Bacterial vaginosis: modern concepts, approaches to diagnosis and treatment

Full Text

Микробиота – совокупность микроорганизмов человека, которые существуют с ним в норме и при патологии, участвуют в физиологических и патофизиологических реакциях, метаболизме. Ранее микробиоту было принято называть микрофлорой, однако это некорректно, поскольку «флорой» обозначают совокупность представителей растительного мира, в то время как «биота» – совокупность живого мира. Осознание истинной роли микробиоты во многих процессах макроорганизма стало революцией, так как изменило представление о патогенезе ряда заболеваний. Большой вклад в понимание внес проект «Микробиом человека» (Human Microbiome Project), цель которого – охарактеризовать все микроорганизмы, населяющие разные ниши макроорганизма. Первые результаты проекта опубликованы в 2012 г. Выявлено, что за выживание человека в большей степени отвечают микробные гены по сравнению с собственными генами человека [1]. Еще непонятны границы «нормы» и «патологии» для микробиоты, а уже ведется поиск воздействий на нее с целью изменения состояния организма в целом, минимизации факторов риска, лечения определенных заболеваний и т.д.

Классическим проявлением нарушения микробиоты влагалища является клинический невоспалительный синдром – бактериальный вагиноз (БВ), характеризующийся определенными изменениями состава микробиоты влагалища и чрезмерным размножением микроорганизмов, присутствующих в норме в незначительном количестве. Известно, что БВ-дисбиотическое состояние, отличающееся усиленным ростом преимущественно анаэробных микроорганизмов (Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Bacteroides spp., Prevotella spp., Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis) во влагалище, в результате чего происходит замещение Lactobacillus spp. и повышается pH влагалища [2]. Количество Lactobacillus spp. составляет 80–95% от общего количества бактерий микробиоты влагалища здоровой женщины [3]. При БВ отмечаются чрезмерный рост условно-патогенных микроорганизмов и снижение уровня Lactobacillus spp. [4].

Эпидемиология

БВ – самое частое заболевание, встречающееся среди женщин с патологическими вагинальными выделениями, его распространенность достигает 87% в структуре данной категории пациенток [5]. Частота встречаемости БВ зависит от изучаемой популяции и колеблется от 20 до 60%. Распространенность БВ составляет 50–55% среди африканских и афроамериканских женщин, 20–30% – среди азиатских и американских женщин, 15–25% – среди женщин европеоидной расы и достигает всего 5–8% в Австралии и Финляндии [6, 7]. Кроме того, афроамериканки более подвержены рецидивирующему течению БВ [8]. Особенности эпидемиологии могут объясняться различиями в микробиоме у женщин разного этнического происхождения ввиду детерминированных генетических свойств [9], различий врожденного и адаптивного иммунитета, а также особенностей питания и сексуального поведения представителей разных рас [10].

Однако следует отметить, что оценка истинной распространенности БВ является в некоторой степени затруднительной. Во-первых, у 50% пациенток БВ характеризуется бессимптомным течением, а рутинный скрининг БВ в большинстве стран не предусмотрен. Во-вторых, в разных странах при постановке диагноза используются разные критерии. Частота БВ среди беременных женщин достигает 40% [5].

Предрасполагающие факторы, ассоциированные с БВ

БВ ассоциирован с многочисленными факторами риска, такими как раса, возраст, особенности менструального цикла, сексуальная активность, применение контрацептивов, использование антибиотиков, влагалищных спринцеваний [11, 12]. Однако данные о связи факторов риска с рецидивированием БВ отсутствуют [12].

До сих пор неизвестно, возможно ли отнести БВ к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП) [12]. Неоднозначность этого вопроса объясняется отсутствием известного специфического этиологического патогена при БВ [3]. Данные литературы на этот счет весьма разноречивы. С одной стороны, доказано, что такие факторы, как раннее начало половой жизни, число половых партнеров, частота вагинальных половых контактов, половые контакты с женщинами, недавняя смена полового партнера, увеличивают риск развития БВ [12, 13]. С другой стороны, при анализе литературы встречаются исследования, опровергающие эту точку зрения [14]. E. Koumans и соавт. продемонстрировали, что БВ может встречаться и у девушек, не живущих половой жизнью, в 19% случаев [15], а E. Papanikolaou и соавт. описали яркий клинический случай рецидивирующего БВ у 17-летней девушки, не живущей половой жизнью [16].

