Key issues in the management of adolescents and young women with heavy menstrual bleeding

Full Text

Введение

Аномальные маточные кровотечения (АМК) оказывают крайне негативное влияние на физическое, социальное, эмоциональное и материальное благополучие женщин и пока остаются достаточно распространенной нерешенной проблемой в гинекологии [1–3].

АМК в пубертатном периоде – кровотечение из матки, чрезмерное по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или наступающее с интервалом менее 24 дней у девочек-подростков в возрасте от момента менархе до 17 лет включительно [4]. По разным данным, частота АМК составляет 25–30% от числа всех обратившихся за медицинской помощью подростков, и в 33–69% случаев это расстройство имеет склонность к хроническому течению и рецидивам [4–7].

Сложность проблемы маточных кровотечений у подростков и молодых женщин усугубляется тем, что они могут быть проявлением разнообразных по своей биологической природе нарушений. До недавнего времени отсутствовали единая терминология и универсальная классификационная система для характеристик АМК. В настоящий момент при рассмотрении причин возникновения АМК в раннем репродуктивном возрасте необходимо следовать классификации Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) PALM-COEIN, разделяющей эти причины на органические (структурные) и неорганические [8, 9]. У подростков органические причины АМК категории PALM (полип, аденомиоз, лейомиома и малигнизация/гиперплазия) встречаются редко; основные причины кровотечений в этой популяции женщин относятся к категории COEIN (коагулопатия, овуляторная дисфункция, нарушение функции эндометрия, ятрогенная и пока не поддающиеся определению нарушения) [4–7].

В категорию АМК входит обильное менструальное кровотечение (ОМК), встречающееся, по разным данным, у 25–50% женщин репродуктивного возраста в те или иные периоды жизни [1–3]. Согласно текущей дефиниции ОМК определяется как избыточная менструальная кровопотеря (МКП), влияющая на физическое, эмоциональное, социальное и материальное благополучие женщины, может проявляться в качестве единственного симптома либо в сочетании с другими симптомами [3].

Важной проблемой, которой в последнее время уделяется все больше внимания, остается формирование дефицита железа у значительного числа молодых женщин с ОМК вплоть до развития железодефицитной анемии (ЖДА) примерно в 25% случаев [10]. О ее актуальности свидетельствует провозглашенная недавно Комитетом по менструальным расстройствам (Committee on Menstrual Disorders – MDC) FIGO инициатива, цель которой – повышение информированности пациенток, медицинской общественности и средств массовой информации о наличии прямой взаимосвязи между менструальными кровотечениями и дефицитом железа/развитием ЖДА для скорейшего решения этой злободневной проблемы на мировом уровне [11].

Таким образом, ОМК – крайне распространенное нарушение в популяции подростков и молодых женщин. Необходимо всячески поощрять гинекологов своевременно выявлять пациенток с симптомами и признаками ОМК, проводить необходимое обследование для установления их причин и назначать адекватное лечение для улучшения качества жизни и профилактики возможного развития ЖДА, несущей существенные риски для здоровья в настоящем и будущем.

Причины ОМК

Отсутствие регулярной овуляции вследствие незрелости репродуктивной системы в близкие к менархе сроки (до 3 лет), эндокринная патология (синдром поликистозных яичников, врожденная дисфункция коры надпочечников, дисфункция гипоталамуса и щитовидной железы, гиперпролактинемия и др.), хронические стрессовые воздействия, нарушение пищевого поведения (ожирение, анорексия), чрезмерные физические нагрузки могут привести к избыточной пролиферации и несбалансированному отторжению эндометрия в условиях дефицита прогестерона и как следствие – к длительному и/или обильному маточному кровотечению [4, 12, 13]. Нарушения иммунной системы (функции иммуноцитов и их цитокиновых медиаторов) и ее неспособность эффективно регулировать процессы деградации эндометрия, а затем его регенерации и репарации во время менструации могут играть ключевую роль в патогенезе кровотечений у женщин с ОМК категории COEIN [14].

