Contraception modes: increasing women’s commitment to modern combined oral contraceptives with the shortest possible hormone-free interval

Full Text

Охрана репродуктивного и сексуального здоровья включает в себя информирование о планировании семьи, рассматривается не только как ведущая ступень в улучшении здоровья женщин и детей, но и является фундаментальным правом человека [1]. Согласно параграфу 95 Пекинской рабочей программы (1995 г.) «репродуктивные права основываются на признании фундаментального права всех супружеских пар и отдельных лиц на осуществление независимого и ответственного выбора в отношении количества детей, которых они собираются иметь, временного промежутка между рождениями детей и времени рождения будущего ребенка, а также на доступ к информации и средствам, необходимым для реализации такого выбора, равно как и на признании права каждого индивидуума на достижение самого высокого уровня сексуального и репродуктивного здоровья» [2].

Контрацепция – это предотвращение беременности и заражения от болезней механическими, химическими и другими противозачаточными средствами и способами. По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) до 40% женщин репродуктивного возраста по-прежнему считают, что их потребности в услугах планирования семьи не удовлетворяются во время консультирования. Рекомендуя контрацепцию, важно учитывать: характеристики потенциального потребителя, базовый риск заболевания, возможные нежелательные лекарственные реакции различных препаратов, стоимость, доступность и предпочтения самой женщины. Разнообразие современных методов контрацепции позволяет снизить материнскую смертность и сохранить репродуктивное здоровье нации.

Согласно статистике 2009 г. Российская Федерация занимала 3-е место по числу прерывания беременности (более 1 млн 208 тыс. в год), уступая лишь Китаю (более 9 млн в год) и США (1 млн 213 тыс. в год) [3]. Следует отметить, что неудовлетворенная потребность в планировании семьи в России составила 9–10% (в Венгрии – 4%, Испании и Франции – 3%, Бельгии – 2%). Именно эта часть населения формирует группу риска нежелательной беременности и аборта [3]. По данным характеристики абортов в РФ в 2018 г. (до 2010 г. – до 28 нед беременности; с 2015 г. – до 22 нед) зафиксировано 570 тыс. абортов (абсолютное число – 567 183) [4]. Согласно классификации Организации Объединенных Наций уровень частоты абортов на 1 тыс. женщин фертильного возраста определяется как очень низкий – менее 10, низкий – 10–19, средний – 20–49, высокий – 50 и более. Согласно этой классификации в 2015 г. в РФ зарегистрирован средний уровень частоты абортов [5]. Несмотря на снижение количества абортов ежегодно, для РФ продолжает быть актуальным обсуждение и улучшение вопросов репродуктивного здоровья женщины.

В 2013 г. РФ была включена в исследование CHOICE (n=18 787), целью которого было проанализировать, какой контрацептив (таблетка, кольцо, пластырь) предпочитает российская женщина и чем она руководствуется. Анализ анкетирования показал, что большинство женщин РФ предпочитают «таблетку» в качестве контрацептива. Это объясняется как рекомендацией лечащего врача, так и тем, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются «хорошо исследованным и безопасным методом» (для сравнения, у женщин в Бельгии эти аргументы были на последнем месте) [6].

Согласно данным Департамента экономических и социальных вопросов подразделения Организации Объединенных Наций использование противозачаточных средств среди замужних женщин репродуктивного возраста выросло с 55% в 1990 г. до 63% в 2010 г., однако из-за постоянного роста населения Земли и все большего запроса на контроль численности семьи число женщин, желающих использовать контрацепцию, растет [7]. Согласно СМИ, в РФ структура методов, используемых для предохранения, остается более характерной для стран с низкой культурой планирования семьи. Лишь 22% российских женщин пользовались контрацептивами регулярно, 19% применяли их от случая к случаю, 57% не применяли их никогда, а 6% не знали о их существовании [8]. ВОЗ призывает органы здравоохранения повышать информированность женщин о современных методах контрацепции, в том числе экстренной контрацепции [9]. Обязанностью женской консультации согласно приказу №572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)”» являются «консультирование и оказание услуг по вопросам охраны и укрепления репродуктивного здоровья, применение современных методов профилактики абортов», т.е. проведение просветительской работы [10] и информирование женщин о новых методах и режимах контрацепции.

