Recurrent cystitis and bacterial vaginosis: how to avoid polypharmacy

Full Text

Введение

Структура инфекций нижних мочевыводящих путей имеет четко выраженные гендерные различия: в возрасте до 55 лет значительно чаще болеют женщины, и лишь в более старшем возрасте отмечается выравнивание пропорции, в основном за счет развития у пожилых мужчин доброкачественной гиперплазии предстательной железы [1]. Причины кроются как в анатомических особенностях (у женщин уретра короткая и широкая, до 27% отмечается ее гипермобильность, или наружное отверстие располагается низко, что облегчает проникновение инфекции из влагалища), так и в онтофилогенетическом единстве мочевой и половой систем. Треугольник мочевого пузыря имеет общее происхождение с влагалищем и представляет собой эндокринно-рецепторный орган. С периода половой зрелости плоский эпителий треугольника Льето, как и эпителий влагалища, подвержен циклическим изменениям в течение менструального цикла соответственно гормональным сдвигам. В многослойном плоском эпителии этой зоны мочевого пузыря тоже происходит синтез гликогена – субстрата для молочной кислоты. Постоянная циклическая десквамация и цитолиз поверхностных клеток плоского эпителия, ферментативное расщепление гликогена до глюкозы и молочной кислоты (концентрация последней поддерживает кислотность мочи) представляют собой один из механизмов защиты слизистой оболочки мочевого пузыря и влагалища [1, 2]. Любое нарушение в женской половой системе закономерно вызывает расстройство в мочевой. Таким образом, существуют гендерные предпосылки к возникновению и рецидивированию цистита.

Цистит у женщин – одно из наиболее частых заболеваний в урологической и терапевтической практике [3]. К сожалению, до того, как попасть к специалисту, пациентка, как правило, пытается поставить диагноз и подобрать лечение самостоятельно, руководствуясь советами работников аптек и пользователей Интернета. Бесконтрольный прием антибиотиков не только ведет к селекции устойчивых штаммов микроорганизмов, но и маскирует туберкулез мочеполовой системы [4, 5].

Хорошо известны и другие негативные последствия бесконтрольной антибактериальной терапии – в первую очередь это дисбиоз кишечника и влагалища. Клинические проявления нарушения кишечного микробиоценоза варьируют по степени тяжести от легкой диареи до тяжелого колита со смертельным исходом и могут проявляться отсроченно: зафиксированы случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 мес после завершения курса антибактериальной терапии.

Как известно, микрофлора организма человека подразделяется на индигенную (постоянно присутствует в больших количествах, входит в состав нормофлоры) и транзиторную (занесенные непатогенные микроорганизмы из других биотопов или внешней среды). Дисбиоз влагалища в современной литературе трактуется как бактериальный вагиноз (БВ); по определению Всемирной организации здравоохранения – это эндогенная инфекция репродуктивного тракта человека, связанная с нарушением равновесия между нормальной вагинальной флорой в сторону избыточного роста анаэробных бактерий и недостатка нормальной лактобациллярной флоры [6]. Иными словами, БВ является инфекционным невоспалительным синдромом, характеризующимся заменой нормальной микрофлоры влагалища (до 95% это Lactobacillus spp.) на полимикробные ассоциации анаэробов и Gardnerella vaginalis. Высокоспецифическим маркером рецидивирующего БВ считается также Atopobium vaginae, выявляемый с помощью молекулярно-биологических методов лабораторной диагностики. Особенностью A. vaginae считается устойчивость к препаратам группы нитроимидазолов, что требует использования альтернативных метронидазолу схем лечения [7, 8]. БВ создает предпосылки для развития вульвовагинального кандидоза, поскольку изменение показателя pH обеспечивает благоприятные условия для адгезии грибов рода Candida к слизистой оболочке влагалища.

Формируется порочный круг: больная рецидивирующим циститом, особенно посткоитальным, почти непрерывно принимает антибиотики, что ведет к развитию нарушения баланса микрофлоры влагалища, кандидоза и появлению дискомфорта в области вульвы и уретры, что многие пациентки считают обострением цистита и достаточным поводом для повторного приема антибактериальных препаратов. Рутинный подход предполагает назначение препаратов для купирования явлений воспаления мочевого пузыря и одновременно назначение лечения по поводу БВ. Современные пациентки, как правило, отличаются коморбидностью и получают определенную терапию по поводу своих сопутствующих заболеваний. В этой ситуации бывает сложно учесть все взаимодействия принимаемых препаратов, следует стремиться максимально избегать полипрагмазии. Такую возможность больным рецидивирующим циститом в сочетании с БВ предоставляет нифурател – противомикробное средство из группы нитрофуранов. Нифурател оказывает противопротозойное, противогрибковое и антибактериальное действие; полностью выводится из организма почками (30–50% в неизмененном виде). Будучи высокоактивным в отношении таких типичных уропатогенов, как Enterococcus faecalis, E. faecium, Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp. и Acinetobacter spp., грибов рода Candida, нифурател является показанным при инфекциях мочевой системы любой локализации (пиелонефрит, цистит, уретрит).

