Репродуктивное здоровье девочек-подростков, рожденных недоношенными: новые возможности прогнозирования

Полный текст

Введение

Преждевременные роды являются одной из самых актуальных проблем в акушерстве. Хорошо известно, что дети, рожденные раньше срока, имеют повышенный риск развития соматических и репродуктивных нарушений в будущем. Доказано, что у них увеличивается риск развития сахарного диабета 2-го типа, ожирения, артериальной гипертензии и метаболического синдрома [1].

Во время внутриутробного развития закладывается основа репродуктивного здоровья [2]. Преждевременное рождение вносит изменения в развитие репродуктивной системы и в постнатальном периоде. В исследованиях показано, что при досрочном родоразрешении изменяются органометрические показатели и гистологическое строение органов системы репродукции, при этом манифестация патологии имеет отсроченный характер (пубертатный период и период репродукции) [3].

Цель исследования – изучить состояние репродуктивного здоровья девочек-подростков 16 лет, рожденных раньше срока, для разработки алгоритма оптимизации его состояния.

Материалы и методы

Участники исследования

На базе клиники ФГБУ «Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова» (Иваново) после получения информированного добровольного согласия обследованы 180 девочек в возрасте 16 лет. Основную группу составили 120 девочек-подростков, рожденных преждевременно (в 27–36 нед гестации); 1-я подгруппа основной группы представлена 18 девочками-подростками, рожденными в 27–33 нед гестации, 2-я – 102 девочками-подростками, рожденными в 34–36 нед гестации. Группа сравнения – 60 девочек-подростков, родившихся в срок [4].

Методы исследования

Материалом для исследования послужила периферическая венозная кровь. Все девочки обследованы согласно приказу Минздрава России №572н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология»» в 2014–2016 гг. Дополнительно проводились ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних половых органов с определением объема яичников, числа антральных фолликулов, а также оценка сывороточного содержания фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина, эстрадиола, тестостерона иммунохемилюминесцентным методом, антимюллерова гормона и лептина иммуноферментным методом [4].

Соответствие принципам этики

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства им. В.Н. Городкова (протокол №7 от 18.11.2013). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Статистический анализ

Результаты исследования представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей (Ме [Q1–Q3]) для непараметрической статистики c использованием непараметрических критериев Вальда–Вольфовица, Колмогорова–Смирнова, Манна–Уитни. При соблюдении нормального распределения данные представляли в виде среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (SD) с применением t-критерия Стьюдента. Чувствительность, специфичность теста оценены при помощи ROC-анализа. Диагностическую точность метода рассчитывали по общепринятой формуле как долю истинных результатов среди всех результатов и выражали в %. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы «Statistica for Windows v. 10.0» (США).

Результаты

По данным исследования установлено увеличение индекса массы тела девочек-подростков, рожденных преждевременно, по сравнению с подростками, родившимися в срок – 21,0 (19,0–23,0) и 20,0 (21,5–22,0) кг/м² соответственно (p<0,05) [4]. В основной группе чаще встречались девочки как с избыточной массой тела (17,5 и 6,7%; p<0,05) [4], так и с дефицитом массы тела (15,0 и 5,0%; p<0,05) относительно группы сравнения [4]. В основной группе отмечены такие изменения физического развития, как дефицит роста (5,8 и 0%; p<0,01), избыточная масса тела при нормальных значениях длины тела (14,2 и 0%; p<0,001), дефицит массы тела при нормальных значениях длины тела (5,0 и 0%; p<0,02) [4]. Также в основной группе зарегистрировано увеличение частоты брахи- (14,2 и 5%; p<0,05) и пахиморфного (12,5 и 3,3%; p<0,02) соматотипов [4].

При оценке менструального цикла обнаружено, что у девочек основной группы чаще наблюдались олигоменорея (24,2 и 8,3%; p<0,01) и вторичная аменорея (6,7 и 0%; p<0,01).

Средний возраст менархе девочек-подростков в изучаемых группах значимо не различался, но был выше в 1-й подгруппе девочек (13,1±1,2 и 12,8±1,2 года; p<0,01) по сравнению со 2-й подгруппой. Межменструальные кровотечения значительно чаще встречались в 1-й подгруппе девочек по сравнению со 2-й (27,8 и 4,9%; p<0,05).

При проведении УЗИ внутренних половых органов среди девочек основной группы чаще наблюдали меньшие размеры тела матки относительно возрастной нормы по сравнению с девочками-подростками из группы сравнения (15,8 и 3,3%; p<0,01). Толщина эндометрия девочек, родившихся преждевременно, была меньше, чем у девочек, родившихся своевременно, – 5,0 (3,0–6,0) и 5,0 (4,0–6,0) мм (p<0,05) [4].

