Role of adjuvant hormonal therapy in restoring reproductive function in women after endosurgical treatment of ovarian follicular cysts

Full Text

Среди доброкачественных структурных изменений яичников лидирующее место занимают фолликулярные кисты яичников (ФКЯ). По последним данным, именно фолликулярные кисты являются причиной в каждом 3-м случае женского бесплодия [1–3]. В структуре причин женского бесплодия ФКЯ составляют 19,2% случаев [4–6]. Проведение эндохирургического лечения бесплодия, обусловленного ФКЯ, является первым и очень важным этапом терапии [7, 8]. Частота наступления беременности после лапароскопического удаления ФКЯ составляет 20–27% [9, 10]. Однако окончательная эффективность лечения определяется следующим этапом терапии, направленным на полное восстановление репродуктивной функции у данной категории женщин [11, 12]. Восстановление репродуктивной функции у пациенток с ФКЯ после эндохирургического вмешательства остается весьма актуальной проблемой современной гинекологии. Все виды терапии, направленные на восстановление репродуктивной функции, обычно дают только временный эффект [13]. Низкая эффективность препаратов, используемых до настоящего времени для восстановления репродуктивной функции у женщин после эндохирургического лечения ФКЯ, диктует необходимость поиска новых клинических подходов к восстановлению репродуктивной функции [14, 15]. В связи с этим важными являются разработка и внедрение новых эффективных методов восстановления репродуктивной функции у женщин после эндохирургического лечения ФКЯ.

Цель исследования – оценить эффективность препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, в восстановлении репродуктивной функции у женщин после эндохирургического лечения ФКЯ.

Материалы и методы

Набор больных осуществляли в период с 2017 по 2019 г. на базе акушерского комплекса №9 г. Ташкента. Все женщины перед включением в исследование подписывали информированное согласие на участие в исследовании с проведением всех необходимых лечебно-диагностических мероприятий. Диагноз ФКЯ установлен на основании гормональных, ультразвуковых (УЗ), лапароскопических и иммуногистохимических (ИГХ) исследований. Определение концентрации гормонов в сыворотке крови проводили в динамике менструального цикла с помощью хемилюминометрического иммуноанализатора Advia Centaur System при использовании наборов (Ready Pack, Siemens и Beckman Coulter). Забор крови для определения концентрации гормонов выполняли перед оперативным вмешательством и через 1 мес после эндохирургического вмешательства. Для изучения гормонального статуса до и после эндохирургического лечения исследовали исходный фон гонадотропных гормонов (лютеинизирующего гормона – ЛГ, фолликулостимулирующего гормона – ФСГ), стероидных гормонов (эстрадиола – Е₂, прогестерона) дважды – в начале фолликулярной (3–5-й день) и секреторной фазы (21–22-й день) менструального цикла. УЗ-исследование с допплерометрией проводили на аппарате Medison Accuvix XQ (Корея), с использованием трансабдоминального и трансвагинального конвексных датчиков частотой 3,5–5 МГц, в начале фолликулярной фазы и на 20–22-й дни менструального цикла. Допплерометрию проводили в импульсном режиме с использованием датчика 4,5 МГц. При анализе кривых скоростей кровотока определяли индекс резистентности и пульсационный индекс. Концентрацию онкомаркера HE-4 определяли в сыворотке крови с использованием диагностических тест-систем Cobas 6000, Roche Diagnostics (Швейцария). Пороговыми значениями с повышающейся концентрацией для онкомаркера HE-4 считали 70 пмоль/л. Забор материала для ИГХ-исследований производили из капсулы удаленной кисты во время проведения эндохирургических операций. ИГХ-исследование эстрогеновых (ЭР) и прогестероновых рецепторов (ПР) проводили с помощью иммуногистостейнера Bond-max фирмы Leica (Германия) с использованием моноклональных антител: клон 1D5 Dako, клон 1А6 Dako (США). Степень выраженности экспрессии ЭР и ПР оценивали в баллах: 0–10 баллов – отсутствие экспрессии, 11–100 – слабая экспрессия, 101–200 – умеренная экспрессия, 201–300 – выраженная экспрессия. Все обследованные соответствовали критериям включения и не имели заболеваний, относящихся к критериям исключения. Критерии включения пациенток в исследование: больные с ФКЯ размером более 5 см в диаметре, с отрицательной динамикой или отсутствием положительной динамики после консервативной терапии, репродуктивный возраст от 18 до 36 лет, первичное или вторичное бесплодие в течение не менее 1 года и отсутствие радикального оперативного вмешательства на репродуктивных органах.

