Pregravid preparation, pregnancy and childbirth, especially the course of the postpartum period in patients with multiple sclerosis (literature review)

Full Text

Рассеянный склероз (РС) относится к группе первичных демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) аутоиммунно-воспалительного генеза [1]. Оно имеет хронический, прогрессирующий характер течения и сопровождается возникновением множественных очагов поражения в белом веществе головного мозга, а в 47–85% – по ходу спинного мозга [2]. Впервые данное заболевание было описано 1835 г. французским врачом-патологоанатомом Жаном Крювелье, который при вскрытии обнаружил «пятнистый склероз» в веществе головного мозга. Через 33 года врач-психиатр Жан-Мартен Шарко наблюдал за пациенткой с неврологическими нарушениями: интенционное дрожание, нистагм, дизартрия, – и, проведя посмертное вскрытие, обнаружил диффузные очаги поражения в белом веществе головного мозга, которые он назвал «склеротическими бляшками», что позволило впервые поставить диагноз РС. Однако на тот момент ученые не знали о существовании электроизолирующей оболочки аксонов и ее роли в развитии заболевания [3].

Многочисленные морфологические исследования показали, что при РС на срезах головного и спинного мозга обнаруживаются диффузные очаги различных размеров (от видных только под микроскопом до больших сливных) с четкими контурами, располагающиеся в углублениях вещества и представляющие собой бляшки коричневого цвета. Они в основном локализуются в белом веществе около боковых желудочков, но возможно и их распространение в серое. Также очаги поражения могут обнаруживаться по ходу второй пары черепных нервов, в области зрительного перекреста, ствола мозга, мозжечка [1].

Открытие миелина позволило совершить прорыв в изучении РС. Было установлено, что морфологическим субстратом данного заболевания является разрушение миелиновой оболочки, которая образуется из выростов глиальных клеток (олигодендроцитов или шванновских клеток). При этом аксоны остаются относительно неповрежденными, а наблюдается только уменьшение количества глиальных клеток [4, 5]. В области разрушенных клеток в активной бляшке обнаруживается инфильтрация ткани лимфоцитами и макрофагами, в околососудистой области выявляются лимфоцитарно-моноцитарные скопления, чаще всего по периферии очага [6]. Затем воспалительная реакция стихает, инфильтрация ткани иммунокомпетентными клетками уменьшается и формируется неактивная бляшка, которая отличается отсутствием миелина, уменьшением количества ядер в глиальных клетках, малочисленным содержанием аксонов и пролиферацией астроцитов, что сопровождается глиозом ткани и ее атрофическими изменениями. На границе между пораженным веществом головного мозга и здоровой тканью могут обнаруживаться тени бляшек – участки с наличием тонких восстановленных миелиновых оболочек, что объясняется активностью сохранившихся олигодендроцитов [7]. Процесс ремиелинизации происходит очень медленно, и его скорость уменьшается по мере увеличения продолжительности заболевания. По периферии патологических очагов выявляются аномально ремиелинизированные волокна, что свидетельствует об ограниченном восстановительном потенциале ЦНС. В настоящее время проводится много исследований, посвященных поиску стимуляторов ремиелинизации [8–11].

РС занимает второе место в структуре всей органической патологии ЦНС. В мире зарегистрировано более 3 млн человек с данным диагнозом [7]. По данным атласа «Multiple Sclerosis International Federation», в настоящее время наблюдается увеличение численности пациентов с данной патологией. Так, в 2008 г. диагноз РС был поставлен в 30 случаях на 100 тыс. населения, а через 5 лет этот показатель возрос на 5% и составил 33 случая; данная тенденция сохраняется до сих пор [12]. Это связывают как с улучшением методов ранней диагностики данного заболевания, применением новых нейровизуализационных методов исследования, так и с реальным повышением числа пациентов. Наиболее часто РС встречается в США (около 450 тыс. больных), в России от 150–160 до 200 тыс. человек страдают от РС [13]. Выявлена географическая зависимость в частоте встречаемости данной патологии – распространенность возрастает по мере удаления от экватора. При этом заболеванию более подвержены лица европеоидной расы. Установлено, что женщины болеют чаще, чем мужчины, около 2/3 всех пациентов с РС составляют молодые женщины фертильного возраста. Средний возраст манифестации заболевания составляет 30 лет, у лиц женского пола – на 2 года меньше. Однако в настоящее время выявлена тенденция к увеличению РС у детей [3]. По статистическим данным Минздрава России, распространенность данной патологии в период с 2012 по 2014 г. выросла на 75% среди детей до 14 лет. Число новых зарегистрированных случаев РС среди детей увеличилось на 34% [3, 14]. До пубертатного периода частота возникновения у мальчиков и девочек примерно одинаковая, затем РС наблюдается в 1,5–2 раза чаще у девочек [14]. В случае отсутствия активного лечения РС приводит к тяжелой инвалидизации пациентов и занимает третье место среди неврологических патологий, приводящих к полной нетрудоспособности лиц репродуктивного возраста, уступая травмам и ревматическим заболеваниям [3, 7, 15].