Индекс Ферримана–Голлвея у обследованных основной группы оказался выше, чем в группе сравнения, – 7,0 (5,0–10,0) и 6,0 (5,0–7,0) соответственно (p<0,001). Уровень тестостерона у девочек, родившихся преждевременно, был выше, чем у девочек, родившихся своевременно, – 0,9 (0,5–1,3) и 0,7 (0,5–1,1) нг/мл соответственно (p<0,05).

Установлено увеличение содержания антимюллерова гормона в основной группе девочек относительно аналогичного показателя в группе сравнения – 2,4 (1,5–3,7) и 1,9 (1,5–2,4) нг/мл (p<0,01).

Кроме того, в основной группе наблюдалось увеличение концентрации лептина по сравнению с группой сравнения – 9,4 (6,1–15,5) и 6,9 (4,2–9,2) нг/мл (p<0,01). Также у девочек из 2-й подгруппы зафиксирована положительная корреляция уровня лептина и индекса массы тела (р=0,001).

В нашем исследовании установлено, что увеличение числа антральных фолликулов >10 в каждом яичнике чаще отмечалось у девочек основной группы. Корреляционный анализ показал прямую зависимость числа антральных фолликулов и уровня лептина у девочек-подростков, рожденных преждевременно (p<0,001).

Для установления возможности использования показателя уровня лептина для оценки числа антральных фолликулов проведен ROC-анализ. Обнаружено, что содержание лептина >15,8 нг/мл свидетельствует об увеличении числа антральных фолликулов, что может являться причиной нарушений репродуктивного здоровья. Чувствительность метода составила 95,2%, специфичность – 79,3%, точность – 86% [4].

На основании полученных данных нами расширен алгоритм обследования девочек-подростков. При определении уровня лептина >15,8 нг/мл проводились наблюдение у акушера-гинеколога по месту жительства в группе риска [4] по формированию синдрома поликистозных яичников, а также консультация эндокринолога. При определении уровня лептина ≤15,8 нг/мл было рекомендовано наблюдение у акушера-гинеколога согласно приказу Минздрава России от 20 октября 2020 г. №1130н.

Обсуждение

Лептин представляет собой белок, состоящий из 167 аминокислот, который вырабатывается в белой жировой ткани непосредственно в сосудистое русло и может проходить через гематоэнцефалический барьер. Лептин также продуцируется бурой жировой тканью, в молочной железе, скелетных мышцах, желудке, гипофизе и плаценте, однако относительный вклад этих органов и тканей в общий уровень циркулирующего лептина невелик. В популяции уровень лептина обычно коррелирует с общим количеством жировой ткани в организме, за исключением периода голодания [5].

Лептин оказывает разнообразное воздействие на различные ткани. Он может значительно снижать гиперинсулинемию через центральную нервную систему [5–7], стимулирует симпатическую и парасимпатическую нервную систему. На экспериментальных моделях показано, что внутривенная или внутрицеребровентрикулярная инъекция лептина стимулировала симпатическую иннервацию в бурой жировой ткани, мышцах, печени, почках и надпочечниках и парасимпатическую – в печени [6].

Известно о влиянии лептина на углеводный и жировой обмен. Помимо снижения уровня глюкозы в крови он может подавлять выработку и секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В свою очередь, инсулин может воздействовать на жировую ткань, стимулируя выработку и секрецию лептина. Это взаимодействие получило название адипоинсулярной оси – двойной петли гормональной обратной связи, включающей инсулин и лептин, которая может функционировать для поддержания баланса питательных веществ [6–9].

Лептин не оказывает заметного влияния на содержание инсулина в плазме крови или поджелудочной железе [10] и состояние β-клеток [11], но может повысить чувствительность к инсулину [12], поэтому он может оказывать прямое воздействие на чувствительность к инсулину, поглощение и утилизацию глюкозы, а также на синтез гликогена в мышцах [13].

В присутствии инсулина лептин увеличивает липолиз, однако при снижении уровня инсулина лептин его подавляет. Это уменьшение липолиза снижает интенсивность высвобождения глицерина и жирных кислот, что способствует подавлению глюконеогенеза [14, 15].

Рецепторы лептина обнаружены в изолированных гепатоцитах и печени грызунов, что позволяет предположить, что лептин может оказывать прямое воздействие на печень. В печени существует перекрестная связь между лептином и сигнальными путями инсулина. Таким образом, данные in vivo позволяют предположить, что в условиях гиперинсулинемии прямое действие лептина на гепатоциты снижает чувствительность к инсулину [6].