Критерии исключения: сопутствующие опухоли других репродуктивных органов, любые другие причины бесплодия, за исключением ФКЯ, и тяжелые соматические заболевания, являющиеся противопоказаниями для лапароскопии.

Оценку эффективности лечения проводили при анализе таких параметров, как динамика купирования жалоб, нормализация менструальной и репродуктивной функции при динамическом наблюдении за пациентками в течение 6–12 мес. Статистическую обработку полученного материала проводили с помощью программы обработки электронных таблиц Statistica for Windows v. 7.0 с использованием общепринятых параметрических и непараметрических статистических методов.

Результаты и обсуждение

В исследуемую группу вошли 100 женщин репродуктивного возраста, из них 70 женщин (основная группа), оперированных с диагнозом ФКЯ, получавших адъювантную гормональную терапию препаратом, содержащим 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. Группу сравнения составили 30 пациенток с аналогичной патологией, но не получавших в послеоперационном периоде препарат, содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. Возраст больных колебался от 18 до 36 лет, составляя в среднем 28,1±0,8 года. Оценка менструальной функции показала, что возраст наступления менархе варьировал от 11 до 15 лет. Регулярный менструальный цикл с начала менархе установлен у 54 (77,1%) из 70 обследованных, у 12 (17,1%) – через 6–18 мес после наступления менархе и у 4 (5,8%) – после начала половой жизни. Средняя продолжительность менструального цикла у пациенток с ФКЯ составила 27,6±1,3 дня с индивидуальными колебаниями от 21 до 35 дней. Скудные месячные – у 20,5% пациенток, умеренные – у 55%, обильные – у 24,2%. Основные жалобы больных с ФКЯ при поступлении – тупые ноющие боли внизу живота, не связанные с менструальным циклом (45,0%), нарушения менструального цикла (51,4%). Среди нарушений менструального цикла преобладали нерегулярные менструации (18,0%), альгоменорея (15,1%), полименорея (11,0%) и ациклические кровянистые выделения из половых путей (7,3%). У 21,5% пациенток отмечали нарушение менструального цикла с началом менархе. Из перенесенных гинекологических заболеваний у больных с ФКЯ наиболее часто встречались воспалительные заболевания придатков матки (42,5%). Из них 56,2% пациенток ранее оперированы по поводу кисты яичника. При этом рецидив кисты яичника у 42,1% пациенток возник в оперированном ранее яичнике, у 14,1% – в другом яичнике. У 25,2% женщин имела место двусторонняя локализация кист. Бесплодие отмечали у 34 (48,6%) пациенток, из них первичное – у 9 (26,4%) и вторичное – у 25 (73,6%) пациенток. При проведении диагностических мероприятий нами отмечена высокая точность УЗ-диагностики ФКЯ. При сопоставлении данных трансвагинальной эхографии с результатами ИГХ-исследований диагностическая точность составила 90,06%. При проведении цветного допплеровского картирования ни в одном случае ФКЯ внутриопухолевый кровоток не выявлен. Спектральный анализ показал, что кровоток в капсулах фолликулярных кист имел низкоскоростной среднерезистентный характер. В капсуле фолликулярных кист: V_max – 67,5±4,26, (13,4–17,6) см/с, индекс пульсации – 1,04±0,04, (0,21–1,27), индекс резистентности – 0,48±0,02, (0,35–1,01). Использование цветного допплеровского картирования у пациенток с ФКЯ позволило значительно повысить точность диагностики с 90,06 до 98,42%. Для дифференциальной диагностики ФКЯ у всех пациенток перед операцией проводили определение уровня онкомаркера HE-4 в сыворотке крови. Значения онкомаркера HE-4 у пациенток с ФКЯ колебались в зоне низких величин – от 50,4 до 60,5 пмоль/л и не превышали дискриминационного показателя (70 пмоль/л). Детальный анализ гормонального статуса обследованных пациенток до и после эндохирургической операции выявил нарушения в выработке как гонадотропных, так и половых стероидных гормонов. У пациенток с ФКЯ выявили сниженную секрецию ЛГ (7,8±0,38) в 74,8% случаев (р<0,001) при повышенном уровне ФСГ (14,7±0,16) в 80,1% случаев (р=0,001) в I фазу менструального цикла, повышенное содержание E₂ (127,4±12,23) в I фазе менструального цикла, а также значительное снижение прогестерона (1,3±0,65) в лютеиновую фазу менструального цикла у 20% пациенток. Соотношения ЛГ/ФСГ в среднем меньше 1, что связано с высокими значениями ФСГ по отношению к ЛГ. Уровень E₂ имел тенденцию к незначительному росту во II фазе менструального цикла, а уровень прогестерона у 26,67% пациенток ниже нижней границы нормы. Таким образом, средняя концентрация ФСГ при ФКЯ соответствовала верхней границе нормы, а средний уровень ЛГ достоверно ниже нее (р<0,001). Средняя концентрация E₂ в I фазу менструального цикла превышала норму, а уровень прогестерона достоверно снижен (р<0,001) (см. таблицу).