Причины возникновения РС долгое время оставались неясными. Было выдвинуто множество теорий развития заболевания: сосудистая, вирусная, генетическая, гормональная и др. [15, 16]. На современном этапе установлено, что РС развивается под влиянием факторов окружающей среды, при наличии генетической предрасположенности у пациента и воздействии эпигенетических факторов [17]. В рамках мультифакториальной теории РС все компоненты рассматриваются как одинаково равноценные, так как отсутствуют данные о преобладающей роли одного из них. Выявлено более 200 локусов мутаций, которые связаны с возникновением РС. Данное заболевание ассоциировано с мутациями в генах главного комплекса гистосовместимости, что характерно для аутоиммунных заболеваний. Также у пациентов обнаружены мутации в генах, отвечающих за функционирование ионных каналов нейронов, их рост и дифференцировку, апоптоз, аксональный транспорт.

В исследованиях канадских ученых установлена роль гена NR1H3 в возникновении заболевания. Точечная мутация в нем связана с 70% вероятностью развития РС и приводит к нарушению синтеза белка LXRA, ответственного за поддержание липидного гомеостаза, регуляцию иммунного ответа и воспалительных реакций [18]. Также этот белок имеет протективную активность по отношению к миелину и обеспечивает репаративные процессы в случае повреждения аксональных оболочек. Мутация гена NR1H3 была выявлена с частотой 1 случай на 1 тыс. больных и была ассоциирована с быстропрогрессирующим течением заболевания [18]. Обнаружены наследственные формы заболевания – риск развития РС по данным различных наблюдений увеличивается в 15–50 раз при наличии родственников, страдающих этим же заболеванием, а также его возникновение зависит от степени родства. Большинство исследований свидетельствует о том, что наследственный вариант РС протекает более мягко и медленнее прогрессирует [19, 20]. Несмотря на то, что мутации генов, ответственных за развитие РС, не передаются по наследству, возможно наследование генетической предрасположенности. Так, при сопоставлении данных близнецовых пар было выявлено, что вероятность развития данного заболевания у монозиготных близнецов составляет 30%, а у гетерозиготных – 4%. Фактором риска возникновения РС являются частые инфекционные заболевания, воздействие токсинов (угарный газ, мышьяк, тяжелые металлы), психоэмоциональный стресс, избыточное потребление животных жиров и белков, курение, недостаток витаминов B₁₂ и D (недостаток последнего оказывает супрессивное воздействие на Th1-клетки, способные повреждать миелиновую оболочку) [17, 21]. Способствуют манифестации заболевания вирус кори, Эпштейна–Барр, аденовирусы, стафилококки, стрептококки, микоплазмы и другие возбудители, которые разрушают клетки глии, вызывая иммунологический ответ на продукты распада миелина и на вирусные частицы [16].

В основе патогенеза РС лежат три процесса: аутоиммунное воспаление, нейродегенерация и демиелинизация. Для запуска аутоиммунного процесса необходимы наличие конституционально-генетической предрасположенности и неполноценный иммунный ответ на действие повреждающего агента, проникающего через гематоэнцефалический барьер [1]. Встраиваясь в олигодендроциты, агент вызывает активацию Т- и В-клеточного звена иммунитета, которые, в свою очередь, оказывают стимулирующее воздействие на аутореактивные Т-лимфоциты, что приводит к дезинтеграции миелина и извращению синтеза нуклеиновых кислот [6]. Повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера и молекулы адгезии, хемокины и цитокины (интерферон-g, фактор некроза опухоли a, лимфокины), вырабатывающиеся в процессе аутоиммунных реакций. Вторично усиленный доступ к паренхиме ЦНС обеспечивает миграцию моноцитов, а также активацию микроглии, которые продуцируют провоспалительные цитокины, тем самым вызывая хронизацию аутоиммунно-воспалительного процесса [4, 19].

Долгое время врачи были уверены, что беременность и роды у пациенток оказывают отрицательное влияние на течение основного заболевания, провоцируя манифестацию РС или ухудшая его течение. Считалось, что данной группе женщин необходимо проводить искусственное прерывание беременности [22]. Последующие наблюдения привели к выводу, что у 3 из 4 женщин при проведении аборта наступала экзацербация, что объясняется дополнительной физической и нервно-психической нагрузкой на организм беременной [23, 24]. На сегодняшний день установлено благоприятное воздействие беременности на течение РС [25]. Возникновение альтернативного взгляда на проблему беременности при данном заболевании связано с различным его поведением на протяжении достаточно длительного периода гестации у человека. По данным статистики, в большинстве случаев экзацербации наблюдаются в послеродовом периоде (до 6 мес) и при проведении аборта или гистерэктомии, составляя от 10 до 75% случаев, по данным разных исследований; при этом 30% приходится на первые 3 мес послеродового периода [26–28]. В период гестации обострения встречаются в 0,16–25% случаев. Таким образом, в среднем частота обострений снижается в 2–3 раза к концу беременности [23, 24, 26]. Более частое проявление экзацербаций связано с эмоциональной и физической нагрузкой на организм женщины, гормональным сдвигом, а также с прекращением физиологической иммунносупрессии у беременной за счет выработки плацентой и плодом специфических белков беременности, угнетающих активность иммунокомпетентных клеток [28]. В период беременности увеличиваются количество и активность Т-супрессоров [29]. Также повышается функциональная активность коры надпочечников, продуцирующей глюкокортикостериды (ГКС), и увеличивается выработка адренокортикотропного гормона, что оказывает иммунодепрессивное воздействие и препятствует развитию обострений [23]. В период беременности наблюдается повышение содержания в крови эстрогенов, прогестерона и пролактина, которые увеличиваются по мере срока гестации и оказывают нейротрофическое действие, а также иммунодепрессивное влияние на клетки микроглии за счет блокировки каскада провоспалительных цитокинов и перекисного окисления липидов [30]. После родов защитное действие данных механизмов ослабевает и возрастает риск возникновения экзацербаций.