Важно помнить, что более чем у 1/3 подростков с регулярными тяжелыми маточными кровотечениями с менархе выявляются нарушения свертывающей системы крови, включая болезнь Виллебранда (до 36%), дисфункцию тромбоцитов, идиопатическую тромбоцитопению, дефицит факторов коагуляции и др. [5, 7, 15]. В случае сочетания болезни Виллебранда с ановуляцией кровотечения у подростков могут быть особенно тяжелыми.

Клинические проявления и риски ОМК

В результате длительного существования/частых рецидивов ОМК и возможного развития анемии могут возникать симптомы, которые сами подростки и их родители не связывают с «гинекологическими» причинами и не сообщают о них. Обусловленное ОМК низкое содержание железа (даже без анемии!) отражает снижение уровня ферритина, на фоне которого могут появляться постоянное чувство усталости и снижение когнитивной функции, особенно словесного обучения (verbal learning) и памяти в целом [16, 17], что крайне негативно сказывается на успехах в учебе школьниц и студенток. Пропуски учебных занятий или работы у молодых женщин, снижение социальной активности, участия в спортивных соревнованиях неблагоприятно сказываются на их самооценке и ощущении общего благополучия.

Одна из причин широкой распространенности дефицита железа (у ≥25% женщин с ОМК), заключается в том, что в начале он может носить латентный (скрытый) характер, когда показатели гемоглобина еще находятся в границах нормы, несмотря на истощение транспортных и органных запасов железа [18]. Помимо бледности кожи и слизистых на недостаток железа в организме могут указывать множество других симптомов и признаков: частая головная боль и головокружение, повышенная тревожность, перепады настроения, депрессия, синдром беспокойных ног в течение сна, ломкость ногтей, сухость, выпадение волос и др. Постоянное чувство усталости, снижение способности переносить даже незначительную физическую нагрузку и выполнять когнитивные задачи – все эти проявления дефицита железа и ЖДА оказывают крайне негативное воздействие на качество жизни [16–18]. К тому же происходит снижение иммунитета и повышается риск возникновения инфекционных заболеваний.

Во время беременности, родов и грудного вскармливания потребность организма в железе резко возрастает, поэтому важно вступать в беременность с достаточными запасами железа. К сожалению, до настоящего времени недостаточно внимания уделяется проблеме возможного наступления беременности у молодых женщин с недиагностированным, латентным дефицитом железа (ЛДЖ) и тем более с ЖДА в результате неадекватного лечения длительно существующих ОМК [19, 20]. У таких женщин во время беременности могут возникнуть серьезные осложнения: гипертензивные нарушения, гестационный диабет, хориоамнионит, преждевременные роды, они хуже переносят перинатальные кровотечения, и может потребоваться переливание крови. Если беременность наступает у женщины с недостаточными запасами железа, увеличивается риск неблагоприятных исходов для плода, а именно: низкого, не соответствующего гестационному возрасту, веса новорожденного, развития ЖДА у ребенка, задержки его психического и умственного развития в будущем [21].

Таким образом, ОМК часто сопровождается развитием дефицита железа и в тяжелых случаях – ЖДА, что в комплексе приводит к появлению у подростков и молодых женщин различных изнуряющих, снижающих качество жизни симптомов. Это может иметь большое значение для правильного физического и интеллектуального развития подростков, поддержания на должном уровне иммунитета, а в дальнейшем важно для нормального течения и исходов беременности.

Диагностика

Диагноз АМК у подростков и молодых женщин устанавливается на основании жалоб, данных анамнеза и физикального обследования [4–7]. Как уже отмечалось, согласно современной дефиниции АМК – это избыточное по длительности (более 8 дней), объему кровопотери (более 80 мл) и/или наступающее с интервалом менее 24 дней кровотечение.

Диагностирование чрезмерной кровопотери у подростков часто бывает затруднительным, потому что они не могут точно описать объем менструального кровотечения. Поэтому следует попросить их подсчитать количество используемых прокладок/тампонов (в норме за одну менструацию менее 21), поинтересоваться наличием сгустков крови и необходимостью частой смены гигиенического средства, что в норме происходит с интервалом 3 ч и более и в ночное время требуется редко [4–7]. Использование пиктограмм, специально разработанных для оценки кровопотери (Pictorial blood loss assessment charts) может быть полезным для оценки эффективности проводимого лечения, особенно у подростков с коагулопатией, но чаще применяется в научных исследованиях [22]. На практике объем МКП>80 мл можно заподозрить в случае совокупности трех показателей: частой смены санитарных средств защиты, наличия сгустков крови и низкого уровня ферритина. В целом субъективная негативная оценка пациенткой величины МКП, которая нарушает качество жизни, вполне достаточна для проведения более углубленного обследования, в том числе на наличие дефицита железа/ЖДА.