Взаимосвязь между БВ и контрацепцией зависит от используемого метода. Результаты многочисленных исследований показывают, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК), прогестины, презервативы снижают риски развития БВ [3, 9]. В случае использования КОК это объясняется повышением уровня эстрогенов, которые вызывают пролиферацию эпителия влагалища, в результате чего происходит накопление гликогена, необходимого для роста лактобактерий и образования молочной кислоты, поддерживающей pH влагалища в пределах нормы [11]. Более того, было выявлено, что указанные процессы наиболее выражены при назначении пациенткам комбинации эстрадиола валерата + диеногеста, так как диеногест не обладает антиэстрогенным эффектом и не препятствует действию эстрадиола, входящего в состав КОК, по сравнению с другими группами КОК [17, 18].

Имеются исследования, свидетельствующие о снижении риска рецидивирующего БВ у лиц, использующих презервативы [12]. Взаимосвязь между развитием БВ и применением внутриматочных спиралей (ВМС) до сих пор неизвестна [19]. Данные ряда исследований показывают, что ВМС увеличивает риск развития БВ [7], в других говорится о снижении риска развития БВ среди женщин, использующих ВМС [19]. Но вместе с тем возникновение маточного кровотечения в течение первых 6 мес использования ВМС повышает риск развития БВ в 2 раза [19]. Надо учитывать и то, что упомянутые исследования не делали различий между видами используемых ВМС (гормональные или медьсодержащие).

Результаты многочисленных исследований отмечают положительную корреляцию между спринцеваниями и развитием БВ, а также рецидивированием процесса [13]. Известно, что частота БВ зависит от расы и этнической принадлежности [7].

Данные современной литературы предполагают, что особенности изменения гормонального фона в зависимости от фазы менструального цикла влияют на развитие БВ [20]. C. Holzman и соавт. пришли к выводу, что БВ чаще всего наблюдается в течение 1-й недели менструального цикла [21].

Количество беременностей увеличивает риск развития БВ [3], что связано, вероятно, с нарушением архитектоники шейки матки. Содержимое цервикального канала имеет щелочную реакцию; при нарушении формы наружного зева, разрывах, деформациях шейки матки содержимое не удерживается в цервикальном канале и поступает во влагалище, тем самым уменьшая кислотность влагалищного содержимого [22].

Использование антибиотиков широкого спектра действия также является предиктором развития БВ [23]. Это продемонстрировано в исследовании J. Baeten и соавт, которые объяснили, что развитие БВ после применения антибиотиков происходит за счет снижения количества Lactobacilli spp. [24].

Диагностика

Диагностика БВ производится на основании критериев Амселя или результатов микроскопического исследования мазка с окраской по Граму [20, 25, 26]. Оба метода применяются для диагностики и оценки клинического излечения БВ. Согласно российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей, общепринятым методом диагностики БВ в России является использование критериев Амселя.

Сочетание 3 из перечисленных ниже 4 признаков свидетельствует о наличии БВ.

Критерии постановки диагноза БВ:

Окрашивание мазка по Граму применяется в качестве альтернативного диагностического метода и предполагает возможность количественной оценки и классификации бактериальной флоры. Наиболее применяемой для оценки мазка является система Ньюджента, предложенная в 1991 г. Система основана на подсчете бактерий определенной морфологии, соответствующих лактобактериям, гарднереллам, бактероидам на окрашенном влагалищном мазке. Оценка <4 является нормальной, 4–6 – промежуточной, а оценка >7 позволяет поставить диагноз БВ. Клинические последствия «промежуточной флоры» остаются неясными, но они также могут быть связаны с осложнениями, описанными при БВ [27].

Реже встречающимися критериями, применяемыми для оценки мазка, окрашенного по Граму, являются критерии Хэя–Айсона [28]. Эти критерии легче и быстрее используются в клинической практике и включают бактерии, не связанные с БВ.

Класс 0: не связан с БВ, только эпителиальные клетки, нет лактобацилл, встречается при недавнем применении антибактериальных препаратов.

