Стрессопротективные эффекты микронизированного прогестерона у женщин с повышенным уровнем тревожности во время беременности, наступившей в результате протоколов экстракорпорального оплодотворения

Полный текст

Введение

Ежегодно во всем мире происходит 23 млн выкидышей, что составляет 44 выкидыша каждую минуту. Один выкидыш встречается у 10,8% (10,3–11,4%) женщин, 2 выкидыша – у 1,9% (1,8–2,1%) женщин, а 3 или более – только у 0,7% (0,5–0,8%). Общий риск выкидыша на каждую беременность составляет 15,3% (95% доверительный интервал 12,5–18,7%) [1].

Несмотря на то что беременность рассматривается как стрессотолерантное состояние, психосоциальные и стрессогенные обстоятельства являются факторами риска прерывания беременности [2]. Эпидемиологические исследования, выполненные в последнее 30 лет, демонстрируют многократное повышение удельного веса выкидышей у гражданского населения во время активных боевых действий, о чем свидетельствуют данные по течению беременностей во время войны в Персидском заливе, бомбардировки Югославии силами НАТО, Второй ливанской войны [3, 4]. При этом многие исследования демонстрируют положительную корреляцию между повышенной реакцией на стресс и риском прерывания беременности [5].

Следует отметить, что большинство назначаемых психоактивных препаратов, таких как транквилизаторы, анксиолитики или антидепрессанты, не разрешены к применению во время беременности, что затрудняет фармакокоррекцию тревоги и депрессии [6]. Однако к настоящему времени накоплены многочисленные данные по нейромодулирующим и стрессопротективным эффектам прогестерона, что делает его пролонгированное назначение возможным средством патогенетической терапии расстройств аффективного (тревожно-депрессивного) спектра у пациентов [7, 8].

Цель исследования – изучение стрессопротективных эффектов микронизированного прогестерона (МП) у беременных с повышенным уровнем тревожности.

Материалы и методы

Общий дизайн исследования. Проведено двухцентровое открытое проспективное сравнительное рандомизированное исследование стрессопротективных эффектов МП, назначаемого в пролонгированном режиме, при беременности, наступившей в результате протокола вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Исследование выполнено на неслучайной (когортной) выборке (n=98), позволяющей максимально исключить влияние других факторов. Всего проведено 66 циклов лечения, по одному на каждую пациентку с диагнозом: первичное бесплодие трубно-перитонеального происхождения длительностью 3 года и более. При дообследовании супружеской пары с целью выяснения причины вторичного бесплодия другие причины бесплодия были исключены. Социальные и клинические данные пациенток после рандомизации представлены в табл. 1.

Критерии включения:

Критерии невключения:

Критерии исключения:

Проведение протокола ЭКО. До включения в клиническое исследование все пациентки получали лечение бесплодия путем проведения ЭКО. Всем пациенткам проведен протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона, для стимуляции овуляции использовались препараты рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона, стартовая доза которых рассчитывалась с учетом возраста пациенток, состояния овариального резерва, уровня фолликулостимулирующего гормона и антимюллерова гормона. В качестве триггера овуляции использовался препарат рекомбинантного ХГЧ подкожно за 36 ч до проведения трансвагинальной пункции. Пункция фолликулов, забор ооцитов, оплодотворение проводились по стандартной методике. Культивирование гамет и эмбрионов, перенос эмбрионов в полость матки проводились по стандартной методике. Посттрансферный период проводился с применением МП в терапевтической дозе, при этом отмена поддержки лютеиновой фазы или переход с вагинального на пероральный путь введения проводились рандомизированно на 9-й неделе беременности при отсутствии других показаний для назначения гестагенов.