Лабораторное обследование

Обследование подростков и молодых женщин с ОМК должно включать выявление возможной анемии вследствие регулярной чрезмерной потери крови, наличие эндокринных расстройств, приводящих к ановуляции, и проведение диагностики на коагулопатию [4]. Уровень ферритина в сыворотке должен измеряться у всех молодых женщин с ОМК [16, 23]. Оценка уровня гемоглобина, порогом которого, по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, у подростков в возрасте старше 12 лет, как и у молодых женщин, является <120 г/л [10, 24], позволит оценить наличие анемии. Однако подтвердить железодефицитное состояние может только снижение уровня ферритина в сыворотке крови, определяющего запас железа в организме и являющегося надежным тестом для диагностики ЛДЖ (снижение уровня сывороточного ферритина ниже 30 мкг/л), когда могут еще не наблюдаться существенные изменения показателя гемоглобина в отличие от ЖДА (уровень сывороточного ферритина ниже 15 мкг/л).

Подростки с тяжелым ежемесячным кровотечением характеризуются более высоким риском развития дефицита железа (потеря 0,4–0,5 мг железа с каждым 1 мл крови). Если частота дефицита железа среди подростков с ОМК составляет 9%, то этот показатель увеличивается до 15–20%, когда в качестве параметра обследования включается дефицит железа без анемии [7]. Определение уровня ферритина в динамике имеет особую важность для подтверждения полного разрешения проблемы дефицита железа. Однако следует учитывать тот факт, что нормальный уровень ферритина не исключает наличия ЖДА при разных воспалительных состояниях [10, 25]. Повышенные уровни ферритина и С-реактивного белка являются признаком системного воспалительного ответа организма при различных состояниях и заболеваниях.

Комплексная оценка основных параметров коагулограммы позволит выявить изменение функции свертывающей системы крови как причины АМК. При подозрении на врожденные нарушения системы гемостаза у подростков в возрасте от менархе до 17 лет включительно рекомендуется консультация врачом-гематологом и тестирование на наличие наследственных коагулопатий [3, 4, 7, 26].

Ведение женщин с ОМК

Современные методы терапии маточных кровотечений включают негормональные препараты, а именно антифибринолитики (транексамовая кислота) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а также гормональные препараты: прогестагены в виде пероральных и внутриматочных форм (левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система – ЛНГ-ВМС Мирена®) и комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [3]. Хирургические методы лечения АМК (абляция эндометрия и гистерэктомия) неприемлемы у молодых женщин. Выбор метода лечения должен быть тщательно продуман, так как не все варианты терапии имеют подтверждение в исследованиях с участием женщин с ОМК и не все имеют зарегистрированное показание для таких случаев [27].

Медикаментозное лечение ОМК

Цели медикаментозного лечения ОМК:

• улучшение качества жизни;
• снижение боли и кровотечений;
• возможность избежать хирургического лечения;
• сохранение фертильности;
• лечение ЖДА в случае ее выявления.

Медикаментозная терапия является 1-й линией выбора у подростков с АМК при отсутствии органической патологии органов малого таза [4–7]. Для лечения хронического ОМК прием транексамовой кислоты в дозе 15–25 мг/кг 2–3 раза в сутки (максимально не более 3 г/сут [4]) в первые 4 дня менструации уменьшает объем кровопотери на 25–50%. Антифибринолитики не регулируют менструальный цикл, но уменьшают кровотечение за счет ингибирующего влияния на систему фибринолиза в эндометрии. НПВП (например, мефенамовая кислота в дозе 500 мг 3 раза в сутки, напроксен в дозировке 500 мг 2 раза в сутки) за счет подавления активности циклооксигеназы и изменения соотношения простациклина и тромбоксана снижают кровопотерю на 20–60% и могут быть особенно эффективными при наличии сопутствующей дисменореи [4, 26].