 

Гормональный профиль обследованных до и после эндохирургической операции (M±m) Hormonal profile of the examined before and after endosurgical operation (M±m)
Показатель	Основная группа (n=70)		Группа сравнения (n=30)
	до операции	после операции
ФСГ, МЕд/л	14,7±0,16	9,9±0,19***	12,3±0,17***^^^
ЛГ, МЕд/л	7,8±0,38	10,0±0,46**	8,5±0,41^
Е2, пг/мл	127,4±12,23	118,8±11,87	122,4±11,7
Прогестерон, нмоль/л	1,3±0,65	1,4±0,09	1,1±0,07^
*Различия относительно данных до операции значимы (**p<0,01, ***p<0,001), ^различия относительно данных после операции значимы (^p<0,05, ^^^p<0,001).

 

Анализ гормонального статуса у пациенток с ФКЯ после эндохирургического лечения показал, что на фоне проводимой эндохирургической операции наблюдали закономерное снижение уровня ФСГ до 9,9±0,19, повышение ЛГ до 10,0±0,46 и прогестерона до 1,4±0,09, а также понижение E₂ до 118,8±11,87, что объясняется благоприятным воздействием проводимой эндохирургической операции на гормональный гомеостаз у пациенток с ФКЯ. Среди пациенток основной группы выяснили, что 63 (90,0%) пациентки до обращения в клинику получали различное консервативное лечение короткими курсами, включая гормональную, антибактериальную и рассасывающую терапию. Никакого лечения не получали 7 (10,0%) пациенток. Лапароскопические операции проводили в отделении оперативной гинекологии с операционным блоком акушерского комплекса №9 г. Ташкента. Показания к хирургическому лечению – наличие одной или нескольких фолликулярных кист в яичнике с одной или двух сторон, диаметром более 5 см, без эффекта консервативной терапии. Оперативное лечение всем больным проводили в начале или середине фолликулярной фазы менструального цикла лапароскопическим доступом. При проведении лапароскопии использовали оборудование Karl Storz (Германия) с видеосистемами и автоматическими устройствами для инсуффляции газа. Для наложения пневмоперитонеума применяли углекислый газ. После наложения троакаров 5 и 10 мм проводили ревизию органов малого таза и брюшной полости. При лапароскопии ФКЯ опухоль представляла собой гладко- и тонкостенное однокамерное образование округлой формы, содержащее прозрачную светло-желтую жидкость, диаметром от 50 до 80 мм, расположенное в основном сбоку или кзади от матки. У всех женщин с ФКЯ произведена лапароскопическая цистэктомия путем вылущивания капсулы кисты яичника. При цистэктомии разрез проводили у нижнего края капсулы фолликулярной кисты, далее проникали в слой между стенкой кисты и корковым слоем яичника, в основном отслаивая механическим путем, тем самым, отделяя стенку фолликулярной кисты от здоровой ткани яичника, производили непосредственно энуклеацию кисты, частично фиксируя ее щипцами и вылущивая тянущими движениями. После энуклеации проводили обязательную дополнительную обработку ложа фолликулярной кисты с помощью монополярного коагулятора с целью не только надежного гемостаза, но и коагуляции возможных оставшихся кистозных образований. Данный вид эндокоагуляции является малотравматичным, так как направлен только на поверхностные слои клеток, что снижает вероятность образования спаек, а в ряде случаев и предотвращает их. Во время операции цистэктомии капсула полностью удалена, так как оставшаяся ткань может вызвать рецидив процесса. После выполнения указанных манипуляций и удаления препарата через один из боковых троакаров яичники и брюшную полость с помощью аквапуратора тщательно промывали 1–1,5 л изотонического раствора хлорида натрия, а также осуществляли контроль гемостаза. В случаях разрыва капсулы кисты и попадания ее содержимого в брюшную полость осуществляли тщательное промывание полости малого таза антисептическим раствором. При выявлении спаечного процесса в малом тазу производили сальпингоовариолизис и разъединение спаек. Проходимость маточных труб проверяли методом хромотубации путем введения раствора метиленового синего через маточный зонд Любке.