Цель исследования – определить эффективность нифуратела как монотерапии у больных хроническим циститом с сопутствующим БВ.

Материалы и методы

Дизайн исследования: открытое несравнительное пилотное одноцентровое проспективное исследование, в которое вошли 23 пациентки, страдающие рецидивирующим циститом и БВ.

Критерии включения:

• возраст 18–45 лет;
• диагноз «рецидивирующий (хронический) цистит в стадии обострения»;
• диагноз БВ.
• Критерии исключения:
• заболевания, передаваемые половым путем (гонорея, сифилис, хламидиоз);
• инфицирование вирусом иммунодефицита человека;
• беременность, лактация;
• альтернативные инфекционно-воспалительные заболевания в стадии обострения;
• интеркуррентные соматические заболевания в стадии декомпенсации.

При поступлении всем женщинам выполняли комплекс развернутого клинико-лабораторного обследования. Детально изучали анамнез, в том числе эпидемический. Проводили гинекологическое исследование с забором материала (соскоб слизистой влагалища) для анализа молекулярно-генетическим методом с помощью тест-системы «Фемофлор».

Исследовали среднюю порцию мочи для количественного определения лейкоцитурии. Микробиологическое исследование мочи выполняли посредством времяпролетной масс-спектрометрии на масс-спектрометре Microflex (Bruker, Германия). Видовую идентификацию и выявление антибиотикорезистентности осуществляли на комбинированных панелях BD PhoenixTM с применением автоматической системы идентификации микроорганизмов и определения антибиотикочувствительности Phoenix 100 (Becton Dickinson, США).

Всем пациенткам проведена монотерапия нифурателом (Макмирор производства Doppel Farmaceutici S.r.l., Италия) в таблетках по 200 мг 3 раза в день в течение 7 дней.

Всего пациентки осуществляли 4 визита:

• 1-й – скрининг, включение в исследование, начало терапии;
• 2-й – на 8-й день, сразу после приема последней дозировки нифуратела;
• 3-й – через 3 мес после окончания терапии, так как БВ считается рецидивирующим, если обострение наступает через 3 мес;
• 4-й, финальный, – через 6 мес после окончания терапии, так как цистит считается рецидивирующим, если обострение возникает 1 раз в полгода или 3 раза в год.

На каждом визите проводили весь цикл клинико-лабораторной диагностики. При возникновении рецидива пациентки сразу обращались в клинику. Женщины с рецидивом цистита или неэффективностью лечения получали альтернативную терапию и из дальнейшего исследования исключались.

Оценку эффективности монотерапии нифурателом при хроническом рецидивирующем цистите в сочетании с БВ выполняли по следующим показателям:

• нормализация/существенное улучшение анализа мочи;
• прекращение бактериовыделения/уменьшение степени бактериурии;
• исчезновение/уменьшение дизурии;
• прекращение/уменьшение избыточных влагалищных выделений;
• нормализация/существенное улучшение микробиоценоза влагалища по результатам молекулярно-генетического исследования с использованием тест-системы «Фемофлор».

Безопасность монотерапии нифурателом определяли путем качественной и количественной оценки нежелательных явлений.

Результаты

На момент обращения жалобы на учащенное мочеиспускание предъявляли все 23 пациентки, на резь в конце мочеиспускания – 17 (73,9%), боль в области мочевого пузыря при его наполнении – 12 (52,2%), умеренные или обильные влагалищные выделения с неприятным запахом – 19 (82,6%). Выделение капель крови в конце мочеиспускания отмечали 9 (39,1%) женщин. У всех одновременно регистрировались не менее 2 симптомов. Наглядно структура жалоб представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Структура жалоб больных рецидивирующим циститом, ассоциированным с БВ (n=23).

 

Бактериурия степенью не менее 10⁴ КОЕ/мл выявлена у 20 (86,9%) пациенток.

Характеристика уропатогенов представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Структура бактериурии больных рецидивирующим циститом, ассоциированным с БВ (n=23), %.

 

Таким образом, в микробном пейзаже преобладала кишечная палочка; нифурател активен в отношении всего спектра обнаруженных уропатогенов. При оценке резистентности патогенной микрофлоры установлено, что все штаммы чувствительны по отношению к карбапенемам, фосфомицину и нитрофурантоину. Устойчивость к фторхинолонам имели 14 (70,0%) изолятов, цефалоспоринам III поколения – 8 (40,0%) штаммов, амоксициллину – 15 (75,0%) изолятов, гентамицину – 5 (25,0%) штаммов. Высокий уровень резистентности патогенов определялся многолетним предшествующим приемом антибиотиков.