Рекомендуется прекращать лечение НПВП и/или транексамовой кислотой и делать выбор в пользу иной терапии, если лечение оказалось неэффективным в течение 3 менструальных циклов.

Гормональное лечение

Пациенткам, имеющим противопоказания к эстрогенам, могут быть предложены прогестагены перорально (норэтистерон в дозе 5–10 мг/сут с 16 по 25-й день или дидрогестерон в дозе 20 мг/сут с 11 по 25-й день менструального цикла) в течение 6 мес, что позволяет в 2 раза снизить объем МКП и достигнуть регулирующего эффекта у 76–93% подростков [4]. При назначении прогестагенов необходимо получить индивидуальное согласие в связи с отсутствием исследований у несовершеннолетних.

В Российской Федерации представлены следующие гормональные препараты, одобренные для лечения АМК, неорганического происхождения с доказанным профилем эффективности: ЛНГ-ВМС Мирена® и КОК с динамическим режимом дозирования эстрадиола валерата (Э2В) и диеногеста (ДНГ) Клайра® для лечения «идиопатической меноррагии» и «обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органических причин у женщин, желающих применять пероральные контрацептивы», соответственно, хотя другие КОК также могут снижать объем МКП.

Мирена®

В последние годы наметилась тенденция к использованию так называемых «обратимых контрацептивных методов длительного действия» (Long-acting reversible contraception – LARC), включая ЛНГ-ВМС, у подростков [28, 29]. Использование ЛНГ-ВМС у подростков имеет ряд преимуществ: более высокие показатели эффективности, продолжения и удовлетворения избранным методом контрацепции по сравнению с контрацептивными средствами краткосрочного действия [30]. Возможность сочетания надежной контрацепции и лечения ОМК в популяции подростков и молодых женщин при использовании Мирены трудно переоценить.

Во многих исследованиях ЛНГ-ВМС продемонстрировала свои преимущества по сравнению с пероральными прогестинами и КОК в отношении снижения ОМК и улучшения качества жизни [31, 32]. В настоящее время ЛНГ-ВМС рассматривается в качестве наиболее надежного метода лечения ОМК, поскольку после 3 мес приводит к снижению МКП от 86 до 97% спустя год использования [31–33]. Имеются данные о благоприятном профиле безопасности при применении ЛНГ-ВМС у подростков в качестве терапии 1-й линии с учетом того, что они являются нерожавшими женщинами [15, 34–36].

В сравнительном исследовании ЛНГ-ВМС с КОК, содержащим ЛНГ 150 мкг/этинилэстрадиол 30 мкг (режим 21/7), более 12 мес продемонстрировано снижение объема кровопотери на 87,4 и 35,0% соответственно, что в первом случае сопровождалось повышением уровней гемоглобина и ферритина [32]. Уменьшение кровопотери до 50% при проведении медикаментозной терапии ОМК может не нормализовать показатели метаболизма железа (гемоглобин, гематокрит и ферритин). Немаловажно, что ЛНГ-ВМС можно использовать для лечения ОМК и анемии, в том числе у подростков с коагулопатиями [35].

Таким образом, результаты многих исследований показали, что ЛНГ-ВМС может стать надежным терапевтическим выбором у подростков с ОМК, который демонстрирует значимый уровень комплаентности и снижения МКП.

КОК как наиболее распространенный метод лечения ОМК

После исключения структурных нарушений матки как причины АМК гинекологи широко используют КОК, однако не все препараты этого класса имеют одинаковый профиль эффективности для снижения величины МКП, улучшения гемоглобина и ферритина. Характерное для большинства низкодозированных КОК снижение объема менструального кровотечения на 35–40% [37] не во всех случаях может приводить к повышению уровня гемоглобина/ферритина, поскольку существует порог снижения кровопотери, после которого эти показатели начинают улучшаться. Несмотря на широкое использование КОК для лечения ОМК, пока недостаточно данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), касающихся их профиля эффективности [38], за исключением таковых с применением препарата Клайра®.