Класс 1 (нормальный): преобладают морфотипы лактобацилл.

Класс 2 (промежуточный): смешанная флора с некоторыми присутствующими лактобациллами, но также присутствуют морфотипы гарднереллы или мобилункуса.

Класс 3 (БВ): преимущественно морфотипы гарднереллы и/или мобилункуса, ключевые клетки. Лактобациллы практически или полностью отсутствуют.

Класс 4: не связан с БВ, только грамположительные кокки, нет лактобацилл (флора, встречаемая при аэробном вагините).

Согласно IUSTI/WHO в настоящее время лучшим методом, используемым для диагностики БВ у женщин, является оценка мазка, окрашенного по Граму, с использованием критериев Хэя–Айсона, в то время как методика оценки по счетной системе Ньюджента рекомендована в качестве «золотого стандарта» для научных исследований [28]. Однако надо отметить, что важными критериями Амселя, отсутствующими в критериях Хэя–Айсона и системе Ньюджента, являются показатель pH и оценка клинических проявлений. В ряде случаев первый доклинический признак проявления БВ – именно повышение уровня pH. Также известно, что до 10% здоровых женщин европеоидной расы, не предъявляющих жалоб, могут обладать влагалищным микробиомом, отличным от принятого нормоценоза влагалища [22]. В 2011 г. это продемонстрировали J. Ravel и соавт., которые исследовали микробиоту влагалища 396 женщин репродуктивного возраста без клинических признаков нарушения микробиоты влагалища, оценивая состав микробиома с помощью молекулярного метода секвенирования ДНК (РНК) и определения рибосомной субъединицы 16SрРНК гена бактерий. Полученные бактериальные сообщества классифицировали на 5 типов: в 4 из них преобладали L. iners (34,1%), L. crispatus (26,2%), L. gasseri (6,2%) и L. jensenii (5,3%). В 5-м же типе бактериального сообщества преобладали облигатные анаэробы, способствующие продуцированию молочной кислоты (27%), такие как A. vaginae, Megasphaera, Leptotrichia и другие, в связи с чем у пациенток данной группы сохранялось «здоровое» состояние влагалища без повышения влагалищного pH [29].

Другие методы диагностики БВ

Классические методы диагностики (микробиологический, иммуноферментный анализ) неинформативны для диагностики БВ, так как обычно не дают объективной информации о соотношении микроорганизмов. Кроме того, микробиологическое исследование не представляет возможным получить полную качественную и количественную характеристику микробиоценоза разных ниш организма и тем более не позволяет анализировать особенности популяционных взаимодействий микроорганизмов [22].

Использование количественной полимеразной цепной реакции (тест «Фемофлор 16») дает возможность количественной оценки анаэробной, аэробной флоры, в том числе и по отношению к общей бактериальной массе [30]. Метод секвенирования нового поколения позволяет выделить тотальную ДНК из любых образцов, после чего идентифицировать все микроорганизмы из образца, даже те, которые в чистой культуре получить невозможно [22]. Также в IUSTI упоминается метод определения уровня сиалидазы при БВ, имеющий чувствительность 91,7%.

Лечение

В настоящее время в соответствии с методическими рекомендациями центров по контролю и профилактике заболеваний США (СDC) лечение показано только женщинам с симптомным течением БВ [2]. По всей видимости, это является оправданным, поскольку существуют здоровые женщины с типом бактериального сообщества, который характеризуется преобладанием анаэробов, что обусловлено генетическими особенностями макроорганизма [31].

Согласно рекомендациям европейского руководства IUSTI и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2018 г., лечение БВ показано женщинам:

• При наличии симптомов.
• Вне зависимости от наличия симптомов:

– пациенткам, планирующим хирургические операции на влагалище, шейке матки и придатках;

– беременным с преждевременными родами или поздним выкидышем в анамнезе.

Рекомендуемыми препаратами для лечения БВ признаны метронидазол и клиндамицин [4]. Применяются указанные антибиотики перорально либо интравагинально [32].