После эндохирургического лечения 70 пациенткам основной группы в течение 3 мес назначена адъювантная гормональная терапия с препаратом, содержащим 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, для восстановления репродуктивной функции. Препарат назначался в классическом режиме (21+7) в течение 1–3 мес.

К восстановлению репродуктивной функции у женщин после эндохирургического лечения ФКЯ проявляли дифференцированный подход. Данный подход основывался прежде всего на результатах ИГХ-исследований удаленного операционного материала, а также с учетом выявленных клинико-диагностических особенностей. Для каждого пациента разработана индивидуальная программа лечения в зависимости от результатов статуса рецепторов яичников. Эта программа лечения основывалась на данных ИГХ-характеристики экспрессии ЭР и ПР в эпителиальном компоненте и капсуле яичников, а также результатах прогнозирования рецидива ФКЯ у 70 пациенток основной группы. При ИГХ-исследовании биопсийных материалов установили, что у больных с ФКЯ в эпителиальном компоненте экспрессия ЭР существенно выраженная и составляет 280 баллов, в то время как экспрессия ПР слабая – 27,2 балла. В капсуле также отмечали высокую экспрессию ЭР, однако, в отличие от эпителиального компонента, она менее выраженная – 223,7 балла, а экспрессия ПР – 26,7 балла.

Таким образом, можно сделать вывод, что для пациенток с ФКЯ характерны следующие ИГХ-особенности рецепторов: в эпителиальном компоненте и в капсуле регистрируются выраженная экспрессия ЭР и преимущественно низкая экспрессия ПР в эпителиальном компоненте и в капсуле кисты яичников. Мы считаем, что выявленная выраженная экспрессия ЭР свидетельствует о продолжающейся гиперэстрогенемии, а слабая экспрессия ПР – об имеющейся гипопрогестеронемии, что подтверждается данными гормонального исследования у пациенток с ФКЯ. Кроме того, впервые нами на основании ИГХ-исследования выраженности экспрессии ЭР разработан метод прогнозирования рецидива ФКЯ. Данный метод прогнозирования выполнен у 70 пациенток основной группы. На основании оценки выраженности экспрессии ЭР выявили 3 степени риска рецидивирования ФКЯ после эндохирургического лечения. При высокой степени экспрессии ЭР (280 баллов) оценивали как высокую степень риска рецидивирования, при умеренной степени экспрессии ЭР (156 баллов) оценивали как умеренную степень риска рецидивирования и при степени экспрессии ЭР 86 баллов – как низкую степень риска рецидивирования. Среди 70 пациенток основной группы у 45% выявили высокую степень рецидивирования, 35% имели умеренную степень рецидивирования и 8% пациенток – низкую степень рецидивирования (рис. 1).

 

Рис. 1. Оценка степени риска рецидивирования ФКЯ среди пациенток основной группы (%).

Fig 1. Assessment of the degree of risk of recurrence of ovarian follicular cysts among patients of the main group (%).