Вопрос о лечении пациенток с РС в период гестации до конца не решен. Рекомендуется избегать применения лекарственных средств, если это возможно, так как препараты адренокортикотропного гормона и ГКС оказывают тератогенное воздействие и приводят к возникновению нарушений функции надпочечников вплоть до их атрофии у плода [27, 31]. Метилпреднизолон является препаратом выбора, так как он метаболизируется до прохождения через плацентарный барьер. Возможно его использование во II–III триместре при развитии тяжелых осложнений, при этом предпочтение отдается пульс-терапии, что связано с ее высокой эффективностью и меньшим количеством нежелательных эффектов [22]. Альтернативой терапии ГКС являются высокодозные иммуноглобулины [32]. В литературе описаны случаи использования плазмафереза и ГКС в период беременности в случае развития тяжелых обострений, угрожающих состоянию матери и плода, с последующим рождением здоровых детей [24, 28].

Женщины с РС должны быть проинформированы о необходимости проведения прегравидарной подготовки, что позволит снизить риски во время и после беременности [33]. Применение препаратов, изменяющих течение РС, строго противопоказано в период гестации и кормления грудью, по рекомендациям Американского национального сообщества рассеянного склероза, их необходимо отменить за один менструальный цикл до зачатия или за 2 мес в зависимости от препарата [34–37]. Имеются наблюдения, свидетельствующие о благоприятном течении беременности на фоне приема препаратов, изменяющих течение РС [38]. При этом в случае приема данной группы препаратов до конца I триместра беременности риск возникновения обострений был значительно ниже, что приводит к выводу о необходимости исследования влияния данной группы лекарственных средств на мать и плод [39]. Также длительный прием иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов до наступления беременности рекомендован всем женщинам в целях снижения числа экзацербаций [36]. При терапии цитостатиками беременность должна быть запланирована не ранее чем через 6 мес после их отмены. Возобновление лечения препаратами, изменяющими течение РС, рекомендовано в ранние сроки – через 3–6 мес после родов с обязательным полным переводом на искусственное вскармливание [22]. В целом решение вопроса о планировании семьи необходимо проводить с учетом индивидуальных особенностей пациентки и степени тяжести заболевания. Перспективным средством контрацепции для данной группы остаются комбинированные оральные контрацептивы, которые не только стабилизируют менструальный цикл, но и оказывают положительное нейропротективное действие, по данным современных исследований [40, 41]. Однако их прием ассоциирован с увеличением риска тромбообразования в глубоких венах, что необходимо учитывать у женщин с РС, так как данное заболевание приводит к инвалидизации пациенток [42]. Также не доказано их влияние на частоту возникновения рецидивов РС [41].

Таким образом, по данным наблюдений выявлена обратная зависимость количества родов и степени прогрессирования заболевания у пациенток, при этом у рожавших женщин РС протекает более мягко и медленнее прогрессирует [30]. У пациенток с РС, которые не были беременны, риск перехода в стадию вторичного прогрессирования более чем в 3 раза выше по сравнению с рожавшими женщинами [43]. Доношенная беременность позволяет увеличить в 1,5 раза временной интервал по достижении 6 баллов по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale – EDSS). Однако вопрос о влиянии РС на течение беременности до конца не изучен. По данным одних исследований, РС не оказывает существенного влияния на течение беременности и родов, по другим – увеличивается частота преждевременных родов, плацентарной недостаточности и оперативного родоразрешения [26, 44, 45]. Из всего изложенного можно сделать вывод, что вопрос о тактике ведения пациенток с РС в период беременности, родов и послеродовом периоде должен решаться индивидуально в каждом конкретном случае, что позволит избежать тяжелых осложнений и сохранить здоровье матери и ребенка.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Anastasia D. Kupina

Rostov State Medical University

Author for correspondence.
Email: anastasya1997@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1676-4649

Clinical Resident

Russian Federation, Rostov-on-Don

Yuriy A. Petrov

Rostov State Medical University

Email: mr.doktorpetrov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2348-8809

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Rostov-on-Don

References

Supplementary files