Bioelectric activity of the women’s brain with vulvar lichen sclerosus

Full Text

Введение

В настоящее время сформировалось устойчивое представление о том, что крауроз – склерозирующий лихен вульвы (СЛВ) – является полиэтиологическим заболеванием. Среди наиболее частых причин СЛВ называют гормональные, вирусно-инфекционные и генетические влияния, а также механическое воздействие и образ жизни [1–5]. Каждый из факторов объясняет отдельные аспекты развития заболевания, но в целом патогенетическая картина СЛВ остается предметом научного поиска, а отсутствие четких представлений о возможных причинах возникновения этого заболевания затрудняет поиск эффективного метода лечения. Достаточно сказать, что и гормональные мази, и обогащенная тромбоцитами плазма, а также аутологичные стволовые клетки, как и физиотерапевтические и деструктивные методы (лазер, фотодинамическая терапия), не отличаются высокой эффективностью [6].

Вместе с тем имеются сведения о том, что СЛВ – это аутоиммунное заболевание, сопровождающееся активацией Th1-клеточного иммунного ответа [7]. Это подразумевает, что в аутоиммунный деструктивный процесс могут быть вовлечены не только отдельные участки кожных покровов или органов, но и глиальные клетки и/или нейроны как гематоэнцефалического барьера, так и самого мозга. В этом случае на поздних стадиях развития СЛВ могут быть обнаружены признаки органического поражения мозга посредством рутинной клинической электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Достоверная связь между ЭЭГ-маркерами и основным клиническим проявлением СЛВ – зудом в области половых органов [8] – свидетельствует о наличии центрального регуляторного звена в патогенезе этого заболевания. С другой стороны, центральная нервная система (ЦНС) и иммунная система – основные патогенетические мишени при синдроме хронической усталости (СХУ), и наличие тесной взаимосвязи между ними существенно меняет представление о патогенезе СЛВ, представляя его как финальный этап в цепи негативных событий, таких как стресс, гипоксия, психоэмоциональная лабильность, СХУ. В этом случае объяснимо также резкое омоложение СЛВ и трудности лечения этого заболевания, подобно известным нейродегенеративным заболеваниям.

Таким образом, задача настоящего исследования – изучение особенностей биоэлектрической активности головного мозга пациенток с СЛВ, а также устойчивого взаимодействия между отдельными структурами головного мозга и их взаимосвязи с основными проявлениями СЛВ.

Цель исследования – изучить биоэлектрическую активность головного мозга пациенток с СЛВ и определить взаимосвязь между ЦНС и иммунной системой, структурами головного мозга, основными симптомами СЛВ.

Материалы и методы

В период с 2017 по 2020 г. исследованы 102 пациентки с диагнозом СЛВ, обратившиеся в отделение эстетической гинекологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (директор – академик Г.Т. Сухих). Средний возраст составил 50,57±13,92 года; 30 пациенткам с наличием СЛВ в стадии обострения (диагноз подтвержден гистологическим исследованием) дополнительно проводилась ЭЭГ.

Критерии исключения: вирусные и инфекционные заболевания, острые и хронические в стадии обострения; экстрагенитальные заболевания в декомпенсированной стадии; иммунодефицитные состояния, такие как ВИЧ-инфекция; онкологические заболевания в период исследования; психические нарушения; беременность, послеродовый период и лактация.

Для каждой пациентки количественно оценивалась в баллах от 0 до 10 выраженность ощущений по следующим симптомам:

1) жжение в области наружных половых органов (НПО);

2) жжение во влагалище;

3) боль в области НПО;

4) боль во влагалище;

5) зуд в области НПО;

6) зуд во влагалище;

7) сухость в области НПО;

8) сухость во влагалище;

9) диспареуния в области НПО;

10) диспареуния во влагалище;

11) частые позывы к мочеиспусканию;

12) недержание мочи при повелительном позыве к мочеиспусканию;

13) недержание мочи при кашле/чихании/поднятии тяжести.

Пациентки прошли ЭЭГ-обследование на электроэнцефалографе фирмы Medicom. Запись осуществлялась монополярно по 19 каналам по системе 10–20% в стандартных условиях рутинного клинического ЭЭГ-обследования: состояние спокойного бодрствования (Fon), с открытыми (OG) и закрытыми (ZG) глазами, при фотостимуляции на разных частотах (изменение частоты от 3 до 27 Гц, FT-3-27), а также при гипервентиляции (GV1, GV2, GV3) и сразу после нее (Posle_GV).

Проводили визуальный анализ ЭЭГ и анализ с помощью авторского способа определения локализации мозговой активности «виртуально вживленный электрод» (разработчик А.В. Вартанов, метод в стадии оформления патента в России). Технология позволяет по данным скальповой ЭЭГ реконструировать электрическую активность, источник которой располагается в определенном месте внутри головы, заранее заданными координатами относительно скальповых электродов, что можно рассматривать как аналог потенциала локального поля. Наиболее близким к такой процедуре является метод пространственной фильтрации (представлен в US Patent №5263488, авторы Van Veen, Joseph, Hecox, 23.11.1993), а также его последующее развитие в виде группы методов локализации источников, объединенных общим названием «формирование диаграммы направленности» (beamforming). В отличие от данных методов описанный авторский способ решает задачу иначе, что позволяет получать однозначное и надежное решение. Кроме того, к одним и тем же данным ЭЭГ способ можно применять неограниченное число раз, что позволяет произвести эффективную «очистку»,− дифференцировать активность исследуемого источника с активностью, генерируемой в окружающих местах, за счет вычитания активности окружающих точек (с радиусом 1 см).

Исследована активность в 29 точках, выбранных по атласу MNI152 в центре следующих структур: Brainstem, Mesencephalon, Hyppothalamus L, Caput n.Caudati L, Caput n.Caudati R, Medula Oblongata, G. Cingulate Medialis, Globus Pallidus Medialis L, Globus Pallidus Medialis R, Corpus Amygdaloideum L, Corpus Amygdaloideum R, Anterior Cingulate BA32, Dorsomedial prefrontal cortex L (BA9), Dorsomedial prefrontal cortex R (BA9), Hippocampus L, Hippocampus R, Insula L (BA13), Insula R (BA13), Parietal cortex L (BA7), Parietal cortex R (BA7), Putamen L, Putamen R, Supramarginal gyrus L (BA40), Supramarginal gyrus R (BA40), Thalamus L, Thalamus R, V1 L (BA17), V1 R (BA17), Ventral Striatum BA25. По каждой из этих структур за весь период записи ЭЭГ по каждому из исследуемых условий вычисляли интегральный показатель средней амплитуды сигнала (стандартное отклонение), а в качестве показателя функциональной связности рассчитывали коэффициенты корреляции между всеми парами данных структур.

Затем на основе полученных по каждой пациентке интегральных показателей активности и связности исследуемых мозговых структур вычисляли коэффициенты корреляции с исследованными показателями субъективных ощущений. В частности, исследовали зависимость от выраженности зуда в НПО и влагалище (оценки по данным субъективным шкалам усреднены). С целью коррекции на множественное сравнение для выявленных больших коэффициентов корреляции проводили экспертный анализ корреляционных полей и для дальнейшего анализа оставляли только те связи мозговых структур, которые сильно изменялись (коэффициент корреляции менялся от 0 до ˃0,5) в зависимости от выраженности зуда.

Результаты

Анализ исследования показал, что ухудшение качества жизни вследствие нарушения сна, снижения работоспособности, тревоги и депрессивного состояния имели 10,8% пациенток с СЛВ, тогда как в других работах эти значения доходят до 58% [9]. Наличие нозофобий (тревожное фобическое расстройство, проявляющееся иррациональным страхом развития угрожающих жизни заболеваний) у пациенток с СЛВ обусловлено изменением цвета НПО в виде локального побеления (14,71%, p<0,01), появлением трещин задней спайки влагалища (13,73%), сужением входа во влагалище (7,84%) и необоснованным страхом передать заболевание половому партнеру. У пациенток, которым проводилось ЭЭГ-обследование, заболевание сопровождалось чаще зудом НПО (73,3%, 22/30), жжением НПО в 66,7% (20/30), болью в НПО в 60% (18/30) и диспареунией в 50% (15/30) случаев. Средние показатели интенсивности зуда и жжения в НПО составляли 5,6 балла каждый, боль в НПО в среднем имела показатель 4,5 балла, диспареуния – 3 балла. Средняя длительность заболевания составила 5,7 года (от 1 года до 28 лет). При этом раннюю стадию СЛВ имели 47% пациенток (14/30), а позднюю – 53% (16/30).

По данным экспертного ЭЭГ-анализа, у всех пациенток наблюдали диффузные нарушения биоэлектрической активности головного мозга: от легкой степени до явно выраженной. У 6 пациенток отметили изменение биоэлектрической активности головного мозга нейродегенеративного характера по типу антеризации. Оно выражалось в нарушении градиента a-ритма: постепенном смещении источника активности a-ритма от затылочного отведения к лобным с преобладанием в последних (рис. 1), усилении диффузной медленно-волновой активности в ЭЭГ и постепенном преобладании медленно-волновой активности в фоновой ЭЭГ.

 

Рис. 1. ЭЭГ пациентки с антеризацией: а – фоновая запись (a-ритм представлен равномерно во всех отведениях); б – амплитудный спектр a-ритма по отведениям (a-ритм полиморфный, наблюдается его постепенное замедление); в – распределение a-ритма по поверхности головы (a-ритм распределен по всей поверхности головы, и имеет место смещение a-ритма в теменную область).

 

Для 5 пациенток характерна дезорганизация нормальной ритмики ЭЭГ при гипервентиляции, о чем свидетельствуют замедление и увеличение амплитуды a-ритма, появление волн ö-ритма на фоне гипервентиляции и отдельные вспышки диэнцефальной стволовой активности после гипервентиляции.

У 2 пациенток выявили изменения сосудистого характера в виде нарушений нормального характера a-активности (межполушарная асимметрия и полиморфный характер a-ритма). Другие 2 пациентки имели на ЭЭГ ярко выраженные признаки психоэмоционального напряжения, заключавшиеся в невыраженном a-ритме и отсутствии его депрессии в ответ на пробу с открыванием глаз. Зафиксированные нарушения ЭЭГ не зависели от возраста.

У 15 пациенток ярко выраженных патологических изменений биоэлектрической активности в их записях не обнаружили (рис. 2).

 

Рис. 2. ЭЭГ больной С. 53 лет соответствует возрастной норме.

 

Однако с помощью нового метода пространственной локализации активности выявлены более тонкие изменения биоэлектрической активности, не заметные при визуальном анализе. Чаще всего изменение активности, коррелирующее с выраженностью зуда, наблюдали в структурах Corpus Amygdaloideum R, Globus Pallidus Medialis L, Globus Pallidus Medialis R, Insula R (BA13), Parietal cortex L (BA7), Supramarginal gyrus L (BA40), Supramarginal gyrus (BA40) R, Thalamus R, V1 (BA17) L, V1 (BA17) R. На рис. 3 показана частота распределения значимых и сильных [abs(r)>0,5)] коэффициентов корреляции активности этих структур с зудом, выявленных в разных условиях регистрации (рис. 3, а). Очевидно, что корреляция активности структур с выраженностью зуда в НПО и/или влагалище чаще наблюдается в состоянии с открытыми глазами и при фотостимуляции, тогда как в начале гипервентиляции и сразу после нее она наблюдается реже. Иная картина при анализе связности мозговых структур (рис. 3, б): высококоррелируемая связность с выраженностью зуда во влагалище чаще обнаруживалась не только в фоне с открытыми глазами, но и при гипервентиляции.

 

Рис. 3. Частота распределения (%) значимых и сильных [abs(r)>0,5] коэффициентов корреляции, выявленных в разных условиях регистрации: а – для амплитуды сигнала выраженностью активности; б – для амплитуды сигнала связностей мозговых структур.

 

Система наиболее изменяющихся в связи с выраженностью зуда (в НПО и/или влагалище) активности и взаимосвязей структур упрощенно представлена в виде граф-схемы (рис. 4).

 

Рис. 4. Граф-схема. Мозговые структуры, изменение электрической активности которых наиболее коррелирует с выраженностью зуда в НПО и/или во влагалище. Показаны связи, изменение которых наиболее коррелирует с выраженностью зуда.

Примечание. Цифрами около соответствующих связей показаны значения коэффициентов корреляции. Подкорковые образования представлены прямоугольниками, области коры – овалами.

 

Полученные результаты свидетельствуют о том, что выраженность зуда в НПО и/или во влагалище коррелирует с системными изменениями мозговой активности и взаимосвязана с подкорковыми структурами, такими как ствол мозга, средний мозг, продолговатый мозг, скорлупа (путамен), хвостатое ядро, бледный шар и таламус, а также включает вентральный стриатум, островок, париетальную и цингулярную кору, супрамаргинальную извилину и области первичной зрительной коры (поле 17 по Бродману).