 

Таблица 1. Этапы и процедуры отбора пациентов для участия в исследовании

Table 1. Stages and procedures of selecting patients for enrolment in the study

Этап исследования	Процедура и метод тестирования	Время выполнения этапа
Экспресс-анкетирование	Анкета из 4 вопросов	Перед вступлением в протокол ВРТ
Скрининговое выявление депрессивных расстройств	HADS, опросник НПН	После переноса эмбрионов в полость матки
Включение в исследование	Подписание информированного согласия	Регистрации сердцебиения плода
Рандомизация	STAI, HADS, MADRS, качество сна по анкете Эпворта	На 9-й неделе беременности

 

Формирование выборки, рандомизация и применение МП (рис. 1). Для исключения пациентов с очевидными факторами риска, и/или соответствующим преморбидным фоном, и/или индуцируемыми состояниями всем супружеским парам, в которых женщина соответствовала критериям включения и не имела критериев исключения (n=388), перед вступлением в протокол ВРТ до подписания информированного согласия проводили экспресс-анкетирование.

 

Рис. 1. Отбор пациенток и формирование выборки для проведения исследования.

Fig. 1. Selection of patients and the formation of the study sample.

 

Анкета содержала 4 вопроса:

1. Имелись ли у Вас ранее периоды длительного беспокойства и/или тревоги?
2. Обращались ли ранее Вы или Ваши близкие родственники (отец, мать, родные братья или сестры) за медицинской помощью к психиатру?
3. Проживаете ли Вы совместно со своими родственниками (отец, мать) или родственниками мужа?
4. Были ли у Вас черепно-мозговые травмы и/или сотрясение головного мозга в анамнезе?

В случае хотя бы одного положительного ответа на вопрос, содержащийся в анкете, у одного члена (мужчины и/или женщины) супружеская пара исключалась из исследования.

В день переноса эмбрионов для скринингового выявления депрессивных расстройств и/или повышенного уровня тревожности у оставшихся пациенток (n=327) использовались госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) и опросник нервно-психического напряжения (НПН) Т.А. Немчина, при этом анкетирование проводилось в течение 7 дней после лабораторно подтвержденного положительного теста на ХГЧ. Пациентки, набравшие 11 баллов и более по HADS и 51 балл и более по опроснику НПН, что соответствовало выраженной тревоге/депрессии и не менее чем умеренному нервно-психическому напряжению соответственно, продолжали участие в исследовании. Пациентки, набравшие 10 баллов и менее по HADS и/или менее 51 балла по опроснику НПН, исключались из дальнейшего наблюдения.

Включение в исследование проводили после подписания информированного согласия на участие в исследовании после ультразвукового скринингового исследования сердцебиения плода. На 9-й неделе беременности пациентки с прогрессирующей беременностью (n=107) рандомизированы на 3 равные группы (табл. 2):

• 1-я группа продолжала получать МП вагинально 400 мг/сут (препарат ДляЖенс® про);
• 2-я группа продолжала получать МП перорально 400 мг/сут (препарат ДляЖенс® про);
• 3-я группа служила группой сравнения и прекращала получать гестагены в любом виде, при этом в случае необходимости назначения прогестагенов в период участия в исследовании беременные исключались из исследования.

 