Комбинация Э2В/ДНГ является единственным КОК, одобренным Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA), для лечения ОМК, принимая во внимание доказанное значимое уменьшение ежемесячной МКП по сравнению с плацебо во многих РКИ [39–41]. Результаты РКИ показали значимый профиль эффективности комбинации Э2В/ДНГ в отношении снижения МКП: на 71–79% после 3 мес и на 88% после 6 мес приема препарата суммарно, что коррелировало со значимым улучшением параметров метаболизма железа (гемоглобина, гематокрита и ферритина) и уменьшением таких симптомов дефицита железа, как слабость и утомляемость [39–41].

Такой профиль эффективности препарата в отношении МКП может быть связан с динамическим режимом дозирования гормональных компонентов: постепенным повышением дозы ДНГ в середине цикла и далее, обеспечивающим стабильность стромы эндометрия, особенно к концу цикла. К тому же ДНГ обладает высокой биодоступностью при пероральном применении (более 90%) и выраженным прогестагенным влиянием на эндометрий, в том числе благодаря тому, что в отличие от большинства других прогестинов, активность которых зависит от концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, он в значительной степени находится в более слабом соединении с альбумином [42]. Принимая во внимание важную роль воспалительного компонента в качестве биологической основы менструального кровотечения как в норме, так и при патологических состояниях, нельзя не упомянуть о выраженном противовоспалительном влиянии ДНГ, что может оказывать дополнительное благоприятное воздействие при ОМК [43]. Результаты систематического обзора показали, что ДНГ оказывает значительное противовоспалительное воздействие не только на эктопическую эндометриоидную ткань, но и на эутопический эндометрий в исследованиях in vitro и in vivo [44].

Результаты РКИ [39–41] делают возможным применение этого препарата у заинтересованных в контрацепции сексуально активных подростков с хроническими ОМК, в том числе для снижения объема МКП [4, 36]. В этой связи для клинициста могут представлять значительный интерес результаты нового исследования, в котором проведен ретроспективный анализ данных, полученных в 12 клинических исследованиях II и III фазы с применением комбинации Э2В/ДНГ у женщин, стратифицированных по возрасту (25 и старше [n=1309] и старше 25 [n=2132] лет) [45]. Полученные результаты показали отсутствие различий по таким показателям, как профиль контрацептивной надежности, безопасности и паттерну кровотечений между изучаемыми возрастными группами (25 лет и старше vs старше 25 лет).

В связи с рассматриваемой темой важно отметить, что одинаковые благоприятные результаты в отношении профиля кровотечений получены у женщин с обильными и/или продолжительными менструальными кровотечениями в изучаемых возрастных группах участниц. Это противоречит устоявшемуся мнению, что препарат Клайра® больше подходит женщинам в позднем репродуктивном возрасте благодаря наличию в его составе идентичного натуральному эстрогена и метаболически нейтрального прогестина. Как и в случае с использованием Мирены® у подростков и нерожавших молодых женщин с ОМК, результаты этого нового исследования свидетельствуют о том, что клиницистам пора менять стереотипы, касающиеся лечения этой патологии!

Таким образом, на основании приведенных выше данных можно полагать, что комбинация Э2В/ДНГ является важным методом лечения ОМК у женщин без органической патологии, поскольку может регулировать патофизиологические механизмы чрезмерного маточного кровотечения, обеспечивая значительное стойкое снижение МКП и улучшение показателей метаболизма железа.

Немаловажно, что комбинация Э2В/ДНГ доказала свой благоприятный профиль эффективности в отношении ОМК и безопасности в качестве контрацептивного средства не только в РКИ [39–41], но и в ряде наблюдательных исследований в реальной клинической практике [46–48]. Так, в крупномасштабном международном исследовании, посвященном изучению риска сердечно-сосудистых осложнений при приеме комбинации Э2В/ДНГ по сравнению с другими КОК, показано, что по частоте возникновения венозной тромбоэмболии препарат с Э2В/ДНГ продемонстрировал более благоприятный профиль безопасности: риски венозной тромбоэмболии оказались на 60% ниже в сравнении с другими КОК, а частота артериальной тромбоэмболии была даже меньше предполагаемой. Такие результаты, по-видимому, объясняются наличием в его составе идентичного натуральному эстрогена [49]. Результаты этой работы учтены в разделе о риске тромбозов и стали основанием для детализации инструкции по медицинскому применению (актуальная инструкция по медицинскому применению препарата Клайра® №ЛП-000010 от 29.11.2019).