Обсуждение

Пилотное исследование может служить основой для изучения связи между симптомами СЛВ и мозговой активностью в дальнейшем (в научной литературе авторы еще не встречали подобных работ).

Выявлена система координированных с выраженностью зуда изменений связей скорлупы (как части дорсального стриатума) с таламусом и левым миндалевидным телом и повышением активности правого таламуса и правого миндалевидного тела. Как известно [9], правая миндалина связана с негативными эмоциями (страх и грусть), тогда как левая, напротив, связана в основном с положительными эмоциями. Исследования показали наличие зависимости между состоянием миндалевидного тела и сексуальной ориентацией человека. У гомосексуальных мужчин миндалины работают больше по женскому типу (преобладает левая), тогда как у гомосексуальных женщин они работают преимущественно по мужскому типу (преобладает правая) [10]. В исследовании у женщин с СЛВ показано увеличение собственной активности правого таламуса и правого миндалевидного тела, в то время как связи скорлупы усиливаются с левым таламусом и левым миндалевидным телом. Известно также, что скорлупа играет важную роль в обучении с подкреплением и неявном обучении, соответственно, она может быть важным звеном в так называемой цепи ненависти мозга [11], участвовать в восприятии презрения и отвращения, являясь частью двигательной системы, которая мобилизована для принятия мер.

Обнаружена также роль среднего и продолговатого мозга во взаимосвязи с хвостатым ядром и вентральным стриатумом. Вентральный стриатум (и, в частности, прилежащее ядро) в первую очередь опосредует вознаграждение, познание, подкрепление и мотивационную значимость, т.е. он активируется стимулами, связанными с вознаграждением, а также отвратительными, новыми, неожиданными или интенсивными стимулами и сигналами, связанными с ними [11]. Дисфункция вентрального стриатума может привести к множеству расстройств, в том числе к депрессии и обсессивно-компульсивному расстройству. Вентральный стриатум играет также важную роль в формировании зависимости, поскольку участвует в путях вознаграждения. Хорошо известно также, что вентральный стриатум активно участвует в увеличении усиливающего действия лекарственных препаратов (особенно стимуляторов) посредством дофаминергической стимуляции [12]. Это также объясняет поведенческую и субъективную симптоматику при развитии СЛВ.

Полученные результаты показывают, что выраженность ощущения зуда, с одной стороны, обусловлена усилением прямого влияния ствола мозга (регулирующего эндокринные и висцеральные функции внутренних органов) на переднюю поясную кору, которая является важной частью лимбической системы и отвечает за формирование и обработку эмоций [13]. В свою очередь, выраженность ощущения зуда связана с париетальной и зрительной корой, что объясняет специфику интеграции разных сигналов и формирование соответствующих ощущений [14]. В эту систему включен также бледный шар левого полушария, связанный с левой дорсомедиальной префронтальной корой и гиппокампом. Далее усиливаются и связи левого островка с париетальной, дорсомедиальной и зрительной корой, тогда как правый островок усиливает связи с левосторонней супрамаргинальной извилиной (BA40). При этом связи между правосторонним и левосторонним бледными шарами не наблюдается, хотя самостоятельная активность обоих этих ядер повышается в связи с усилением зуда. Это может свидетельствовать о латеральном рассогласовании работы ядер бледного шара и появлении нежелательных поведенческих реакций. Как известно, бледный шар –− это структура мозга, участвующая в регуляции произвольного движения, он оказывает преимущественно тормозящее действие, которое уравновешивает возбуждающее действие мозжечка. Ядра бледного шара играют важную роль в проявлении синдрома Туретта. Как известно, синдром Туретта −– это хроническое психоневрологическое расстройство, для которого характерны не контролируемые сознанием множественные двигательные и звуковые тики –− непроизвольные повторяющиеся сокращения мышц, вызывающие стереотипные движения. Снизить эти проявления возможно путем глубокой стимуляции головного мозга (DBS) globus pallidus internus (GPi) [11, 15, 16]. Имеются также данные о пользе одностороннего разрушения правого бледного шара в лечении синдрома Туретта [17]. Это подтверждает возможную роль усиления изолированной от левой активности правого Globus Pallidus Medialis в развитии поведенческой симптоматики при СЛВ и выраженности зуда во влагалище.

Кора островковой доли (BA13), которая также участвует в патогенезе СЛВ, осуществляет обработку мультимодальной сенсорной информации, а также играет роль в ее осознании и возникновении эмоций. Островок участвует в восприятии тепла и холода (без болевых ощущений) на коже, а также в ощущении полноты желудка и мочевого пузыря [18–23]. В социальном аспекте островковая кора участвует в обработке информации о нарушении общепринятых норм поведения [24]. Это помогает объяснить симптоматику развития СЛВ. К тому же поле 7 по Бродману (parietal cortex), являясь ассоциативной зоной и местом перекрытия различных анализаторов, где происходит интеграция различных сигналов, формирование соответствующих ощущений, осуществление сложных аналитико-синтетических функций, обеспечивает стереогноз – способность узнавать предметы на ощупь [14]. Таким образом, участие данной структуры в патогенезе СЛВ вполне объяснимо.

Супрамаргинальная извилина также вовлечена в систему изменений в связи с развитием СЛВ: она является частью соматосенсорной ассоциативной коры головного мозга, которая интерпретирует тактильные сенсорные данные и участвует в восприятии пространства и расположения конечностей. По-видимому, супрамаргинальная извилина правого полушария играет центральную роль в управлении эмпатией: разрушение нейронов в правой супрамаргинальной извилине заставляет людей проецировать собственные эмоции на других, подавляя способность к эмпатии [25].

Участие в системе первичной зрительной коры правого и левого полушарий и патологическое изменение их связей с островковой корой, вентральным стриатумом и областями коры супрамаргинальной извилины может объяснить использование в ЭЭГ-исследовании фотостимуляции. Тем не менее изменения описанных связей свидетельствуют о возможности трансформации даже зрительных восприятий при развитии патологического процесса при СЛВ. Таким образом, полученные результаты и представленная схема изменений активности и связности описанных мозговых структур хорошо согласуются с литературными данными.

Заключение

СЛВ чаще сопровождается зудом (73,3%), жжением (66,7%), болью (60%) и диспареунией (50%), локализующимися в НПО. Зуд в НПО имеет наиболее интенсивные показатели, средние значения которых по 10-балльной шкале составляют 5,6 балла. По данным пилотного исследования, выраженность зуда в НПО и/или во влагалище коррелирует с системными изменениями мозговой активности и взаимосвязана с подкорковыми структурами. Основная особенность биоэлектрической активности при СЛВ – наличие признаков органического поражения головного мозга. Получены данные, свидетельствующие о том, что при СЛВ имеет место нарушение висцеральных регуляторных механизмов головного мозга. Центральное патогенетическое звено СЛВ должно рассматриваться как причина и как следствие функциональных и органических изменений ЦНС пациенток. В качестве патогенетических причин СЛВ могут выступать психоэмоциональная лабильность, недостаточная стрессоустойчивость, низкая устойчивость к гипоксии, низкая переносимость информационных нагрузок, быстрая истощаемость энергетических и пластических ресурсов, а также недостаточность восстановительных механизмов организма. Как основное следствие – формирование низкокомплементарного «висцерома» и нейродегенеративных признаков в ЭЭГ. В связи с этим пациенткам с длительностью заболевания 6 лет и более и уровнем интенсивности зуда 5–6 баллов и выше могут быть рекомендованы консультация невролога и проведение ЭЭГ. Сочетание нарушений в ЦНС и иммунной системе дает основание рассматривать СЛВ в рамках СХУ.

About the authors

Victor V. Loginov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: v_loginov@oparina4.ru

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, 4, akademika Oparina street, Moscow, 117997

Alexander V. Vartanov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Lomonosov Moscow State University

Email: a_v_vartanov@mail.ru

Cand. Sci. (Psychol.)

Russian Federation, 4, akademika Oparina street, Moscow, 117997; 1, Leninskie gory, Moscow, 119991

Semyon A. Feigin

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: s_feigin@oparina4.ru

Specialist

Russian Federation, 4, akademika Oparina street, Moscow, 117997

Anastasiia V. Sokolova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: stasia0590@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1197-3575

Graduate Student

Russian Federation, 4, akademika Oparina street, Moscow, 117997

Inna A. Apolikhina

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 3 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: i_apolikhina@oparina4.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, 4, akademika Oparina street, Moscow, 117997; 8-2, Trubetskaya street, Moscow, 119992

References

Supplementary files