Таблица 2. Клиническая и социальная характеристики пациенток исследования

Table 2. Clinical and social characteristics of the study patients

Показатель	Значение
	1-я группа (вагинальный прогестерон)	2-я группа (пероральный прогестерон)	3-я группа (сравнения)
Число пациенток после рандомизации, n	36	36	35
Число пациенток, завершивших исследование, n	35	33	30
Возраст пациенток*
Средний возраст, M±m (SD)	31,57±0,58 (3,45)	31,7±0,53 (3,06)	31,6±0,59 (3,21)
Медиана возраста [25-й перцентиль; 75-й перцентиль]	31 [30; 35]	31 [29; 34]	30,5 [29, 75; 35]
Образование
Высшее	19 (54,3%)	20 (60,6%)	18 (60,0%)
Среднее специальное	11 (31,4%)	6 (18,2%)	6 (20,0%)
Среднее	5 (14,3%)	8 (24,2%)	6 (20,0%)
Индекс массы тела, кг/м2
18,5–20,9	4 (11,4%)	1 (3,0%)	2 (6,7%)
21,0–24,9	10 (28,6%)	17 (51,5%)	15 (50,0%)
25–29,9	21 (60,0%)	15 (45,5%)	13 (43,3%)
Фактор бесплодия
N97.0	5 (14,3%)	6 (18,2%)	5 (16,7%)
N97.1	16 (45,7%)	12 (36,4%)	14 (46,7%)
N97.4	10 (28,6%)	10 (20,3%)	9 (30,0%)
N97.4+N97.4	4 (11,4%)	5 (15,2%)	2 (6,7%)
Количество неудачных попыток переноса эмбрионов (имплантации)
2	24 (68,6%)	21 (63,6%)	22 (73,3%)
3	9 (25,7%)	11 (33,3%)	8 (26,7%)
4	2 (5,7%)	1 (3,0%)	–

*Расчет средних значений проводился на число пациенток, завершивших исследование; M – среднее арифметическое, m – стандартная ошибка среднего, SD – стандартное отклонение.

 

Для достижения большей сбалансированности между группами по численности испытуемых применялся вариант блоковой рандомизации: условное число включенных в исследование женщин делилось на 3 относительно равные группы, после чего использовался метод «закрытых конвертов» с указанием номера группы включения в каждом конверте. Выдача МП (препарат ДляЖенс® про в капсулах по 200 мг) на последующий период наблюдения проводили в дни визита пациенток.

Наблюдение за пациентками в протоколе исследования сохранялось в течение не менее 12 нед после рандомизации. Медиана общего наблюдения составила 17,8 нед. День рандомизации обозначали как визит 1 (V1), обязательные визиты проводились 1 раз в 4 нед: 3 визита на 28±3 (V2), 56±5 (V3), 84±7 (V4) день от дня рандомизации.

Психологическое тестирование. В день рандомизации (V1) и в дни обязательных визитов (V2–4) проводилось психологическое тестирование. Оценивалась выраженность тревоги по шкале личностной и ситуативной тревожности Спилберга‒Ханина (STAI), а также оценивались тревога и депрессия по HADS. С целью выявления возможной депрессии во время исследования применялась шкала Монтгомери–Асберг (MADRS). Также изучалось качество сна беременных женщин по анкете Эпворта.

Статистический анализ результатов исследования проводился в соответствии с Методическими рекомендациями по оценке качества статистического анализа в клинических исследованиях. Пороговый уровень статистической значимости принят за 0,05. Описание количественных признаков проводилось в абсолютных (n, N) и относительных (%, частота) показателях. Количественные данные представлены в виде среднего значения со стандартной ошибкой среднего и стандартным отклонением, а также одновременно с медианой признака с границами 25 и 75-го перцентиля. Проверку распределения признака в группах проводили с использованием критерия Шапиро–Уилка. Сравнение между группами проводили в зависимости от варианта распределения признака в группах.

Этические правила и нормы. Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека», Действующими порядками и стандартами оказания медицинской помощи и другими применимыми регуляторными требованиями к проведению клинических исследований и наблюдательных программ в Российской Федерации. Протокол наблюдения за пациентами и программа обследования одобрены локальным этическим комитетом.

Результаты

Результаты проспективного когортного рандомизированного исследования продемонстрированы в табл. 3, 4.

 

Таблица 3. Показатели тревожности и оценка депрессии у беременных на фоне двух режимов приема МП

Table 3. Indicators of anxiety and assessment of depression in pregnant women under two dosage regimens of micronized progesterone