В настоящий момент выделяются следующие режимы контрацепции: однократный, ежедневный, еженедельный, ежемесячный, каждые 3 мес, каждые 3 года, каждые 3–5 лет (см. таблицу).

 

Режимы контрацепции Modes of contraception
	Однократный	Ежедневный	Еженедельный	Ежемесячный	Каждые 3 мес	Каждые 3 года	Каждые 3–5 лет
Суть метода	Однократно химические и барьерные методы, физиологические методы, прерванный половой акт и т.д.	Гормональная таблетка для ежедневного применения	Гормональный пластырь	Гормональное кольцо	Гормональная инъекция	Гормональный имплант	Внутриматочные спирали
Менструация или МПР	Нет	Обычно МПР еже­месячная, однако есть режимы с МПР 4 раза в год	МПР 1 раз в месяц	МПР 1 раз в месяц	МПР может отсутствовать	МПР может отсутствовать	МПР может отсутствовать
Эффективность	Менее эффективны, чем плановые методы контрацепции	Высокая эффективность при правильном применении согласно инструкции к препарату	Высокая эффективность при правильном применении согласно инструкции к препарату	Высокая эффективность при правильном применении согласно инструкции к препарату	Высокая эффективность	Высокая эффективность	Высокая эффективность
Комментарии	Для некоторых женщин (например, соматические заболевания) это единственный доступный метод контрацепции. Не защищают от ИППП	Длительность приема таблеток в течение месяца разная, есть режимы 21/7, 24/4, 26/2, 91 день подряд	Женщина самостоятельно наклеивает 1 пластырь 1 раз в неделю 3 нед подряд, 7-дневный перерыв	Женщина самостоятельно вводит кольцо во влагалище 1 раз в месяц. Кольцо необходимо удалить через 21 день, затем следует 7-дневный перерыв	Проводится только в условиях медицинского учреждения. Эффективность метода не зависит от женщины	Устанавливается только в условиях медицинского учреждения. Эффективность метода не зависит от женщины	Устанавливается только в условиях медицинского учреждения. Эффективность метода не зависит от женщины
Примечание. ИППП – инфекции, передаваемые половым путем, МПР – менструально-подобная реакция.

 

Согласно данным популяционного исследования Г.Б. Дикке и соавт. (2016 г.) в РФ наиболее используемыми средствами контрацепции являются презервативы (45%), КОК (30%) и прерванный половой акт (23%). При этом информированность о современных методах высокая: 98% – презервативы, 87% – КОК, 71% – внутриматочная система с медью (гормональные рилизинг-системы – 30–56%) [11]. С учетом того, что практическая эффективность* у презерватива 18, у КОК – 9, у прерванного полового акта – 22 [12], врачам акушерам-гинекологам целесообразно больше внимания уделять вопросам репродуктивного просвещения и разъяснения отличий различных режимов.

Комбинированная пероральная противозачаточная таблетка (КОК) была разработана в 1950-х годах Грегори Пинкусом вместе с гинекологом Джоном Роком с целью регуляции менструального цикла. Режим 21/7, который был предложен авторами, не имел никакой научный обоснованности (просто среднестатистический расчет) и, к сожалению, не учитывал возможности самой женщины (забыть/перепутать режим приема таблетки), что негативно влияло на режим применения. Основной проблемой такой «ошибки» является повышенный риск наступления незапланированной беременности [13]. И следовательно, КОК с режимом 21/7, вероятно, имеет крайне малое значение для органов здравоохранения вследствие высокого риска снижения контрацептивной функции таблетки [13].