Исследования в условиях реальной клинической практики являются не только важным источником информации о профиле эффективности и безопасности избранного метода терапии или конкретного препарата, но и отражают разнообразие пациенток и клинических ситуаций, с которыми врач сталкивается в своей каждодневной работе, и могут помочь более продуктивно построить диалог с женщиной при выборе той или иной терапии. В последнее время признана острая необходимость в улучшении медицинской помощи, которая должна быть в первую очередь ориентирована на потребности пациентки (англ. patient-centered disease management).

Комплексное решение проблемы ОМК у подростков и молодых женщин

Сбалансированное питание не сможет восполнить потери железа у женщин, страдающих ОМК [10]. При наличии ЛДЖ и тем более ЖДА, согласно всем текущим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ЖДА у лиц разного возраста у подростков и молодых женщин с ОМК, помимо оптимизации питания показана терапия препаратами железа до момента полного восстановления депо этого микроэлемента в организме [23].

В статье M. Munro, касающейся новой инициативы MDC, предусматривается трехступенчатый подход к решению проблемы менструальных расстройств [11]:

• повышение осведомленности не только пациенток, но и представителей семьи, школы, работодателей и медицинских работников («ОМК не является нормой, и его не следует терпеть»);
• расширение использования диагностических методов и тестов, разработанных для обнаружения железодефицитных состояний, а также выяснение причины ОМК на основе классификационной системы FIGO PALM-COEIN;
• внедрение эффективной комплексной медикаментозной терапии ОМК и дефицита железа.

Актуальность проблемы железодефицитных состояний и недостатки существующей нормативной базы Минздрава России в отношении диагностики и лечения ЖДА у подростков и молодых женщин осознают и врачи разных специальностей в РФ. В ходе проведенного в июне 2020 г. экспертного совета «Актуальные вопросы железодефицита в Российской Федерации» обсуждались важнейшие аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения данного состояния, а также предложены перспективные направления для исправления существующей в стране ситуации [50]. Решение проблемы состоит в первую очередь в эффективном лечении заболеваний, приводящих к развитию железодефицитных состояний, как действенной меры их профилактики.

Заключение

Несмотря на высокую распространенность АМК у подростков, большинство рекомендаций не являются специфическими для этой популяции, что делает диагностику и лечение своеобразным вызовом для врачей, которым приходится опираться на регламентирующие документы, разработанные для взрослых женщин [51, 52]. Отсутствие стандартизированного подхода к ведению подростков и молодых женщин с ОМК связано с отсутствием доказательств, на которые можно было бы опереться при принятии клиническое решения, что, в свою очередь, может привести к вариабельности и недостаточной эффективности лечения. Необходимо проведение дополнительных исследований для оценки профиля эффективности и безопасности лечения ОМК у подростков с целью разработки специфических для них рекомендаций.

Клиницистам пора ломать стереотипы, касающиеся назначения комбинации Э2В/ДНГ или ЛНГ-ВМС. Клайра® и Мирена® – зарегистрированные препараты для лечения ОМК, не связанных со структурными нарушениями матки, значимо снижают МКП и способствуют восстановлению гемоглобина и ферритина (что доказано в РКИ и подтверждено в исследованиях реальной клинической практики) и могут быть полезными у заинтересованных в контрацепции молодых женщин.

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании «Байер».

Conflict of interests. This article was prepared with the support of "Bayer".

About the authors

Elena V. Uvarova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: elena-uvarova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3105-5640

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina А. Salnikova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: i_salnikova@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0001-6997-643X

Res. Officer

Russian Federation, Moscow

Elena P. Khashchenko

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: khashchenko_elena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3195-307X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Arina P. Sokolova

JSC "Bayer"

Email: elena-uvarova@yandex.ru

Senior Medical Advisor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files