Рекомендуемыми схемами лечения БВ признаны:

• Метронидазол 400–500 мг внутрь 2 раза в день в течение 5–7 дней.
• Внутривагинальный гель метронидазола (0,75%) 1 раз в день в течение 5 дней или
• Внутривагинальный крем клиндамицина (2%) 1 раз в день в течение 7 дней.

Альтернативные схемы лечения БВ:

• Метронидазол 2 г перорально в однократной дозе, или
• Тинидазол 2 г перорально в однократной дозе, или
• Тинидазол 1 г перорально в течение 5 дней, или
• Клиндамицин 300 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней, или
• Деквалиния хлорид 10 мг – вагинальная таблетка 1 раз в день в течение 6 дней [28].

Длительное лечение метронидазолом в течение 5–7 дней имеет лучшую эффективность по сравнению с однократной терапией метронидазолом [28]. Однако при сравнении эффективности лечения между двумя группами пациенток, получавшими терапию метронидазолом перорально в течение 7 и 14 дней, не было выявлено никакой разницы [33].

Систематический обзор исследований показал, что эффективность клиндамицина и метронидазола сопоставима как через неделю, так и через месяц после окончания терапии и составляет примерно 60–90% случаев выздоровления. Однако согласно рекомендациям европейского руководства IUSTI и ВОЗ от 2018 г. частота побочных эффектов, полученных в результате использования метронидазола, выше по сравнению с использованием клиндамицина [28].

Показано, что присутствие аэробной флоры при БВ приводит к снижению эффективности метронидазола до 55%, что требует дополнительных воздействий на эти микроорганизмы [34]. При смешанном или аэробном дисбиозе большей эффективностью обладает клиндамицин, в то время как при анаэробном дисбиозе – метронидазол [28].

Имеются данные о том, что при применении комбинированных средств удается достигнуть лучшего эффекта при ассоциациях анаэробов, кокковой флоры и грибов. В таких клинических случаях рациональным решением может стать крем для интравагинального использования с клиндамицином и бутоконазолом (Клиндацин® Б пролонг) [35]. Клиндамицина фосфат – антибактериальный препарат с широким спектром действия из группы линкозамидов. Механизм его действия состоит в нарушении внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке на уровне 50S-субъединицы рибосомы. На ряд грамположительных кокков оказывает бактерицидное действие. Препарат активен в отношении Staphylococcus spp. (в том числе S. epidermidis, продуцирующих и не продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (кроме Enterococcus faecalis), S. pneumoniae, Mycoplasma spp., анаэробных и микроаэрофильных грамположительных кокков (включая Peptococcus spp. и Peptostreptococcus spp.), Bacteroides spp. Бутоконазол – производное имидазола, обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida и некоторых грамположительных бактерий. Механизм действия связан с инактивацией фермента С14a-деметилазы, благодаря чему клетки дрожжеподобных грибов лишаются строительного материала, обеспечивающего прочность клеточной стенки. В результате хрупкая мембрана не выдерживает осмотического давления, и клетка разрывается. Хорошие результаты продемонстрировал Клиндацин® Б пролонг при лечении БВ и смешанного дисбиоза; существуют данные о высокой эффективности терапии БВ в сочетании с вульвовагинальным кандидозом препаратом Клиндацин® Б пролонг, а также значительном уменьшении риска рецидивов данной патологии [35]. За счет гидрофильной кремовой основы при интравагинальном применении крем не плавится, благодаря чему активные вещества находятся на слизистой оболочке влагалища на протяжении 1–3 дней. Это объясняет высокую биоадгезивность лекарственной формы и пролонгированный характер действия. Удобный режим использования (1 раз в течение 3 дней), отсутствие нежелательных явлений, простой способ введения препарата способствуют повышению приверженности пациенток лечению [36].

Таким образом, согласно рекомендациям европейского руководства IUSTI и ВОЗ от 2018 г. терапией БВ 1-й линии является метронидазол в пероральной форме в течение 5–7 дней или клиндамицин в вагинальной форме в течение 5–7 дней (уровень достоверности 1А) [28]. Однако при применении клиндамицина и метронидазола в виде вагинальных кремов возможно уменьшение эффективности презервативов, поскольку в состав кремов входят минеральные масла, воздействующие на латекс [28].

В последнее время многими мировыми экспертами признается «русский» метод двухэтапной терапии с применением пробиотиков [5]. Некоторые зарубежные авторы считают, что внутренний прием L. acidophilus или L. rhamnosus в комбинации с L. reuteri является эффективным методом профилактики рецидивов БB [37]. L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 чаще всего встречаются у здоровых женщин в кишечнике и мочеполовых путях и наиболее полезны для восстановления биоценоза, обладают способностью уничтожать аэробную флору (Escherichia coli) и, наряду с метронидазолом, нарушать биопленку [38, 39].

Проблема рецидивирования процесса

В настоящее время перед учеными и врачами стоит проблема недостаточной эффективности терапии БВ, поскольку положительный результат лечения рекомендуемыми средствами (метронидазол, клиндамицин) составляет 80–90% [32], но процент рецидивирования БВ остается высоким [4, 40]. Bradshaw и соавт. сообщили, что процент рецидивирования БВ может достигать 58–60% через 1 год после лечения. Cook и соавт. продемонстрировали, что после завершения лечения метронидазолом 30–40% пациенток отмечают рецидивирование процесса в течение 3 мес [32]. J. Wilson сообщил, что процент рецидивирования БВ составляет 15–30% сразу после лечения [41]. По результатам исследования Hilter и Holmes частота рецидивирования БВ достигла 80% в течение 9 мес [32]. Таким образом, необходимо исследовать альтернативные подходы к лечению БВ для снижения частоты рецидивирования процесса. Рецидивирующий БВ не имеет общепринятого определения и критериев постановки диагноза [25]. Считается, что наличие повторяющихся случаев БВ после проведенного лечения позволяет говорить о рецидивирующем БВ. T. Klatt и соавт. дали определение рецидивирующему БВ как процессу с «хотя бы 3 случаями повторяющегося БВ в течение 2 лет» [8]. Cook и соавт. считают, что рецидивирующий БВ – процесс с 3 и более случаями БВ за год [32]. По мнению A. Marshall, рецидивирующий БВ – «повторение процесса один или несколько раз после завершения лечения» [25]. Стандартизация определения рецидивирующего БВ требуется для диагностики и лечения с оценкой эффективности. Единственным признанным методом лечения рецидивирующего БВ в настоящее время является местное применение метронидазола на ночь по схеме дважды в неделю в течение 6 мес [25]. При этом, согласно A. Marshall и соавт., лечение половых партнеров не рекомендуется [25].

Данные исследований позволяют предположить существование двух механизмов рецидивирования процесса: реинфекция и персистирование [32].

Механизм «реинфекции» подтверждается многочисленными исследованиями, демонстрирующими более низкую частоту рецидивов среди женщин, воздерживающихся от половых контактов либо предохраняющихся презервативами, по сравнению с женщинами, ведущими активную половую жизнь без предохранения [42]. Некоторые авторы придерживаются мнения, что лечение обоих партнеров оказывает быстрое и устойчивое влияние на состав микробиоты влагалища с уменьшением численности бактерий и их разнообразия [43].

Однако в 2012 г. S. Mehta представил метаанализ, основанный на данных 6 рандомизированных клинических исследований (РКИ), продемонстрировавших отсутствие эффекта от лечения половых партнеров женщин, страдающих рецидивирующим БВ. Но автор сделал вывод, что РКИ изначально содержали недостатки дизайна: критерии включения и исключения не соблюдались, расчет объема выборки не был должным образом выполнен, методы «ослепления» не сообщались, приверженность терапии мужчин и женщин не упоминалась [44]. Авторы Wilson, Feithers предположили, что отсутствие доказательств эффективности терапии половых партнеров в предупреждении рецидивирования БВ свидетельствует о том, что «реинфекция» не является механизмом рецидивирования БВ [32].

Аналогичные результаты приведены в систематическом обзоре, основанном на 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях [20].

Кокрановский систематический обзор 7 РКИ показал, что лечение антибиотиками сексуальных партнеров по сравнению с применением плацебо не увеличивает частоту клинического улучшения у женщин с БВ и не снижает частоту рецидивов [45]. Теория «персистирования» БВ как механизма рецидивирования процесса имеет больше шансов на существование. Персистирование встречается при неспособности Lactobacillus spp. восстановить свое доминирование в микробиоте влагалища или при неэффективном лечении [32].

Есть мнение о том, что G. vaginalis может встречаться у 100% пациенток с рецидивирующим БВ [46, 47]. Напротив, К.И. Плаховой и соавт. было показано, что у пациенток с рецидивирующим БВ A. vaginae обнаруживали в 100% случаев [48]. Похожие результаты были получены в исследовании Л.В. Боровковой и соавт., показавших, что A. vaginae чаще обнаруживается при рецидивирующем течении БВ: при первичном эпизоде заболевания А. vaginae выявлен как самостоятельный патоген у 41 (2,4%) пациентки, А. vaginae в ассоциации с G. vaginalis – у 8 (1,2%); тогда как при рецидивирующем течении БВ А. vaginae был обнаружен у 114 (70,3%) пациенток, ассоциация А. vaginae и G. vaginalis – у 7 (4,3%). При лечении рецидивирующего БВ, ассоциированного с A. vaginae, клиндамицин оказался эффективнее метронидазола [49].

Определенная роль в рецидивировании БВ отводится формированию биопленок. Бактерии в биопленках сохраняют жизнеспособность при концентрациях перекиси водорода и молочной кислоты, в 4–8 раз превышающих необходимые для подавления отдельных бактерий [50]. При повторном применении одних и тех же препаратов наблюдаются механизмы кворумной сигнализации и обмена генетической информации в пределах биопленки, в результате чего формируется резистентность бактерий к ним [51].

БВ и осложнения

БВ увеличивает риск развития многих ИППП, таких как ВИЧ, Neisseria gonorrhoeae, Chlamidia trachomatis, Trichomonas vaginalis, вирус простого герпеса 2-го типа [52, 53]. Было показано, что Lactobacillus spp. продуцируют перекись водорода, которая ингибирует рост N. gonorrhoeae [54]. Несмотря на то что результаты исследований подтверждают, что БВ значительно увеличивает риск заражения ИППП, также выявлено, что и БВ, в свою очередь, может быть следствием ИППП [54]. J. Schwebke и соавт. определили, что лечение БВ приводит к значительному снижению случаев инфицирования C. trachomatis [33]. Кроме того, у женщин, страдающих БВ, вероятность заражения вирусом простого герпеса 2-го типа и ВПЧ выше в 2 раза [52, 55]. R. Brotman и соавт. продемонстрировали, что у женщин с преобладанием L. gasseri в микробиоте влагалища чаще происходит элиминация ВПЧ [55]. R. Brotman и соавт. пришли к выводу, что у женщин, страдающих БВ, либо у тех, у кого преобладают L. iners в микробиоте влагалища, имеется наибольшая частота инфицирования ВПЧ [55]. БВ ассоциирован с такими заболеваниями в гинекологической практике, как вагинит, цервицит, неопластические процессы шейки матки, воспалительные заболевания органов малого таза, бесплодие, инфекционные осложнения после операций и малоинвазивных вмешательств, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения [56, 57]; с акушерскими осложнениями (невынашивание беременности, хориоамнионит, преэклампсия, плацентарная недостаточность, послеродовый эндометрит, субинволюция матки) [58, 59], неблагоприятными неонатальными исходами (респираторный дистресс-синдром, неонатальная инфекция, внутрижелудочковые кровоизлияния и др.) [60].

Заключение

В настоящее время данные литературы подчеркивают, что вопросы этиологии, патогенеза БВ, причины рецидивирования процесса до конца не изучены, неизвестны причины отсутствия отдаленной эффективности терапии БВ. Дальнейшие исследования в этой области должны быть направлены на изучение предикторов и прогностических признаков рецидивирования и персистирования процесса, различий в микробиоте влагалища у пациенток с рецидивирующим и персистирующим БВ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Ada T. Uruimagova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: ada.uruimagova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5650-3377

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Vera N. Prilepskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: vprilepskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3993-7629

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Elena A. Mezhevitinova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: mejevitinova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2977-9065

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Andrei E. Donnikov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ada.uruimagova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3504-2406

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Angelina A. Ivanova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: ada.uruimagova@yandex.ru

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files