Первое крупное исследование сравнения режимов ежедневного приема таблетки было проведено в 2011 г. В течение 73 269 женщин-лет было зафиксировано 1634 беременности, из которых 1405 (86%) были связаны с несоблюдением режима использования КОК. Анализ специально был сосредоточен на режимах 24/4 и 21/7. J. Dinger в исследовании показал значительно более низкую частоту неудач контрацепции для более короткого безгормонального интервала (БГИ) в режиме 24/4 в сравнении с режимом 21/7 [14].

В исследовании S. Smith и соавт. было показано увеличение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) у 1 из 10 женщин наряду с увеличением уровня прогестерона (до 6,8 нмоль/л), что может определять риск «овуляторного» подъема ЛГ в середине 7-го дня БГИ для режима 21/7 [15]. По данным ультразвукового исследования органов малого таза на 7-й день БГИ в режиме 21/7 было визуализированы фолликулы диаметром 10 мм и более [16]. Отмеченные результаты ультразвукового исследования и гормональный статус БГИ в режиме 21/7 могут свидетельствовать о снижении контрацептивного эффекта такого режима. Эффективность подавления фолликулогенеза подтверждена в рандомизированном двойном слепом исследовании С. Klipping, проводившемся в группах у здоровых женщин 18–35 лет, получавших препараты с одинаковыми дозами гормонов (20 мкг этинилэстрадиола – ЭЭ и 3,0 мг дроспиренона), но в разных режимах – 21/7 и 24/4. Исследование показало, что в режиме 24/4 овариальная активность во 2-м цикле при применении комбинации 20 мкг ЭЭ и 3,0 мг дроспиренона полностью подавлялась у 87,8%. При использовании режима 21/7 полное подавление функции яичников происходило у 56%. В 3-м цикле подавление фолликулогенеза происходило в этих группах у 55,1 и 30% участниц соответственно [17, 18]. Конечно же, человеческий фактор, а именно «забыла выпить/начать таблетку/пачку», является одной из главных проблем этого режима. У 10,5% женщин происходит «поздний старт» при режиме 21/7 следующей пачки [19].

Следует обратить внимание на то, что в течение БГИ (особенно в режиме 21/7) и за несколько дней до него женщина может чувствовать симптомы БГИ, которые снижают ее качество жизни. Эти симптомы напоминают изменения, с которыми женщина сталкивается в дни менструации:

• «менструальная» головная боль;
• «тяжелая» голова;
• вздутие живота;
• отечность;
• нагрубание молочных желез;
• дисменорея;
• меноррагия;
• предменструальный синдром;
• боль внизу живота, если у пациентки есть эндометриоз;
• «предменструальная» астма [20–22].

Многие из этих симптомов связаны с «синдромом отмены гормонов», который формируется, начиная с 22-го дня приема КОК с режимом 21/7, лабораторно и инструментально это проявляется в виде роста фолликулов, подвергающихся атрезии, и повышения эстрадиола (Е2) к концу БГИ. Для режима 24/4 данные изменения минимальны [23–28]. КОК с составом эстрадиола валерат (Э2В)/диеногест (ДНГ) способен поддерживать стабильный уровень Е2 в течение всего цикла [29, 30]. А также стабильность концентрации Е2 при приеме препарата Э2В/ДНГ даже в БГИ (2 дня) может оказывать положительное влияние на симптомы БГИ, в отличие от КОК с ЭЭ [18, 31]. В работе E. MacGregor и соавт. было подчеркнуто, что БГИ должен быть не более 4 дней для снижения риска негативной симптоматики для женщины в этот период [32].

Последние годы уделяется большое внимание головным болям в БГИ во время приема КОК. Известно, что мигрень встречается у 28% женщин репродуктивного возраста. Снижение и колебание уровней стероидов (например, эстрогены) могут привести к дисбалансу в действии опиоидных и серотонинергических нейронов, приводящему к болевому синдрому. Мигрень и другие головные боли могут быть связаны с БГИ при приеме КОК. Сокращение этого интервала способствует улучшению данного симптома [33]. Менструальная мигрень в БГИ КОК, согласно определению ICHD (International Classification of Headache Disorders), является эстрогенной абстинентной мигренью, которая, как правило, начинается в 1–5-й день менструальноподобной реакции (МПР) [34]. С одной стороны, у 16,2% женщин дебют мигрени случается на фоне начала приема КОК [35], с другой – течение мигрени улучшается у 62,5% женщин, принимающих КОК с коротким интервалом [33]. В свою очередь, у 67% женщин на фоне приема КОК с немигренозной головной болью не произошло никаких изменений по интенсивности и/или частоте приступов головной боли [33]. Следует отметить, что обсервационные эпидемиологические исследования показали: режим 21/7 связан с появлением мигрени de novo или ее обострением у значительной части женщин с головной болью [36]. Согласно работам неврологов, длительный период неприема эстрогена в течение БГИ может опосредованно повышать чувствительность к соматосенсорным стимулам у женщин с приступами мигрени, повторяющимися в течение БГИ [37]. В работе G. Macìas и соавт. было показано, что Э2В/ДНГ продемонстрировал значимо большее снижение частоты и интенсивности головной боли по сравнению с ЭЭ 30 мкг/левоноргестрел (ЛНГ) 150 мкг в режиме 21/7 [38]. Использование обезболивающих средств было значительно снижено в группе Э2В/ДНГ по сравнению с ЭЭ 30 мкг/ЛНГ 150 мкг (p<0,05) [38]. По-видимому, более короткий БГИ, а также стабильный уровень E2 в течение 28-дневного цикла, включая период БГИ, может оказывать положительное влияние на симптомы БГИ [20, 26, 27]. Такие же результаты показало исследование J. Bitzer, где КОК с коротким БГИ максимально эффективен в отношении клинических симптомов синдрома «эстрогеновой абстиненции» [23]. Проспективное пилотное исследование R. Nappi и соавт., которое анализировало дневники женщин, показало, что количество приступов мигрени было значительно снижено в 3-м (р<0,001) и 6-м циклах (р<0,001) приема Э2В/ДНГ в сравнении с временем до приема КОК; значительно меньшее количество анальгетиков использовалось в 3-м цикле (р<0,001) Э2В/ДНГ в сравнении с временем до приема КОК; продолжительность и тяжесть головной боли значительно коррелировали с количеством дней дисменореи в 3-м цикле (r=0,89, p=0,000 и r=0,67, p=0,02 соответственно) и в 6-м цикле (r =0,76, p=0,000 и r=0,62, p=0,04 соответственно) у женщин без полной ремиссии менструальных спазмов в течение периода исследования. Авторы сделали вывод, что использование КОК, в составе которого Э2В и ДНГ, в течение 6 мес оказывает положительный эффект у женщин с менструальной головной болью [39]. В рандомизированном двойном слепом исследовании HARMONY II оценивалась частота побочных эффектов при использовании препаратов Э2В/ДНГ и ЭЭ/ЛНГ в течение 6 мес. Результаты исследования показали уменьшение головных и тазовых болей у 62% пациенток, принимавших Э2В/ДНГ, по сравнению с 46% принимавших ЭЭ/ЛНГ. P. Briggs и соавт. отметили, что анализ исследования HARMONY II предполагает, что сокращение БГИ до 2 дней, как в препарате Э2В/ДНГ, по сравнению со стандартным 7-дневным перерывом у большинства КОК способно существенно уменьшить симптомы, связанные с отменой гормонов.

Таким образом, приведенные исследования позволяют сделать вывод, что сокращение БГИ при приеме КОК приводит к повышению контрацептивной надежности и уменьшению возможных нежелательных лекарственных реакций [38]. ДНГ в качестве гестагенного компонента КОК характеризуется отсутствием этинильной группы в позиции C-1 и относится к селективным прогестагенам IV поколения. Отличает и выделяет среди остальных этот прогестаген наличие антиандрогенных свойств; метаболическая нейтральность; высокая селективность (активирует только прогестероновые рецепторы), не имеют андрогенного, эстрогенного или глюкокортикоидного воздействия. Фармакологические и клинические свойства ДНГ включают высокую биодоступность (96,2%) и довольно короткий период полувыведения (11 ч), во многом обеспечивающий его метаболическую нейтральность: изменения метаболизма липидов на фоне различных доз ДНГ были более благоприятными, чем при применении комбинации ЭЭ/ЛНГ [12].

Однако следует помнить, что, согласно рекомендациям ВОЗ, мигрень с аурой является абсолютным противопоказанием к приему КОК [9].

Интересные работы в последние годы обсуждаются в контексте «предменструальной» астмы. «Классическая» бронхиальная астма тяжелее протекает у женщин, чем у мужчин. Авторы исследований связывают это с цикличным колебанием уровней половых стероидов: эстрогена и прогестерона, которые оказывают влияние на спазм бронхов. Эстроген и прогестерон провоцируют спазм гладкой мышечной ткани как за счет прямого влияния, так и опосредованно, через стимуляцию высвобождения гистамина (медиатора аллергических реакций немедленного типа). Известно, что эстрогены способствуют увеличению объема клеток слизистой бронхов, вызывая изменения в легочной ткани. Прогестерон оказывает прямо противоположное действие: расширяет просвет бронхиол, улучшая их вентилируемость, увеличивает глубину дыхания. Существует понятие так называемой предменструальной бронхиальной астмы, которая связана с патологическим протеканием II фазы цикла, – высокий уровень эстрогена и низкий уровень прогестерона вследствие недостаточности лютеиновой фазы. В результате вероятность бронхоспазма в эту фазу цикла значительно возрастает [40–42]. Согласно работе A. Graziottin и соавт. уменьшение БГИ в приеме КОК может быть наиболее рациональным решением проблемы в такой ситуации [40].

Сексуальное здоровье женщины – неотъемлемая часть ее качества жизни. В наблюдательном исследовании с включением молодых женщины (возраст 18–48 лет) прием в течение 6 мес КОК с Э2В и ДНГ способствовал статистически значимому повышению желания, возбуждения, оргазма, удовлетворения и сексуальной активности (p<0,05). По данным опросников качества жизни и сексуальной активности эти показатели нарастали от 3 к 6-му месяцу приема препарата. Пик сексуального возбуждения достигался на 7-й день во время приема Э2В/ДНГ и был сходен с пиковыми значениями при естественном менструальном цикле на 14-й день (p<0,05). Авторы объяснили цикличность сексуального поведения динамическим режимом дозирования препарата. Сами женщины, по данным опросников, отметили такие же динамические изменения сексуальной активности, как в течение естественного цикла, что подтверждалось анализом этих документов [43].

Анализ качества жизни женщины, принимающей КОК, крайне важен для оценки приемлемости терапии. L. Borgelt и соавт. в своей работе оценивали степень удовлетворения от получаемой терапии. 86% женщин оценили свое физическое и эмоциональное состояние как «лучше» или «намного лучше» после перевода с ЭЭ-содержащих КОК на Э2В/ДНГ, при этом 52,1% женщин остались «очень довольны» и только 0,9% «очень недовольны» [44]. Исследование в реальной клинической практике CONTENT показало не только хорошую переносимость КОК, содержащего Э2В/ДНГ, но и высокую удовлетворенность женщин, использующих данный контрацептив, по сравнению с прогестеронсодержащими контрацептивами. Значительно высокая удовлетворенность от приема была зафиксирована у молодых женщин в возрасте 18–25 лет, более 80% женщин при анкетировании указали, что «очень удовлетворены» или «удовлетворены» приемом данного КОК [45].

Для клинициста могут представлять значительный интерес результаты нового исследования J. Jensen и соавт. (2020 г.), в котором авторы провели ретроспективный анализ 12 клинических исследований с применением Э2В/ДНГ у женщин, стратифицированных по возрасту [(25 лет и моложе (n=1309) и старше 25 лет (n=2132)]. Результаты исследования включали: безопасность, эффективность, профиль кровотечений и наличие симптомов БГИ. Отдельно был проведен анализ профиля кровотечений и наличия симптомов БГИ в группе женщин 20 лет и моложе (n=362). В целом результаты исследования оказались сходными в обеих изучаемых возрастных группах женщин. Процент женщин в возрасте 25 лет и моложе и в возрасте старше 25 лет с межменструальными кровотечениями не различался между группами (13,4 и 12,8% к 12-му циклу соответственно), сходные результаты были получены у женщин в возрасте 20 лет и моложе (12,7% к 12-му циклу). Уровень кровотечений отмены также был сходным у женщин в возрасте 25 лет и моложе и в возрасте старше 25 лет (78,5 и 78,9% к 12-му циклу соответственно). Величина индекса Перля тоже оказалась сходной в обеих изучаемых группах (0,45 vs 0,57 соответственно), как и уровни побочных эффектов и симптомов БГИ. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии различий по таким показателям, как эффективность, переносимость и профиль кровотечений, между изучаемыми возрастными группами (25 лет и моложе vs старше 25 лет) и показывают, что более молодые женщины были столь же удовлетворены использованием Э2В/ДНГ с контрацептивной целью, как и более старшие женщины. Опираясь на данные этого крупного исследования, клиницисты могут расширить возрастную «палитру» женщин при выборе КОК [46].

Для женщин любого возраста немаловажно, что комбинация Э2В/ДНГ оказывала минимальное влияние на метаболические и гемостатические показатели. Это нашло отражение в результатах крупного проспективного контролируемого долговременного когортного исследования INAS-SCORE (International Active Surveillance study “Safety of Contraceptives: Role of Estrogens”), в котором оценивалась частота сердечно-сосудистых событий в двух когортах женщин: принимавших Э2В/ДНГ или другие КОК (включая ЭЭ/ЛНГ) в условиях реальной клинической практики, при этом использование препарата Э2В/ДНГ было связано со сходным или даже более низким риском венозной тромбоэмболии по сравнению с женщинами, получавшими комбинацию ЭЭ/ЛНГ или другие КОК [47].

Таким образом, индивидуализированное консультирование является важным критерием в деле улучшения доступа к контрацептивному выбору. Данные исследований последних лет позволяют проводить персонифицированный индивидуальный подход к назначению различных видов контрацепции в зависимости от соматического статуса женщин, наличия гинекологических заболеваний, переносимости лекарственного средства и с учетом предпочтения женщиной того или иного метода лечения. Преемственность и выбор метода контрацепции зависят от правильного консультирования женщин, так как переносимость и продолжительность использования контрацептивов (в том числе КОК) напрямую зависят от тех рекомендаций, которые дает врач-консультант. Индивидуальный подбор методов контрацепции – основа сохранения репродуктивного здоровья женщины.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках анализа литературы по указанной теме сотрудниками ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России.

Конфликт интересов. Статья опубликована при финансовой поддержке компании «Байер».

Conflict of interests. This article was published with financial support from Bayer.

Примечание:

*Практическая эффективность – доля женщин, незапланированно забеременевших в течение 1-го года применения метода контрацепции, %.

About the authors

Elena N. Andreeva

Endocrinology Research Centre; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: s1981k@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8425-0020
SPIN-code: 1239-2937

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Ekaterina V. Sheremetyeva

Endocrinology Research Centre

Email: s1981k@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7177-0254
SPIN-code: 9413-5136

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files