День тестирования	Значение
	1-я группа (вагинальный прогестерон)	2-я группа (пероральный прогестерон)	3-я группа (сравнения)
STAI*
Личностная тревожность
Рандомизация	29,6±1,69	29,1±1,11	27,6±1,10
	29 [21; 38]	27 [23, 5; 35, 5]	27,5 [21, 75; 34, 25]
28±3 день	29,1±1,59#	27,5±1,34	32,5±1,25
	26 [21; 37]	27 [20; 35, 5]	34,5 [28; 38, 25]
56±5 день	29,6±1,55#	26,3±1,41	32,7±1,37
	29 [22; 38]	25 [20; 33, 5]	34,5 [26, 75; 40]
84±7 день	28,8±1,60	24,7±1,28#	33,9±1,38
	28 [20; 37]	23 [20; 31, 5]	34,5 [28, 75; 40]
Ситуативная тревожность
Рандомизация	20,5±1,33	20,0±1,31	20,6±1,11
	23 [14; 27]	22 [13, 5; 26]	20,5 [16; 26, 25]
28±3 день	19,2±1,26	18,2±1,43	23,5±1,29
	20 [14; 26]	19 [10, 5; 26]	25 [16; 28, 25]
56±5 день	19,3±1,33	17,8±1,40	24,4±1,26
	20 [13; 26]	19 [10, 5; 25]	25,5 [19, 75; 28]
84±7 день	19,6±1,24	18,0±1,34	24,3±1,38
	21 [14; 26]	16 [11; 26]	25 [19; 29, 25]
HADS
Шкала тревоги
Рандомизация	7,6±0,69#	8,1±0,78	7,4±0,47#
	7 [5; 10]	7 [5; 10]	7 [5, 75; 9]
28±3 день	7,7±0,64#	7,8±0,57#	7,5±0,53
	8 [5; 10]	8 [5, 5; 10]	7 [5, 75; 9]
56±5 день	7,7±0,67#	7,4±0,54#	8,0±0,66#
	7 [5; 10]	7 [5; 10]	7,5 [5; 11]
84±7 день	8,1±0,69	7,2±0,57#	9,6±0,92#
	7 [5; 11]	7 [4, 5; 9, 5]	9 [6; 13]
Шкала депрессии
Рандомизация	5,1±0,42#	5,1±0,48#	5,5±0,42
	6 [3; 7]	5 [3; 7]	5,5 [3; 8]
28±3 день	5,2±0,47#	6,0±0,56#	6,3±0,41#
	5 [3; 8]	6 [4; 8]	6 [4; 8]
56±5 день	5,3±0,43#	5,9±0,56#	6,4±0,43#
	6 [3; 7]	6 [3; 8]	6,5 [4; 8]
84±7 день	5,7±0,51#	5,8±0,50#	7,5±0,71#
	6 [3; 8]	6 [3; 8]	6 [4; 10, 25]

Здесь и далее в табл. 5: *признак представлен в виде среднего значения со стандартной ошибкой среднего (верхняя строка) и медианы с границами 25 и 75-го перцентиля (нижняя строка); ^#отличающееся от нормального распределение признака в группе.

 

По опроснику Спилберга–Ханина, начиная со 2-го визита (28±3 день) получены достоверные различия между 2-й (пероральный прием препарата) и 3-й группами по индексу личностной тревожности. Начиная с 3-го визита, различия по отношению к группе сравнения были у всех исследуемых групп. По индексу ситуативной тревожности достоверные различия получены на 4-м визите (84±7 день) между 1-й (вагинальный прогестерон) и 3-й (группа сравнения) группами. Достоверных различий при анкетировании по шкалам MADRS и Эпворта не получено (табл. 5).

 

Таблица 4. Статистический анализ различий по уровню личностной и ситуативной тревожности в исследуемых группах

Table 4. Statistical analysis of differences in the levels of personal and situational anxiety in the study groups

