазы при постменопаузальном эндометриозе. Согласно литературным данным, летрозол и анастрозол не только купируют симптомы, но и уменьшают размеры очагов поражения. Однако применение подобных препаратов ограничивает побочные эффекты: приливы, сухость во влагалище, артралгии, развитие остеопороза [22–24].

Риски малигнизации

Вопрос о возможной малигнизации очагов эндометриоза у женщин в постменопаузе продолжает активно обсуждаться. Priest и соавт. впервые указали на связь между эндометриоидной карциномой яичников и эндометриозом. Они обследовали 42 женщины с эндометриоидной карциномой яичников и обнаружили, что эндометриоз яичников присутствовал в 11 (26%) случаях. Таким образом, авторы предположили, что эндометриоз яичников имеет высокий потенциал малигнизации у женщин в постменопаузе, и имеющиеся очаги должны быть своевременно удалены хирургическим путем [25]. В 2002 г. проанализированы 25 случаев рака яичников и 21 случай экстраовариальной карциномы, возникших на фоне эндометриоза в постменопаузе. В ходе исследования выявлено, что рак яичников преобладал у пациенток в перименопаузе, а экстраовариальные карциномы – у женщин постменопаузального возраста [26, 27]. Наиболее распространенными гистологическими типами опухолей являлись: эндометриоидная и светлоклеточная карциномы [27–29].

Таким образом, вопрос возможного злокачественного перерождения постменопаузального эндометриоза приобретает особую актуальность. Клетки эндометриоза имеют общие черты со злокачественными клетками, они способны быстро пролиферировать и выживать во внематочной среде, а также метастазировать [30].

Установлено, что эндометриомы размером более 9 см в диаметре являются высоким фактором риска овариального рака у женщин в возрасте старше 45 лет [30].

Заключение

Итоговые рекомендации:

• МГТ требуется женщинам с преждевременной или ранней менопаузой до достижения среднего возраста наступления естественной менопаузы и должна быть рассмотрена для женщин старшей возрастной группы с тяжелыми климактерическими симптомами.
• Пациенткам с эндометриозом в анамнезе рекомендован непрерывный комбинированный режим МГТ вне зависимости от того, была ли произведена гистерэктомия или нет. Это поможет снизить риск рецидива заболевания и малигнизации оставшихся очагов эндометриоза.
• При наличии противопоказаний к МГТ должны быть рассмотрены альтернативные методы лечения (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норадреналина).
• При появлении симптомов эндометриоза в менопаузе МГТ должна быть отменена, а пациентка дообследована.
• Основной метод лечения постменопаузального эндометриоза – хирургический. К пациентам, которым противопоказана операция, может быть применима консервативная терапия, в частности ингибиторы ароматазы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Elena I. Ermakova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: ermakova.health@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Svetlana V. Yureneva

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: syureneva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2864-066X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files