 

На основании выявленных ИГХ-особенностей рецепторов яичников и с учетом оценки прогнозирования риска рецидивирования нами разработан рациональный план дифференцированного подхода к проведению восстановления репродуктивной функции у женщин после эндохирургического лечения ФКЯ. С данной целью впервые нами для восстановления репродуктивной функции у пациенток основной группы после эндохирургического вмешательства применен препарат, содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. Длительность терапии препаратом, содержащим 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, рассчитывалась также на основе выраженности экспрессии ЭР и оценки риска рецидивирования и определялась индивидуально, она варьировалась от 1 до 3 мес. У 45,0% пациенток с выраженной экспрессией ЭР и высокой степенью риска рецидивирования адъювантная гормональная терапия препаратом, содержащим 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, проводилась в течение 3 мес, у 35,0% больных с умеренной экспрессией ЭР и умеренным риском рецидивирования – в течение 2 мес, а у 8,0% пациенток со слабой выраженностью экспрессии ЭР низкой степени риска рецидивирования – в течение 1 мес. Клиническую эффективность гормональной адъювантной терапии оценивали на основе сравнительного статистического анализа таких параметров, как динамика состояния менструальной и репродуктивной функции, а также частота рецидивов. Динамическое наблюдение на фоне адъювантной терапии проводили через 1, 2 и 3 мес после эндохирургического лечения. При оценке клинической эффективности адъювантной горомональной терапии наилучшие результаты отмечены в отношении купирования болевого синдрома у пациенток основной группы, принимавших 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (рис. 2).

 

Рис. 2. Результаты динамического наблюдения за больными в ходе проведения адъювантной гормональной терапии.

Fig. 2. Results of dynamic observation of patients during adjuvant hormonal therapy.

 

Купирование болевого синдрома отмечали уже с первых недель применения у 100,0% пациенток основной группы, у женщин группы сравнения данный показатель составил 33,0%. Восстановление менструальной функции через 1–2 мес адъювантной гормональной терапии выявили в основной группе в 100% случаев, в группе сравнения – всего в 16% случаев (р<0,05). Средняя продолжительность менструального цикла через 3 мес адъювантной гормональной терапии составила 27,5 дня (до лечения – 29,1 дня), средняя продолжительность менструации – 4,1 дня (до лечения – 5,2 дня). Восстановление репродуктивной функции в основной группе произошло в 86,0% случаев, в группе сравнения – всего в 5% случаев (р<0,05). Оценку динамики регресса и функционального состояния яичников проводили с помощью УЗ-исследования с цветным допплеровским картированием сосудов. Наилучшие результаты получили в отношении профилактики рецидивов ФКЯ благодаря применению препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. При использовании препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, рецидива ФКЯ у пациенток основной группы не наблюдали. В группе сравнения рецидив ФКЯ наблюдали у 30,0% пациенток (см. рис. 2). Таким образом, ведение пациенток без применения препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, сопряжено с высокой частотой развития рецидивов. При оценке функциональной активности яичников через 3 мес после адъювантной гормональной терапии своевременное формирование доминантного фолликула обнаружили у 92,5% пациенток основной группы, в группе сравнения – у 15,0% больных (р<0,05). Признаки овуляции и формирования желтого тела выявлены в основной группе в 90,2% случаев против 13,0% в группе сравнения (р<0,05).

Предлагаемая нами адъювантная терапия с использованием препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, обладает хорошим терапевтическим эффектом, что позволяет рекомендовать его для восстановления репродуктивной функции у женщин после эндохирургического лечения ФКЯ.

Заключение

Применение препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, в адъювантной терапии является высокоэффективным методом восстановления репродуктивной функции у пациенток после эндохирургического лечения ФКЯ. Адъювантная гормональная терапия препаратом, содержащим 0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, позволяет восстановить менструальные и репродуктивные функции, снизить частоту рецидивов и повысить частоту наступления беременностей в 4,3 раза (86,0% случаев), что подтверждает его высокую эффективность в восстановлении репродуктивной функции после эндохирургического лечения ФКЯ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Farkhad I. Shukurov

Tashkent Medical Academy

Author for correspondence.
Email: farkhadshukurov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4511-6085
SPIN-code: 6837-1062

Cand. Sci. (Med.)

Uzbekistan, Tashkent

Farida M. Aiupova

Tashkent Medical Academy

Email: fayupova.2@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4194-664X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Tashkent

References

Supplementary files