Номер визита	Сравниваемые группы	χ2	p	U	p
STAI (личностная тревожность)
V2	1-я vs 2-я	4,49	0,034	311	0,011
V3	2-я vs 3-я	6,78	0,009	268,5	0,007
V4	1-я vs 3-я	4,43	0,035	336,5	0,0115
	2-я vs 3-я	11,501	0,0007	181	0,0001
STAI (ситуативная тревожность)
V3	2-я vs 3-я	2,48	0,15	325	0,009
V4	1-я vs 3-я	3,38	0,066	352	0,023
	2-я vs 3-я	2,67	0,102	290,5	0,052
HADS (шкала тревоги)
V4	1-я vs 3-я	1,799	0,18	423,5	0,182
	2-я vs 3-я	3,465	0,063	354,4	0,053
HADS (шкала депрессии)
V4	1-я vs 3-я	0,293	0,588	396	0,086
	2-я vs 3-я	0,115	0,735	377	0,102

 

Пролонгированное применение прогестерона у беременных с повышенной реакцией на стресс в виде повышенной тревожности приводило к профилактике нарастания тревоги и депрессии, а также нарушения сна, тенденция чего прослеживается по данным тестирования по MADRS и анкете Эпворта соответственно.

Обсуждение

В нашем исследовании с помощью предварительного анкетирования исключены пациентки с явным преморбидным фоном, но, с другой стороны, у всех субъектов исследования отмечался изначально достаточно высокий уровень тревожности. Сформирована когорта, позволяющая изучить стрессопротективные и анксиолитические свойства пролонгированного режима применения прогестерона у беременных, беременность которых наступила в результате протокола ВРТ, на фоне отмены поддержки лютеиновой фазы в группе сравнения с учетом этических правил и норм.

 

Таблица 5. Показатели тестирования беременных на фоне пролонгированного приема прогестагенов

Table 5. Indicators of testing pregnant women against under prolonged intake of progestogens

День тестирования	Значение
	1-я группа (вагинальный прогестерон) 35	2-я группа (пероральный прогестерон) 33	3-я группа (сравнения) 30
MADRS
Рандомизация	10,8±0,69	10,2±0,59	11,7±0,72
	9 [8; 13]	9 [8, 5; 12]	10 [9; 14, 25]
28±3 день	10,9±0,7	10,3±0,63	14,43±1,15
	10 [8; 13]	9 [8; 12]	12,5 [9; 19, 25]/2†
56±5 день	11,2±0,68	10,4±0,63	14,77±1,07#
	10 [9; 13]	10 [8; 12]	14 [10; 19]/2
84±7 день	11,1±0,69	10,5±0,60	15,47±1,05#
	10 [8; 13]	9 [8; 12]	16 [10; 20]/2
Качество сна по анкете Эпворта
Рандомизация	16,2±0,38#	16,5±0,36#	16,2±0,35#
	16 [15; 18]	16,5 [15; 18]	16 [15; 18]
28±3 день	16,2±0,39#	16,5±0,37#	14,8±0,43#
	16 [15; 18]	16,5 [15; 18]	14,5 [13; 17]
56±5 день	16,1±0,43#	16,7±0,36#	14,6±0,53
	16 [14; 18]	16,5 [15; 18, 75]	15 [13; 17]
84±7 день	16,1±0,40#	16,6±0,35#	14,6±0,47#
	16 [15; 18]	16,5 [15; 18]	15 [12, 75; 16, 25]

^†В нижней строке после знака «/» указано число пациенток, набравших 26 баллов и более по MADRS.

 

Из множества имеющихся прогестагенов только натуральный прогестерон можно условно отнести к нейромедиаторам (табл. 6) [9]. Два основных метаболита прогестерона, 3a, 5a-тетрагидропрогестерон (аллопрегнанолон) и 3a,5a-тетрагидродезоксикортикостерон, являются естественными положительными модуляторами синаптических и внесинаптических рецепторов γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) типа A, что объясняет психофармакологические эффекты прогестерона: антидепрессивный, противосудорожный и аналгезирующий [10]. Нейропротективные эффекты прогестерона и аллопрегнанолона продемонстрированы на различных моделях повреждений центральной нервной системы, включая церебральный ишемический инсульт, эксайтотоксическое повреждение нейронов гиппокампа и травму спинного мозга. Аллопрегнанолон предотвращает активацию нейронов, синтезирующих кортикотропин-рилизинг-гормон, подавляя его высвобождение и предотвращая стрессовые воздействия [11, 12]. Эндогенные уровни прогестерона являются прогностическими факторами благоприятного прогноза и выживаемости пациентов с боковым амиотрофическим склерозом [13]. Экспериментальные исследования демонстрируют плейотропные положительные эффекты прогестерона в отношении церебропротекторного потенциала при инсульте [14]. Исследование по приему прогестерона в послеродовом периоде продемонстрировало снижение интенсивности депрессивных симптомов после преждевременных родов [15].