Лептин также увеличивает поглощение глюкозы бурой жировой тканью [16]. Инкубация адипоцитов белой жировой ткани с лептином нарушала стимулируемое поглощение глюкозы инсулином и синтез гликогена, фосфорилирование рецепторов инсулина и связывание инсулина с рецепторами инсулина, что подтверждает тот факт, что лептин прямо и косвенно ингибирует поглощение глюкозы в белой жировой ткани [6, 17].

На экспериментальных моделях показано, что введение лептина может снизить уровни адренокортикотропного гормона и кортикостерона [14, 15]. Интересно, что лептин подавлял стимулированное адренокортикотропным гормоном высвобождение глюкокортикостероидов корой надпочечников [6].

Кроме того, известно, что лептин – это ключевой регулятор функционирования яичников. В высоких концентрациях (сопоставимых с его концентрацией в крови) он присутствует в фолликулярной жидкости. В низкой концентрации лептин стимулирует фолликулогенез, тогда как в высоких он ингибирует функцию яичников, приводя к ановуляции [18–21].

В настоящее время причины инсулинорезистентности, как и преждевременных родов, до конца не изучены, но представляются многофакторными. Наличие ожирения усугубляет имеющиеся нарушения чувствительности к инсулину, учитывая, что действие инсулина реализуется не только через инсулиновые рецепторы, но и через рецепторы к инсулиноподобному фактору роста. Компенсаторная гиперинсулинемия способствует выработке лютеинизирующего гормона, приводит к снижению содержания полового стероидсвязывающего глобулина, протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста, с дальнейшим увеличением биологической активности андрогенов и последующей ановуляцией. Можно предположить, что недоношенность ребенка женского пола в отдаленной перспективе может приводить к метаболическим расстройствам, способствующим формированию синдрома поликистозных яичников. Возможно, именно преждевременные роды запускают эпигенетические механизмы фетального программирования в виде ановуляции, а также нельзя исключить общность патогенетических механизмов преждевременных родов у матери и синдрома поликистозных яичников недоношенной девочки.

Заключение

Учитывая тесную взаимосвязь эндокринной и репродуктивной систем, изменения уровня лептина отражаются на функциональной активности яичников, что может привести к формированию синдрома поликистозных яичников, проявляющегося нарушением менструальной и репродуктивной функций. Таким образом, можно сделать обоснованный вывод, что невынашивание беременности и его отдаленные последствия в виде ожирения и метаболического синдрома в подростковом возрасте способствуют гиперлептинемии, приводя к подавлению функции яичников. Именно поэтому при обследовании девочек-подростков необходимо включение в алгоритм определения уровня лептина для своевременной диагностики и последующего лечения возможных репродуктивных нарушений.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. М.М. Фомина, А.И. Малышкина – концепция и дизайн исследования; М.М. Фомина, О.Ю. Киселева, Н.В. Батрак – сбор и обработка материала; Н.В. Батрак, Д.В. Шепелев – статистическая обработка результатов; Н.В. Батрак, М.М. Фомина – написание текста рукописи; А.И. Малышкина, О.Ю. Киселева – редактирование.

Authors’ contribution. MM Fomina, AI Malyshkina – concept and design of the study; MM Fomina, OYu Kiseleva, NV Batrak – collection and processing of the material; NV Batrak, DV Shepelev – statistical processing of the results; NV Batrak, MM Fomina – writing the text of the manuscript; AI Malyshkina, OYu Kiseleva – editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства им. В.Н. Городкова (протокол №7 от 18.11.2013). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the Local ethics committee of Gorodkov Ivanovo Scientific-Research Institute (№7 of 18.11.2013). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Об авторах

Анна Ивановна Малышкина

ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России; ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Email: ivniimid@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1145-0563

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии, медицинской генетики; дир.

Россия, Иваново; Иваново

Наталия Владимировна Батрак

ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: batrakn@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-5230-9961

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии, медицинской генетики

Россия, Иваново

Мария Михайловна Фомина

ГБУ «Троицкая городская больница» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: fominadoc@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3939-6893

канд. мед. наук, врач-гинеколог

Россия, Троицк

Ольга Юрьевна Киселева

ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: avekiseleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1727-7316

канд. мед. наук, доц., доц. каф. акушерства и гинекологии, медицинской генетики

Россия, Иваново

Дмитрий Валерьевич Шепелев

ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России

Email: dcrigere@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7604-4427

студент

Россия, Иваново

Список литературы

Дополнительные файлы