Мультипараметрическая магнитно-резонансная томография в дифференциальной диагностике эпителиальных опухолей яичников

Полный текст

Опухоли яичников (ОЯ) являются распространенной гинекологической патологией, занимая 2-е место в структуре онкологической заболеваемости, уступая лишь новообразованиям матки. RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynecologists) представил данные популяционных исследований, в которых сообщается, что более 10% женщин в течение жизни подвергаются хирургическому лечению в связи с наличием объемных образований яичников [1, 2]. В 85% случаев эти опухоли имеют эпителиальную природу (эпителиальные ОЯ – ЭОЯ), при этом превалируют доброкачественные новообразования (70–80%) и лишь в оставшихся 20–30% случаев эти опухоли злокачественные. На сегодняшний день отсутствуют общепринятые критерии для маршрутизации таких пациенток в специализированные стационары, и часть злокачественных опухолей яичников (ЗОЯ) выявляется в гинекологических стационарах. Как следствие, объем оперативного вмешательства зачастую не отвечает требованиям онкологической радикальности [3]. В отсутствие специфических для этой патологии симптомов, а также недостаточной диагностической эффективности современных методов диагностики (онкомаркеры, трансвагинальное ультразвуковое исследование – ТРУЗИ) латентное течение заболевания и особенности метастазирования (имплантационное, гематогенное, лимфогенное) приводят к неоптимальным результатам лечения у данной группы пациенток в связи с более поздней выявляемостью. Таким образом, 5-летняя выживаемость при всех стадиях не превышает 35%, эти показатели напрямую коррелируют со стадией на момент постановки диагноза [4, 5]. Так, у пациенток с I стадией заболевания показатель 5-летней выживаемости варьирует в пределах 80–90%, тогда как при III–IV стадии – 10–20% [6].

Современным стандартом обследования пациентов с новообразованием придатков, принятым всеми ведущими медицинскими сообществами гинекологов-онкологов (SGO, ACOG), является: сбор анамнеза, клинический и гинекологический осмотр, определение уровня СА-125 и УЗИ с цветным доплеровским картированием (трансабдоминальное и трансвагинальное).

Все известные исследования по разработке скрининговых программ в основном включали определение уровня маркера СА-125 иммуноферментного анализа отдельным измерением или в сочетании с ТРУЗИ органов малого таза, но так и не дали оснований считать, что польза от их применения превышает вред [7–9]. В данный момент происходит сдвиг парадигмы, и визуализация играет основную роль в неинвазивной предоперационной характеристике подтипа ОЯ, а не только в оценке распространенности метастатического процесса. Визуализационный метод первого уровня – ТРУЗИ, дополненное цветовым доплеровским картированием, обладает достаточно высокой чувствительностью (по данным различных авторов, от 88 до 100%), в то время как специфичность колеблется в широких пределах (от 39 до 89%), что отчасти связано с операторозависимостью метода [10, 11]. В связи с этим существует группа пациентов (около 20%, по данным литературы), по результатам УЗИ которых невозможно однозначно определить злокачественный потенциал новообразования – опухоли с «пограничным риском злокачественности». Европейское общество по урогенитальной радиологии (ESUR) для этой когорты больных рекомендует выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в качестве исследования второго уровня (уточняющей диагностики), поскольку чувствительность и специфичность этого метода, по мнению многих авторов, в среднем более 95% [12].

Радиологи играют важную роль в предоперационной стратификации риска, как путем точной неинвазивной характеристики опухолей, так и путем предоставления рекомендаций по последующему динамическому наблюдению с помощью визуализационных методик в случае отсутствия показаний для хирургического вмешательства. Опубликованная в 2020 г. система стратификации и управления рисками O-RADS US разработана для улучшения методов оценки и интерпретации диагностических данных с единой системой отчетности. Метод оценки риска, используемый в O-RADS US, основан на данных оценки различных новообразований придатков (ADNEX), проведенной группой Международного анализа опухолей яичников (IOTA): математическая модель, которая рассчитывает вероятность злокачественного потенциала новообразования с высокой положительной прогностической ценностью [13, 14]. O-RADS US также опирается на стандартизированный словарь, разработанный в 2018 г., включающий паттерны, которые оказались наиболее полезными для оценки вероятности малигнизации [15]. Используемая терминология описывает размер поражения, внешний контур капсулы, кистозный компонент, характер содержимого, солидный компонент, васкуляризацию и экстраовариальные признаки, такие как асцит или наличие перитонеальных имплантов. На основании этого О-RADS US классифицирует новообразования придатков в одну из 6 категорий (O-RADS US 0–5) в зависимости от риска злокачественности. Однако эта модель имела ряд трудностей при оценке абсцессов, редких доброкачественных ОЯ (ДОЯ) и фибром. Также оказались тяжело различимы пограничные ОЯ (ПОЯ) и ранние стадии рака яичников. Эти данные указывают на необходимость разработки более универсальных и высокочувствительных алгоритмов для последующего выбора максимально персонализированного подхода к лечению данной группы пациентов.

Параллельно разрабатывалась модель оценки образований яичников, система подсчета баллов ADNEX MR (Adnexal lesions magnetic resonance imaging) scoring system (AMRSS), которая включает в себя помимо оценки сигнала на Т2 MR-перфузию (оценка характеристик кривых накопления контрастного препарата – КП) и интенсивность сигнала (SI) на диффузионно-взвешенном изображении (ДВИ) с высоким b-фактором. В проспективном исследовании 200 пациенток с 237 образованиями яичников обследованы с использованием метода МРТ в период с февраля 2014 г. по февраль 2016 г. и наблюдались до февраля 2017 г. Из 237 поражений 79 (33,3%) были злокачественными. Система подсчета баллов AMRSS с использованием упрощенного протокола МРТ показала чувствительность 94,9% и специфичность 97,5% в прогнозировании злокачественности. Данный алгоритм оценки с помощью МРТ и использования протокола AMRSS продемонстрировал высокую точность в дифференциальной диагностике ОЯ и при этом довольно высокую воспроизводимость [16].

В связи с этим еще в 2015 г. Американское общество радиологов (ACR) созвало междисциплинарный международный комитет специалистов по визуализации, которому поручено создать единую систему отчетов и данных при исследовании яичников как для УЗИ, так и для МРТ. Итогом этой работы стала O-RADS (Ovarian-Adnexal Reporting and Data System) – система ультразвуковой и МР-классификации ОЯ, прошедшая международную валидацию и признанная эффективным алгоритмом стратификации риска. Это инструмент, целью которого также стало улучшение междисциплинарного взаимодействия специалистов (функциональных диагностов, хирургов-гинекологов и онкологов) и повышение точности диагностики.

Базовые МР-последовательности помогают отразить анатомическую картину опухоли, однако в визуализации мелких диссеминатов в брюшной полости или малом тазу диагностическая эффективность данного метода зачастую недостаточна. Функциональные методики МРТ (диффузионно-взвешенная, diffusion-weighted – ДВ, динамического контрастного усиления – ДКУ) позволяют детально оценить особенности васкуляризации, скорость диффузии молекул воды в ткани опухоли, что помогает получить дополнительную информацию и значительно улучшает дифференциальную диагностику новообразований̆ яичников, и распознать ранние очаги заболевания небольших размеров [17].

ДВ-МРТ

ДВ-МРТ основана на анализе молекулярной диффузии, которая представляет собой хаотичное движение молекул воды в тканях; при этом скорость может оцениваться количественно с использованием измеряемого коэффициента диффузии. Сокращение объема внеклеточного пространства приводит к снижению скорости, а следовательно, и коэффициента диффузии. На этом физическом явлении основано применение метода в клинической практике [18, 19]. В большинстве онкологических протоколов используются несколько b-факторов: базовый низкий̆, равный 0 с/мм², и высокий̆ – 500/800/1000 с/мм². В процессе постобработки строятся карты измеряемого коэффициента диффузии (ИКД-карты), представляющие собой цветовые изображения значений ИКД (ADC – apparent diffusion coefficient). Значение ИКД обратно пропорционально плотности упаковки клеток опухоли: чем плотнее структура опухолевой ткани, тем меньше подвижность молекул воды, тем ниже ИКД. Учитывая эти свойства, ИКД может быть использован в качестве неинвазивного визуализационного биомаркера: в большинстве случаев агрессивная ЗОЯ имеет низкий МР-сигнал на ИКД-картах [18–20]. Значимым преимуществом ДВ-МРТ является отсутствие необходимости использования КП, что является существенным преимуществом для пациентов с почечной недостаточностью, беременностью и др.

Несмотря на доброкачественный характер ряда новообразований, тератомы, эндометриомы и фибротекомы также могут иметь повышенную интенсивность сигнала на ДВИ, с целью получения достоверной картины необходимо включить в протокол исследования Т1-ВИ, Т1-ВИ с жироподавлением и Т2-ВИ [21].

В работе S. Zhao и соавт. (2014 г.) ДВИ использовали для дифференциальной̆ диагностики ЗОЯ и ПОЯ с последующей оценкой эффективности [22]. Исследователи показали, что среднее значение ИКД твердого компонента в ПОЯ достоверно выше, чем в ЗОЯ (1,562±0,346×10^-3 и 0,841±0,209×10^-3 мм²/с соответственно).

Работы последнего десятилетия продемонстрировали высокую диагностическую эффективность значений ИКД при поражениях простаты, почек и груди. Проведен метаанализ для оценки диагностической ценности количественных показателей ИКД в ОЯ. Включенные исследования оценивали солидные компоненты ОЯ, так как оценка кистозного компонента имеет низкую диагностическую значимость, что подчеркивалось в ряде исследований [23, 24]. Результаты метаанализа выявили чувствительность и специфичность 0,91 и 0,91% соответственно при площади под кривой (AUC) 0,96, что свидетельствует о высокой диагностической эффективности нахождения количественных значений ИКД при определении потенциала злокачественности ОЯ.

Однако существует группа ранних исследований, в которых достоверной разницы в измеряемом коэффициенте диффузии при ДОЯ и ЗОЯ не обнаружено [25, 26]. Это очевидное несоответствие, вероятно, связано с высокой гетерогенностью гистологических подтипов ДОЯ, таких как опухоли стромы полового тяжа, опухоли Бреннера и цистаденофибромы. Из-за большого количества фибробластов, продуцирующих коллаген, и плотной сети коллагеновых волокон внутри внеклеточного матрикса эти ДОЯ характеризуются низкими значениями ИКД, которые существенно не отличаются от значений ИКД злокачественных опухолей [25]. Р. Zhang и соавт. в своем исследовании выполнили более тщательную селекцию и исключили из анализа цистаденофибромы, фибротекомы и опухоли Бреннера, что привело к повышению чувствительности с 66,7 до 97,7% [27]. Это в очередной раз демонстрирует широкие возможности ДВ-МРТ в дифференциальной̆ диагностике ОЯ. Однако, несмотря на очевидные перспективы и новые возможности метода, остаются нерешенные проблемы, в первую очередь методологического характера, требуется проведение дальнейших исследований̆, способствующих разработке стандартизированного протокола и унификации алгоритмов оценки полученных данных.

МР-ДКУ

МР-ДКУ (DCE-MRI) используется с целью повышения диагностической точности традиционной МРТ и уже доказала свою состоятельность в дифференциальной диагностике и предоперационной оценке при опухолях груди, простаты и почек [28–30]. МР-ДКУ может отличить ЗОЯ от ДОЯ на основании различий в поведении КП; в злокачественных опухолях микроциркуляция отличается в связи с особенностями неоангиогенеза [31, 32]. В исследованиях, проведенных в последнее десятилетие, описывается 3 метода анализа полученных при помощи МР-ДКУ данных: качественный̆, полуколичественный̆ и количественный̆. Качественная оценка изменений интенсивности сигнала в различные фазы введения КП позволяет косвенно получить информацию о васкуляризации опухоли посредством анализа кривой̆ (временная кривая интенсивности сигнала – time-intensity curve – TIC).

Современная классификация TIC-кривых в своей основе содержит анализ характера хода кривых в среднюю и позднюю фазы после введения КП, выделяют 3 типа, которые напрямую коррелируют со степенью злокачественности опухоли (см. рисунок).

 

Типы TIC-кривых. Примечание. 1-й тип – кривая постоянного роста, 2-й тип — кривая, формирующая плато, 3-й тип – кривая вымывания с выраженным максимумом и быстрым снижением амплитуды MP-сигнала.

 

Кривая 3-го типа рассматривается как независимый̆ критерий̆ злокачественности процесса.

Большинство исследований ОЯ с помощью МР-ДКУ направлено на дифференциацию ДОЯ, ПОЯ и ЗОЯ [33–36], и в них зачастую используются полуколичественный анализ и параметры, основанные на кривой зависимости интенсивности сигнала от времени [33–35]. В обновленных рекомендациях ESUR анализ кривых зависимости интенсивности сигнала от времени DCE является обязательным в диагностике опухолей с неизвестным злокачественным потенциалом по данным предшествующего УЗИ [37].

Полуколичественные измерения с использованием динамических кривых интенсивности сигнала в определенных областях интереса (ROI) более широко используются для оценки перфузии: скорость и количество притока и вымывания КП (wash in rate / wash out rate), амплитуда усиления (АУ), максимальная интенсивность сигнала (ИС), достигнутая за время динамического исследования (MIP), степень накопления контраста образованием (PEI – Positive Enhancement Integral), представляющая собой интеграл накопления (площадь под кривой прохождения КП), период полуподъема ИС. Предыдущие исследования показали преимущества и доступность полуколичественной МР-ДКУ для характеристики ОЯ [33, 38–42]. Авторы крупнейшего исследования, включающего все гистопатологические типы новообразований яичников, продемонстрировали, что полуколичественная МР-ДКУ позволяет отличить ЗОЯ от ПОЯ и ДОЯ [42]. Результаты недавнего метаанализа (M. Wei и соавт., 2020) также демонстрируют высокие показатели эффективности полуколичественной МР-ДКУ для ЗОЯ: чувствительность, специфичность и AUC 85%, 85% и 0,92 соответственно. Также ряд предшествующих работ убедительно показывает большую диагностическую значимость полуколичественного анализа МР-ДКУ в обнаружении ЗОЯ, чем ДВ-МРТ и стандартные МР-последовательности [43, 44]. Аналогичные результаты получены в исследованиях, включающих только ЭОЯ [33, 38].

Тем не менее стандартизация методов сканирования и обработки данных по-прежнему необходима для проверки полуколичественной ДВ-МРТ при характеристике сложных ОЯ с неясным злокачественным потенциалом.

Количественный метод, впервые предложенный̆ P. Tofts и H. Larsson, представляет собой анализ фармакокинетики КП, вводимого в организм, особенности его распределения и клиренса. При введении КП закономерно происходит обмен жидкости между внутрисосудистым и межклеточным пространствами – K_trans. На распределение КП в тканях существенно влияет скорость кровотока, проницаемость капилляров, объем межклеточного пространства, в связи с чем важными количественными параметрами для анализа являются [45]: K_trans – коэффициент, характеризующий перераспределение КП между кровеносным сосудом и внеклеточным внесосудистым пространством; V_e – коэффициент, отражающий объем КП в межклеточном пространстве; K_ep – коэффициент, характеризующий обратное перераспределение КП между кровеносным сосудом и внеклеточным внесосудистым пространством.

Одним из первых исследований была работа J. Carter и соавт., в которой достоверно показано, что количественная ДВ-МРТ с использованием количественных параметров позволяет дифференцировать ДОЯ от ЗОЯ (K_trans, K_ep, V_e) [46]. Однако в их исследование не вошли ПОЯ.

H. Li и соавт. в своей работе (2017 г.) показали, что количественная ДВ-МРТ является точным инструментом определения злокачественного потенциала опухолей, а также дифференциации ЭОЯ 1-го и 2-го типа и демонстрирует отличную воспроизводимость между операторами [43].

H. Li и соавт. (2018 г.) выявили, что достоверно наибольшие значения K_trans и K_ep наблюдались в ЗОЯ, за которыми следовали ПОЯ и ДОЯ (p<0,001). K_ep продемонстрировал наилучшую эффективность в дифференциации ДОЯ от ПОЯ и ЗОЯ с чувствительностью 89,3 и 95,5%, специфичностью 86,7 и 100%, точностью 88,4 и 96,3%, а также AUC 0,94 и 0,992 соответственно, тогда как K_trans был лучшим маркером в различении ПОЯ от ЗОЯ с чувствительностью 60,7%, специфичностью 78,8%, диагностической точностью 73,4% и AUC 0,743. Средние значения K_trans и K_ep значительно выше у пациентов с ЭОЯ 2-го типа. Таким образом, значения K_trans и K_ep выше в ЗОЯ, чем ПОЯ, и выше в ПОЯ, чем ДОЯ. Однако значения V_e существенно не различались между тремя группами. И хотя K_trans или K_ep по отдельности существенно не различались по диагностической эффективности, комбинация двух параметров позволила повысить чувствительность до 78,9% [47].

G. Masoumeh и соавт. (2019 г.) сравнивали количественные и полуколичественные показатели; среди всех параметров относительная интенсивность сигнала (%) и K_trans были наиболее точными диагностическими маркерами (p<0,001, AUC – 0,872, cut off – 121,4, диагностическая точность – 79,6%, чувствительность – 95,5%, специфичность – 66,7%, NPV – 94,8%, PPV – 70,0%; p<0,001, AUC – 0,836, cut off – 0,034, диагностическая точность – 79,6%, чувствительность – 86,4%, специфичность – 74,1%, NPV – 87,0%, PPV – 73,1%). Недостатками данного исследования стали малая выборка (n=43), а также то, что ПОЯ не выделялись авторами в отдельную группу в связи с ограниченным числом случаев (3/43), что не позволило отдельно оценить исследуемые параметры у этой группы пациентов.

Заключение

Раннее выявление рака яичников остается важной, но на сегодняшний день недостижимой целью. Усилия по разработке эффективного и экономически оправданного скрининга рака яичников не дали убедительных результатов. УЗИ, дополненное доплеровским картированием, является «золотым стандартом» первичной визуализационной диагностики новообразований яичников, однако существует необходимость поиска более эффективного метода с наименьшей операторозависимостью. В связи с этим стандартизация неинвазивной предоперационной диагностики вызывает большой интерес среди ученых-исследователей. Системы, подобные O-RADS, позволяют улучшить диагностические показатели, подобрать алгоритм дальнейшего наблюдения и лечения, а также избежать недопониманий между рентгенологами и гинекологами/онкологами и, как следствие, неадекватных хирургических вмешательств. Включение мультипараметрической МРТ в алгоритм обследования пациенток с новообразованиями яичников «неопределенного потенциала злокачественности» на этапе уточняющей̆ диагностики улучшает информативность и воспроизводимость метода, что впоследствии позволяет решить вопросы, связанные с маршрутизацией в специализированный стационар, и оптимизировать тактику ведения пациенток. Перфузионные параметры ДКУ-МРТ, наряду с показателем ИКД, могут использоваться в качестве предоперационных визуализационных биомаркеров. Согласно полученным данным суммарное использование нескольких параметров перфузии превосходит их изолированное использование по показателям диагностической эффективности, позволяя с высокой прогностической вероятностью определять степень злокачественности новообразований яичников. Дифференциальная диагностика с применением комплекса визуализационных возможностей (ДКУ-МРТ и ДВ-МРТ) является, безусловно, актуальным и многообещающим диагностическим подходом и требует дальнейшего изучения.

Об авторах

Юлия Витальевна Носова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: yu_nosova@oparina4.ru

акушер-гинеколог, онколог, аспирант

Россия, 117997, г. Москва, ул. акад. Опарина, 4

Алина Евгеньевна Солопова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: a_solopova@oparina4.ru

д-р мед. наук, доц., вед. науч. сотр. отд-ния лучевой диагностики

Россия, 117997, г. Москва, ул. акад. Опарина, 4

Григорий Николаевич Хабас

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: g_khabas@oparina4.ru

канд. мед. наук, зав. отд-нием инновационной онкологии и гинекологии

Россия, 117997, г. Москва, ул. акад. Опарина, 4

Список литературы

Дополнительные файлы