С помощью теста «Фемофлор» определили состав ­аэробной и анаэробной условно-патогенной микрофлоры влагалища. Выраженный дисбиоз обнаружен у всех пациенток; у 19 (82,6%) женщин также выявлен кандидоз влагалища.

Лечение завершили и явились на контрольные визиты все пациентки.

На 2-м визите (по окончании терапии) 17 (73,9%) пациенток никаких жалоб не предъявляли, 4 (17,4%) отметили существенное улучшение, 2 (8,7%) сочли изменение в своем состоянии незначительным. Исходная пиурия полностью прекратилась у 18 (78,3%) женщин, у 4 (17,4%) сохранялась лейкоцитурия, не превышающая 6000 клеток в 1 мл мочи, у 1 (4,3%) пациентки положительной динамики по анализу мочи не отмечено; у нее также сохранялась дизурия. Этой пациентке назначено альтернативное лечение, и она выведена из исследования. Улучшение в структуре влагалищной микробиоты найдено у всех пациенток. Рост патогенной микрофлоры в моче сохранялся у 2 (8,7%) пациенток, из них только у 1 в диагностически значимом титре. Непосредственный результат монотерапии нифурателом ­больных рецидивирующим циститом, ассоциированным с БВ, представлен на рис. 3.

 

Рис. 3. Непосредственные результаты лечения (n=23).

 

К 3-му визиту (через 3 мес после окончания терапии) из 22 оставшихся в исследовании пациенток 18 (81,8%) чувствовали себя хорошо; жалоб на нарушение мочеиспускания и влагалищные выделения не предъявляли. Анализ мочи у этих пациенток был в норме, бактериурия не определялась. Молекулярно-генетическое исследование соскоба влагалища выявило умеренный дисбиоз; Candida spp. определялась только в 3 (13,6%) случаях. Четыре (18,2%) пациентки отмечали дизурию; лабораторные исследования выявили у них умеренную лейкоцитурию, у 2 также и бактериурию (протей и клебсиелла). Пациентки с лейкоцитурией, бактериурией и дизурией расценены как имеющие рецидив, и им назначено альтернативное комплексное лечение; из дальнейшего исследования они также исключены.

На 4-й визит явились 18 пациенток. В течение полугода после завершения монотерапии нифурателом они по-прежнему чувствовали себя хорошо; жалоб на нарушение мочеиспускания и влагалищные выделения не предъявляли. Анализ мочи у этих пациенток был в норме, бактериурия не определялась. У всех женщин восстановился нормоценоз влагалища с достаточным количеством Lactobacillus spp.

Ни в одном случае не зарегистрировано сколько-нибудь значимого явления непереносимости нифуратела.

Обсуждение

Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей у женщин имеют большое не только медицинское, но и социальное значение: 56,8% больных хроническим циститом сообщили о негативном влиянии болезни на интимные взаимоотношения [3]. Микробиота влагалища является ключевым фактором в патогенезе инфекций нижних мочевыводящих путей [9]: БВ предрасполагает к инфицированию нижних мочевыводящих путей и повышает частоту развития цистита в 2,9 раза [10].

Другими исследователями [11] убедительно показано, что влагалище может служить резервуаром для колонизации уропатогенов. Некоторые микроорганизмы из влагалищного микробиома обнаруживаются в моче, но не рассматриваются как уропатогены. Роль других видов влагалищных бактерий, вероятно, недооценена в связи с трудностью их идентификации. Авторы настаивают, что мочевыводящие пути могут подвергаться воздействию влагалищных бактерий с повреждением эпителия мочевого пузыря, и предлагают расширить спектр признанных уропатогенов [11].

К сожалению, до сих пор вопреки международным и национальным рекомендациям больные циститом получают в качестве эмпирической терапии фторхинолоны [12]. Нерациональное использование этой группы антибиотиков привело к высокому уровню резистентности к ним уропатогенов [5, 13]; накопленный опыт выявил подводные камни в лечении фторхинолонами за счет их кардионейротоксического эффекта, негативного влияния на соединительную ткань и функцию мастоцитов. Комитет по оценке рисков фармаконадзора Европейского агентства по лекарственным средствам (The European Medicines Agency’s Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) 05.10.2018 выпустил специальное обращение, призывающее ограничить назначение фторхинолонов [14]. В частности, фторхинолоны строго не рекомендуются в следующих случаях:

• профилактика рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей;
• профилактика инфекции после вмешательств на органах мочеполовой системы, включая трансуретральную резекцию и биопсию простаты;
• лечение сепсиса.

Таким образом, для этиотропной терапии больных острым циститом в России оптимальными препаратами являются фосфомицин, нитрофураны, цефалоспорины.

Фосфомицин – антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus mirabilis) и грамположительных (Staphylococcus spp., Aureus, Epidermidis, Streptococcus spp., E. faecalis). После однократного перорального приема 3,0 фосфомицина через 3 ч в моче создается концентрация, которая значительно выше, чем минимальная ингибирующая концентрация для основных уропатогенных штаммов бактерий, этот уровень сохраняется в течение 72–80 ч.

Среди цефалоспоринов III поколения наряду с парентеральными (оптимально цефтриаксон) существуют и пероральные (цефиксим; существует более комплаентная форма солютаб). В структуре кишечной палочки есть особый пенциллинсвязывающий белок 1b E. coli, который является объектом воздействия, в частности b-лактамов. Поскольку цефиксим обладает крайне высоким сродством к пенциллинсвязывающему белку 1b, он проявляет высокую бактерицидную активность в отношении E. coli и энтеробактерий [15].

В европейских гайдлайнах в качестве одного из препаратов 1-й линии при остром неосложненном цистите указан нитрофурантоин. Однако среди нитрофуранов урологической направленности нитрофурантоин не является лучшим; фуразидин и нифурател превосходят его по антибактериальной активности [16]. В отличие от фуразидина и фосфомицина, нифурател и цефиксим создают терапевтическую концентрацию активного вещества не только в стенке мочевого пузыря и пузырной моче, но и в почках, что может иметь принципиальное значение при восходящей инфекции, пузырно-мочеточниковом рефлюксе и т.п. В случае коморбидности больной циститом с БВ нифурател является безусловным препаратом выбора.

Стандартом в лечении БВ остаются метронидазол и клиндамицин – per os и/или местно. Однако, несмотря на хорошие непосредственные результаты, многие авторы отмечают рецидив заболевания уже через месяц после окончания терапии. Длительный прием метронидазола и клиндамицина негативно влияет на желудочно-кишечный тракт, приводит к развитию периферической нейропатии и колонизации влагалища Candida spp. [17–19]. В то же время экспериментальными исследованиями доказано, что нифурател не только способствует эрадикации основных возбудителей БВ – G. vaginalis и A. vaginae, но и способствует восстановлению популяции Lactobacillus spp. [19], что подтверждают и результаты и нашего исследования.

Важной особенностью является способность нифуратела угнетать рост патогенной флоры (E. сoli с измененной ферментативной активностью, грибы рода Candida) в кишечнике, при этом наблюдается рост бифидо- и лактобактерий [20].

Проведен метаанализ клинических исследований по сравнению эффективности терапии нифурателом и метронидазолом при вульвовагинальных инфекциях. Несмотря на то, что терапевтическая эффективность нифуратела оценена более чем у 12 тыс. пациентов, авторы выделили только 7 клинических исследований, соответствующих строгим критериям отбора. В этих исследованиях суммарно приняли участие 1767 пациентов, 832 из которых получали нифурател, а 935 – метронидазол.

Результаты метаанализа подтвердили эквивалентность нифуратела и метронидазола: общая доля вылеченных пациентов в 2 группах составила 88,5 и 90,0% соответственно. По некоторым результатам установлено, что показатель излечения у пациенток со смешанными инфекциями, вызванными Trichomonas vaginalis + Candida, или T. vaginalis и патогенной микрофлорой, или с БВ и смешанной бактериальной флорой, выше в группе нифуратела, чем метронидазола; авторы объясняют это широким спектром действия нифуратела. Препарат проявляет сильную антипротозойную и антибактериальную активность и оказывает определенное фунгицидное действие, при этом не оказывает негативного влияния на нормо­флору [21].

Нифурател хорошо зарекомендовал себя при лечении инфекций нижних мочевыводящих путей у детей [22].

Заключение

Монотерапия пациенток с рецидивирующим циститом и БВ высокоэффективна в отношении обоих заболеваний: у 73,9% женщин достигнуты стойкая нормализация анализов мочи и микробиоты влагалища, прекращение бактериурии. Двунаправленное действие нифуратела позволяет избежать полипрагмазии у данной категории пациенток.

About the authors

Ekaterina V. Kulchavenya

Novosibirsk Tuberculosis Research Institute; Novosibirsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: urotub@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8062-7775

D. Sci. (Med.), Prof., Novosibirsk Tuberculosis Research Institute, Novosibirsk State Medical University

Russian Federation, Novosibirsk

Aleksandr A. Breusoff

Medical Center «Biover»

Email: breusoff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3539-8042

Cand. Sci. (Med.), Medical Center «Biover»

Russian Federation, Novosibirsk

References

Supplementary files