 

Таблица 6. Сравнительная характеристика действия прогестерона и синтетических прогестагенов

Table 6. Comparative characteristics of progesterone and synthetic progestogens effects

Прогестаген	Взаимодействие с рецепторами			Дополнительные эффекты
	ПР	АР	ГАМКР	антиминера-локортико-идный	антиандро-генный
Прогестерон	+	–	+	+	+
Медроксипрогестерон	+	±	–	–	–
Дидрогестерон	+	–	–	–	–
Дроспиренон	+	–	–	+	+
Левоноргестрел	+	+	–	–	–

Примечание. ПР – рецептор к прогестерону, АР – рецептор к андрогену, ГАМКР – рецептор ГАМК.

 

В нашем исследовании пациентки, продолжающие принимать МП, сохраняли базовый уровень тревоги и депрессии, в то время как на фоне отмены вагинального приема МП в группе сравнения повышался уровень тревоги. В ранее выполненных многоцентровых исследованиях Тристан-1 [16] и Тристан-2 [17] по лечению прогестероном привычного выкидыша также продемонстрированы стрессопротективные свойства перорального режима приема МП при лечении привычного выкидыша.

Также прогестерон действует как «физиологический» регулятор сна, но не как снотворное, модулируя ГАМКергическую передачу [18]. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании с участием здоровых женщин в постменопаузе продемонстрировано, что интраназальное введение прогестерона оказывает эндокринное стимулирующее действие на сон по сравнению с золпидемом и плацебо [19].

В настоящее время нет четких границ между поддержкой лютеиновой фазы после протоколов ВРТ и пролонгированным назначением прогестерона, что применяется у женщин с факторами риска по невынашиванию в анамнезе [20]. Стрессо- и нейромодулирующие свойства МП могут определять дополнительные показания для его пролонгированного назначения у женщин с повышенным уровнем тревожности и/или соответствующим преморбидным фоном.

Заключение

Пролонгированное применение прогестерона у беременных с повышенным уровнем тревожности приводило к профилактике нарастания уровня тревоги и депрессии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Об авторах

Наталья Игоревна Тапильская

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: tapnatalia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5309-0087

доктор медицинских наук, профессор, вед. научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий, профессор каф. акушерства и гинекологии с курсом детской и подростковой гинекологии

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Михаил Сергеевич Некрасов

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Email: nekrasov2013@inbox.ru

аспирант каф. фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики

Россия, Санкт-Петербург

Инна Отаровна Крихели

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-5439-1727

кандидат медицинских наук, ст. научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий

Россия, Санкт-Петербург

Ксения Владимировна Объедкова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: iagmail@ott.ru

кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения вспомогательных репродуктивных технологий

Россия, Санкт-Петербург

Александр Мкртичевич Гзгзян

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0003-3917-9493

доктор медицинских наук, рук. отделения вспомогательных репродуктивных технологий, профессор каф. акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Игорь Юрьевич Коган

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900

чл.-кор. РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ АГиР, проф. каф. акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского фак-та ВО СПбГУ

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Руслан Иванович Глушаков

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; ФГВБОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России

Email: glushakovruslan@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0161-5977

кандидат медицинских наук, нач. научно-исследовательского отд. (медико-биологических исследований) научно-исследовательского центра ВМА, доц. каф. фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики ВО СПбГПМУ

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы