Sushchestvuet li svyaz' genital'nykh mikoplazm s patologiey organov mochepolovoy sistemy?

Full Text

Введение Последнее время внимание исследователей привлекают такие микроорганизмы, как микоплазмы, роль которых в развитии патологических процессов в органах мочеполовой системы является предметом дискуссии. Генитальные микоплазмы относятся к классу Mollicutes, который имеет 3 порядка: Acholeplasmatales, Mycoplasmatales,Anaeroplasmatales. Первый порядок включает одно семейство Acholeplasmataceae с одним родом Acholeplasma; второй порядок состоит из двух семейств: Spiroplasmataceae с одним родом Spiroplasma и Mycoplasmataceae с двумя родами:Mycoplasma (более 100 видов) и Ureaplasma (3 вида и 16 серотипов); к третьему порядку относится семействоAnaeroplasmataceae с тремя родами Anaeroplasma, Asteroplasma и Termoplasma. Пять родов: Mycoplasma, Ureaplasma,Acholeplasma, Anaeroplasma, Asteroplasma включают в себя более 120 видов, большая часть которых принадлежит родуMycoplasma (см. рисунок). К генитальным микоплазмам относятся Ureaplasma urealyticum (прежнее название T-штамм, или T-микоплазма),Mycoplasma hominis и более редко выявляемый вид – Mycoplasma genitalium, для идентификации которых, как правило, используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Роль этих микоплазм в патологии урогенитального тракта является предметом обсуждения данной публикации. История изучения микоплазм В 1898 г. Nocard и Roux впервые описали микроорганизмы, которые впоследствии были названы микоплазмами: в 1910 г. Bordet и Bordel уточнили их морфологию, а в 1929 г. Nowac предложил само название "микоплазмы". В дальнейшем исследователи Dienes и Edsall (1937 г.) впервые выделили данные микроорганизмы из абсцесса большой вестибулярной железы, и это открытие послужило началом исследования роли микоплазм в патологии органов мочеполовой системы. В 1954 г. M.C.Shepard из клинического материала уретры больного негонорейным уретритом (НГУ) изолировал Ureaplasma urealyticum, которые были обозначены автором как Т-штаммы (образующие мелкие колонии), в отличие от других микоплазм, выделенных из мочеполовой системы, образующих на твердых питательных средах крупные колонии. В последующем у Т-штаммов микоплазм была установлена способность расщеплять мочевину, в связи с чем они были отнесены к виду Ureaplasma urealyticum. Среди генитальных микоплазм особенно интересную историю имеет M. genitalium. Начиная с первого выделения микроорганизма из мужской уретры непосредственно на бесклеточной SP-4 питательной среде в 1981 г., только в трех последующих сообщениях описано обнаружение M. genitalium у людей культуральным методом, при этом ни в одном сообщении нет указаний на обнаружение M. genitalium из органов мочеполовой системы. Экспериментальные исследования Рядом авторов проведены экспериментальные исследования по внутриуретральной аутоинокуляции культур U. urealyticum, выделенных от больных НГУ, при этом в каждом из двух описанных наблюдений развитие уретрита ассоциировалось с обнаружением в сыворотке крови специфических антител, что свидетельствует в пользу концепции о роли U. urealyticum в этиологии уретрита у мужчин. При моделировании экспериментальной микоплазменной инфекции у шимпанзе также была продемонстрирована возможность развития воспалительного процесса, обусловленного интрауретральным введением M. hominis и/или U. urealyticum. Проведены исследования по инокуляции M. hominis и M. fermetans в верхние половые пути самок обезьян, при этом отмечено развитие параметрита и сальпингита. При введении в уретру обезьян свежевыделенных от больных культур M. hominis и U. urealyticum наиболее тяжелые формы уретрита с явлениями восходящего воспалительного процесса наблюдали вследствие одновременного введения культуры данных микроорганизмов, при этом иммунитет к заболеванию не развивался. В связи с трудностью культивирования M. genitalium многие исследователи положились на результаты серологических методов и ПЦР для доказательства роли M. genitalium в развитии воспалительного процесса. Получение экспериментальной модели уретрита у животных (шимпанзе) явилось подтверждением патогенности данного микроорганизма. При оценке данных в клиническом материале уретры у 8 из 10 животных обнаружены полиморфно-ядерные лейкоциты (ПЯЛ); у 8 животных через 4–5 нед после инфицирования отмечено 4-кратное увеличение и более титра специфических антител; у 2 животных из крови была выделена M. genitalium, что свидетельствует об инвазивности микроорганизма. Кроме этого, была показана возможность гематогенной диссеминации M. genitalium в суставы человекообразных обезьян. Таксономия генитальных микоплазм. Структурная организация и культуральные свойства генитальных микоплазм Микоплазмы являются самыми мелкими свободноживущими прокариотическими организмами, симбионтами животных и растений, обладающими способностью к саморепликации. Микоплазмы имеют грамотрицательную окраску, но лучше окрашиваются по Романовскому–Гимзе. Минимальной репродуцирующей единицей является элементарное тельце (0,2–0,7 мкм), имеющее сферическую или овальную форму. Клеточная мембрана находится в жидкокристаллическом состоянии и включает белки, погруженные в два мозаичных слоя, основной составляющей которых является холестерин. Размер генома микоплазм равен 500–1000 МД, что соответствует 1/16 генома E. coli и 1/10 генома риккетсий. В соответствии со структурной организацией микоплазм они занимают промежуточное положение между бактериями и вирусами: от бактерий их отличает наличие трехслойной плазматической мембраны, заменяющей клеточную стенку; от вирусов – способность расти на бесклеточных питательных средах, метаболизировать ряд субстратов, наличие одновременно ДНК и РНК, чувствительность к ряду антибактериальных препаратов. Микоплазмы характеризуются такими биологическими свойствами, как: полиморфизм, пластичность, осмотическая чувствительность и многообразие форм клеток, наличие в перипласте (цитоплазме) лишь нуклеоида и рибосом, выраженный плеоморфизм, мельчайшие размеры репродуцирующихся частиц (120–150 нм), способность проникать через поры диаметром 0,22 мкм, многообразие способов репродукции (бинарное деление, почкование, фрагментация нитей, цепочечных форм и шаровидных образований). Форма и размеры микоплазм различаются в зависимости от возраста культуры и условий культивирования. Клетки M. hominis имеют округлую или овальную форму величиной от 100 ´ 120 до 600 ´ 1200 нм, ограничены трехслойной асимметричной мембраной размером до 10 нм. Центральная зона M. hominis представляет собой сеть тонких осмеофильных нитей ("ядерная область") и мембранных структур, представленных трехслойными мембранами с многочисленными нитями нуклеоида. M. genitalium – наименьший из известных в настоящее время микроорганизмов с размером генома 580 КБ и полностью описанной последовательностью генов. Данный вид микоплазм характеризуется колбообразной формой, узкая часть которой обладает адгезией к поверхности клеток эукариот. Биохимический состав мембраны микоплазм аналогичен таковому для эукариотических клеток. В связи с ограниченностью метаболических возможностей микоплазм их жизнедеятельность зависит от состава питательной среды. Ряд свойств микоплазм: морфология, химический состав, антибиотикочувствительность, вирулентность и патогенность могут изменяться в зависимости от различных факторов. Метаболизм большинства видов микоплазм бродильный, при этом основным источником энергии является глюкоза или аргинин. Оптимальной температурой для культивирования микроорганизмов является 36–37°С, оптимальным уровнем рН – 6,8–7,4. Большинство видов генитальных микоплазм являются факультативными анаэробами и чрезвычайно чувствительны к составу питательной среды и условиям культивирования. Антигенная структура генитальных микоплазм имеет видовые различия, а основные антигены представлены фосфо- и гликолипидами, полисахаридами и белками. Наибольшей иммуногенностью обладают поверхностные антигены, включающие углеводы в составе сложных гликолипидных, липогликановых и гликопротеиновых комплексов. Характерен выраженный антигенный полиморфизм с частыми мутациями, при этом антигенная структура может изменяться после многократных пассажей на бесклеточных питательных средах. Микоплазмы обладают способностью к адгезии и паразитированию на мембране клеток эукариот, что отличает их от хламидий. Как известно, значение pH вагинального экссудата в норме составляет 3,8–4,4, в то время как оптимальное значение pH для диссеминации микоплазм равно 6,5–8,0. В норме 90–95% микроорганизмов вагинального микроценоза составляют перекись-продуцирующие лактобациллы. В результате воздействия различных эндогенных и экзогенных факторов может развиваться состояние дисбиоза вагинального биотопа, при этом возрастает количественное содержание условно-патогенных микроорганизмов, в норме входящих в состав микроценоза влагалища, включая G. vaginalis, которые в процессе метаболизирования образуют янтарную кислоту, используемую другими условно-патогенными микроорганизмами, диссеминация которых приводит к изменениям pH в щелочную сторону: от 3,8–4,4 до 6,8–8,5. Создаются благоприятные условия для колонизации нижних отделов органов мочеполовой системы микоплазмами, что, по мнению ряда исследователей, может свидетельствовать о нарушении в экосистеме вагинального биотопа. К основным факторам патогенности микоплазм относятся адгезины, токсины, ферменты агрессии и продукты метаболизма. Адгезины входят в состав поверхностных антигенов и способствуют адгезии микоплазм на клетках хозяина, что имеет ведущее значение в инициировании инфекционного процесса. Эндотоксины обнаружены у многих генитальных микоплазм, а их введение лабораторным животным сопровождается пирогенным эффектом, лейкопенией, геморрагическими высыпаниями, коллапсом. Структура и некоторые свойства эндотоксинов отличаются от липополисахаридов грамотрицательных бактерий. К ферментам агрессии микоплазм относятся фосфолипаза А и аминопептидазы, гидролизирующие фосфолипиды мембраны клеток. Ряд микоплазм синтезирует нейроаминидазу, взаимодействие которой с поверхностными структурами клетки нарушает архитектонику клеточных мембран. Среди других ферментов имеют значение протеазы, вызывающие дегрануляцию клеток, в частности тучных, расщепление молекул антител и незаменимых аминокислот, а также РНКазы, ДНКазы и тимидинкиназы, обладающие способностью нарушать метаболизм нуклеиновых кислот в клетках макроорганизма. До 20% общей ДНКазной активности сосредоточено в мембранах микоплазм, что обеспечивает способность фермента нарушать метаболизм клетки. Характерной особенностью U. urealyticum является наличие системы уреаз. Установлено, что рост U. urealyticumингибируется ацетатом талия, к которому нечувствительны другие микоплазмы, тогда как к линкомицину, обладающему ингибирующим действием на ряд микоплазм, уреаплазмы резистентны. В состав питательной среды для культивирования M. hominis и M. genitalium входят глюкоза, L-аргинин и ацетат талия.M. hominis разлагает аргинин, не гидролизует глюкозу, слабо взаимодействует с метиленовым синим, а также не обладает фосфатазной, липазной и уреазной активностью и не вызывает реакцию тетразолия, гемолиза и агглютинации эритроцитов. Колонии M. hominis на твердых (плотных) питательных средах представлены в виде так называемой яичницы-глазуньи. M. genitalium разлагают глюкозу и не разлагают аргинин и мочевину, обладают чувствительностью к ацетату талия. Рост колоний микроорганизма ингибируется тетрациклином и эритромицином. В литературе имеются указания о возможности гематогенного распространения M. genitalium при наличии урогенитальной инфекции и/или способность микроорганизма к колонизации слизистой оболочки органов дыхательной и желудочно-кишечной систем. Для M. genitalium установлено наличие такого специализированного механизма паразитирования, как органелла, способствующая колонизации и инвазии в клетку. Описаны избирательная адгезия M. genitalium к муцину цервикального канала и влагалища и новый путь адгезии микроорганизма к человеческим клеткам и тканям, который может приводить к длительной персистенции и репликации in vivo M. genitalium в течение длительного времени. Данные результаты получены в исследовании с одновременным использованием культурального метода идентификации M. genitalium, принятого за “золотой” стандарт, а также ПЦР-анализа, ELISA-теста и иммуноблоттинга. При этом эффективность ПЦР повышалась при неоднократном проведении теста, а серологические методы продемонстрировали низкую информативность. Авторы подчеркивают необходимость дальнейшего изучения патогенеза паразитирования M. genitalium для разработки эффективных методов контроля и профилактики заболеваний, вызываемых данным микроорганизмом. Эпидемиология заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами у человека Известно, что человек является хозяином 16 видов микоплазм, 6 из которых выделяют в органах урогенитальной системы: M. hominis, U. urealyticum, M. primatum, M. genitalium, M. spermatophilum и M. penetrans. Наиболее значимыми для патологии органов мочеполовой системы человека являются три представителя генитальных микоплазм: M. hominis,U. urealyticum, M. genitalium. Микоплазмы играют важную роль в патогенезе острых и хронических заболеваний человека и связаны с различными осложнениями, которые могут развиваться спустя длительное время после инфекционно-воспалительного процесса и включать, в частности, ревматоидные поражения кожи, центральной и периферической нервной системы, органов дыхательной и сердечной системы, включая астму и перикардит, панкреатит. Кроме выявления M. genitalium в органах урогенитальной системы и образцах мочи, она была обнаружена ПЦР-методом в ректальной, синовиальной жидкостях и органах дыхательной системы. В исследованиях E.BjЪrnelius и соавт. (2004 г.) описан первый случай обнаружения M. genitalium в материале конъюнктивы у пациента с хроническим конъюнктивитом и негонококковым уретритом. Начиная с 1981 г., после доказательства роли M. genitalium в развитии негонококкового уретрита, в многочисленных публикациях описывается связь возбудителя с различными урогенитальными заболеваниями, включая эндометрит, сальпингит, цервицит, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), а также с другими патологическими процессами: артрит, пневмония, СПИД, синдром хронической усталости, аутоиммунные нарушения. По данным литературы, генитальные микоплазмы выявляются у 50–70% мужчин с НГУ и у 15–80% сексуально активных женщин (существенно возрастая с увеличением числа их половых партнеров), в уретре – у 8–9% практически здоровых мужчин. У здоровых лиц из глотки U. urealyticum выделяются в 5–10%, M. hominis – в 1,5–3% наблюдений. Широкое распространение генитальных микоплазм среди клинически здоровых женщин разного возраста позволило большинству исследователей рассматривать их комменсалами в составе нормального вагинального микроценоза, способными при определенных условиях к реализации патогенных свойств. Подтверждением этого мнения являются работы, свидетельствующие о том, что патогенность G. vaginalis, M. hominis, U. urealyticum и анаэробных бактерий связана с массивностью диссеминации микробных агентов в очаге инфекции. Колонизация генитальными микоплазмами происходит при прохождении новорожденных через родовые пути. Последующие исследования показали прогрессивное уменьшение количественного содержания микроорганизмов в течение первого года жизни. Из мочеполовых органов маленьких девочек генитальные микоплазмы (в первую очередьU. urealyticum, реже M. hominis) выявляются значительно чаще, чем у мальчиков, а из глотки и носа с одинаковой частотой, но преимущественно – U. urealyticum. В препубертатном возрасте генитальные микоплазмы у девочек обнаруживаются в 5–22% наблюдений (8–17% приходится на M. hominis), а у мальчиков – редко; значительно чаще микроорганизмы выявляются в этом возрасте у детей, подвергшихся сексуальному насилию: в 48 и 34% наблюдений соответственно. Некоторые исследователи считают, что колонизация генитальными микоплазмами происходит только с началом половой жизни. Также существует мнение, что активной диссеминации данных микроорганизмов в органах урогенитальной системы способствует повышение уровня эстрогенов и прогестерона. При достижении половой зрелости колонизация органов урогенитальной системы генитальными микоплазмами происходит при половых контактах и коррелирует с числом половых партнеров. При этом частота выделения генитальных микоплазм у женщин выше, а количество женщин и мужчин, инфицированных U. urealyticum, больше, чем M. hominis, и их выявление имеет прямо пропорциональную зависимость от сексуальной активности. Показатели инфицированности M. hominis, по данным разных авторов, составляют 10–50%, а U. urealyticum – 11–80% наблюдений; M. genitalium является этиологическим агентом негонококкового нехламидийного уретрита (НГНХУ) в 18–46% наблюдений. Чаще всего генитальные микоплазмы обнаруживаются у лиц с повышенной половой активностью женщин, занимающихся коммерческим сексом, мужчин, предпочитающих секс с мужчинами, больных инфекциями, передаваемыми половым путем – ИППП (гонорея, хламидиоз, трихомониаз и т.д.), а также у беременных. В целом выявляемость M. hominis и U. urealyticum имеет прямо пропорциональную зависимость от сексуальной активности, при этом U. urealyticum обнаруживаются у женщин в 2–3 раза чаще, чем у мужчин. Проводились исследования в Иране по выявлению Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma spp. у 125 мужчин с НГУ и 125 здоровых мужчин с помощью культурального метода: U. urealyticum выявлены у 19,2% мужчин с НГУ и у 7,2% здоровых; M. genitalium – у 7,2 и 0,8% и M. hominis – у 2,4 и 1,6% соответственно. Авторы делают выводы, что U. urealyticum и M. genitalium могут являться этиологической причиной НГУ. У мужчин генитальные микоплазмы являются причиной уретрита и его осложнений: простатита, везикулита, эпидидимита, баланопостита; у женщин – уретрита, вагинита, цервицита, фоновых заболеваний шейки матки, эндометрита, сальпингоофорита, преждевременных родов, самопроизвольных выкидышей, мертворождений. Осложнениями воспалительных процессов, обусловленных генитальными микоплазмами в органах урогенитальной системы, является бесплодие у мужчин и женщин. По мнению ряда исследователей, обнаружение U. urealyticum в мочеполовой системе имеет большое значение, так как они могут быть связаны с разнообразными патологическими состояниями у взрослых обоего пола, у беременных и новорожденных. Считается, что U. urealyticum вызывает различные поражения органов мочеполовой системы: негонококковый уретрит, цистит, ВЗОМТ, пиелонефрит. Во время беременности частота обнаружения микоплазм увеличивается в 1,5–2 раза, а у женщин с привычным невынашиванием беременности этот показатель и вне беременности достаточно велик – 24,4%. Можно предположить, что факт высокой частоты обнаружения U. urealyticum у беременных объясняется тем, что U. urealyticum является комменсалом урогенитальной системы человека, а степень инфицированности тканей зависит либо от гормонального фона, либо от изменений других условий среды их обитания, связанных с физиологическими процессами в организме человека, в частности от состояния иммунологической реактивности макроорганизма. При бактериальном вагинозе (БВ) частота обнаружения U. urealyticum достигает 46%. Согласно данным A. Naessen (1993 г.), U. urealyticum гораздо чаще обнаруживается у больных с такими инфекциями, как герпес и генитальный кандидоз. Выявлена связь между гонококковой инфекцией и инфицированностью генитальными микоплазмами, часть которых обнаруживается на поверхности колонии гонококков. По данным О.С. Загребиной (2001 г.), U. urealyticum выявлена у 70,2% женщин с воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы, при этом у 94,1% из них массивность диссеминации превышала 104 ЦОЕ/мл. В ассоциации с патогенными микроорганизмами (C. trachomatis, N. gonorrhoeae, T. vaginalis) и/или условно-патогенными микроорганизмами в титре выше 103 ЦОЕ/мл U. urealyticum обнаружены в 56,3 и 43,7% наблюдений соответственно. Одним из распространенных симптомов у взрослых женщин является дизурия, причины которой различны и могут быть обусловлены заболеваниями органов как мочевыводящей, так и половой системы. Наиболее частой причиной дизурии у женщин является цистит, при этом у 20–25% женщин диагностируется цистит в той или иной форме, а у 10% – хронический рецидивирующий цистит. При исследовании роли U. urealyticum в развитии острого уретрального синдрома (ОУС) у женщин W. Stamm и соавт. (1983 г.) связывали наличие пиурии у женщин с обнаружением U. urealyticum в высоком титре (при этом другие возбудители обнаружены не были), а также с выделением U. urealyticum из мочи при надлобковой аспирации у 4 из 15 женщин с ОУС неясной этиологии. В то же время имеются данные исследователей, которые не обнаружили закономерности между выделением U. urealyticum и субъективными или объективными признаками у больных уретритами до и после лечения, что позволило авторам сделать вывод о том, что U. urealyticum не является этиологическим агентом заболевания. Что касается БВ, то данный клинический синдром чаще ассоциируется с M. hominis, реже – с U. urealiticum и не ассоциируется с M. genitalium. В настоящее время большинство исследователей считают, что M. genitalium является абсолютным патогеном и вызывает патологические состояния, приводящие к нарушению репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин. Проводилось исследование, результаты которого позволили авторам утверждать, что пациенты с положительной M. genitalium чаще имеют клинические симптомы уретрита, чем пациенты, инфицированные C. trachomatis. Также обследовались их половые партнеры, при этом частота обнаружения у них M. genitalium составляла 63% – немного ниже, чем у половых партнеров пациентов с C. trachomatis (67%). Наличие клинико-лабораторных показателей уретрита у значительного числа мужчин с M. genitalium еще раз подтверждает патогенность этого микроорганизма. При изучении женщин с уретритами и цервицитами частота выявления M. genitalium составила 6%, при этом у половых партнеров M. genitalium определяли в 56% наблюдений, что свидетельствует о половом пути передачи микроорганизма. Частота выявления M. genitalium у мужчин с наличием уретрита методом ПЦР варьирует от 10 до 19,4%. По данным T. Hooton и соавт. (1988 г.), этот вид микоплазм чаще встречается у гомосексуальных и бисексуальных, чем у гетеросексуальных мужчин. Сывороточные антитела к M. genitalium выявлены у женщин с ВЗОМТ и не обнаружены у клинически здоровых девушек. С помощью ПЦР M. genitalium были обнаружены у 3 (15%) пациенток с острым гонококковым уретритом, у 3 (10%) больных хламидийным уретритом, у 4 (13%) с острым НГНХУ, у 10 (27%) – с хроническими и рецидивирующими НГУ и у 10 (12%) клинически здоровых лиц. По-видимому, M. genitalium в большей мере причастна к развитию хронических и рецидивирующих НГУ и их осложнений, таких как хронический простатит. D.Taylor-Robinson и соавт. (1994 г.) сообщили об обнаружении M. genitalium в уретре и синовиальной жидкости у мужчин с болезнью Рейтера. В то же время роль генитальных микоплазм в развитии болезни Рейтера, так же как и их роль в развитии пиелонефрита, артрита, вторичного бесплодия, до настоящего времени является предметом дискуссии. Ответ на эти вопросы затруднен в связи с неоднозначными данными о колонизации U. urealyticum урогенитальной системы, которая, по данным разных авторов, варьирует в достаточно широких пределах – от 12 до 25%, особенно у женщин (от 0 до 80%). У мужчин генитальные микоплазмы чаще всего являются причиной НГУ и его осложнений, в частности хронического простатита, при котором они выявляются в 49% наблюдений, причем чаще – U. urealyticum, чем M. hominis. Проводилось изучение роли генитальных микоплазм в развитии простатита. Данные одних авторов свидетельствуют в пользу этиологического значения микоплазм: авторами обнаружены M. hominis в 10% наблюдений хронического простатита у 79 больных и ни у одного пациента контрольной группы. В других исследованиях авторам удалось выделить U. urealyticum у 40 (47%) пациентов с симптомами уретропростатита и 13 (26%) здоровых мужчин. Микоплазмы (особенно U. urealiticum) чаще выявлялись у мужчин с заболеванием, чем у здоровых; H.Brunner (1983 г.) обнаружил U. urealyticum у 82 (13%) из 597 пациентов с простатитом, а W. Weidner (1985 г.) – у 46 (11%) из 412 больных уретропростатитом. Однако в других исследованиях, при которых у 50 мужчин с хроническим простатитом была произведена биопсия предстательной железы, никаких микроорганизмов не было обнаружено. Редко (4%) обнаруживается и M. genitalium у мужчин с хроническим идиопатическим простатитом. Проведенные исследования демонстрируют незначительную роль генитальных микоплазм в развитии хронического простатита. Имеются публикации о значении генитальных микоплазм в нарушениях процесса сперматогенеза: так, по данным некоторых авторов, U. urealyticum могут приводить к нарушению подвижности сперматозоидов, появлению незрелых форм и морфологическим изменениям клеток, проявляющимся в их спирализации. В то же время другими авторами при изучении влияния U. urealyticum и M. hominis на состояние сперматогенеза (подвижность сперматозоидов, плотность спермы, морфология) у 234 пациентов установлено, что, несмотря на высокий процент обнаружения генитальных микоплазм (U. urealyticum – 24,8% и M. hominis – 13,3%), не было выявлено отрицательного влияния этих микроорганизмов на характеристики спермы. По мнению некоторых исследователей, U. urealyticum могут оказывать влияние на взаимодействие сперматозоидов и яйцеклетки или вызывать воспалительные процессы верхних отделов женской половой системы, приводящие к обтурации маточных труб. Колонизация эндометрия U. urealyticum может оказывать влияние на процесс имплантации оплодотворенного плодного яйца. Также имеются исследования, свидетельствующие о способности M. genitalium к адгезии к сперматозоидам, что может иметь значение в инициировании воспалительных заболеваний половых органов у женщин. Лабораторные методы идентификации генитальных микоплазм К основным методам лабораторной идентификации генитальных микоплазм относятся микробиологический, молекулярно-генетический (метод генетических зондов, ПЦР, ПЦР Real-time), серологический, иммунологический. При инфекциях, ассоциированных с генитальными микоплазмами, для исследования используют мочу, клинический материал уретры, шейки матки, влагалища, секрет предстательной железы, эякулят, околоплодную жидкость, органы плода. При проведении сравнительного изучения 5 методов идентификации генитальных микоплазм (культуральный, прямой иммунофлюоресценции применением моноклональных антител, метод активированных частиц, тест-системы MYCOPLASMADUO и ПЦР) установлено, что наиболее эффективными можно считать три метода: тест-систему MYCOPLASMA DUO, ПЦР и культуральный метод. По мнению большинства исследователей, имеет значение не столько качественная идентификацияM. hominis и U. urealyticum, а определение их количественного содержания, чему соответствует тест-системаMYCOPLASMA DUO (в настоящее время – ПЦР Real-time). Но некоторые микоплазмы (M. pneumoniae, M. genitalium) размножаются медленно, их культивирование продолжается несколько недель, в связи с чем для идентификации этих видов микоплазм успешно используется ПЦР-анализ, в основе которого лежит выявление фрагмента ДНК возбудителя и многократное его воспроизведение, достаточное для визуального учета. Проведено сравнительное исследование культурального метода и метода мультиплекс-ПЦР-анализа у пациентов сUreaplasma spp., Mycoplasma genitalium и Mycoplasma hominis, в результате которого установлено, что эта реакция является быстрой, чувствительной и простой для идентификации генитальных микоплазм. Результаты изучения иммунных показателей у больных с различными заболеваниями органов мочеполовой системы, ассоциированными с генитальными микоплазмами, противоречивы. По мнению большинства исследователей, диагностическое значение может иметь только увеличение титра антител в течение заболевания в 4 раза и более. По материалам других исследователей, антитела обнаруживаются у значительного процента больных. Следует подчеркнуть, что специфические антитела могут обнаруживаться не только у больных, но и в 2–13% наблюдений при отсутствии клинических проявлений воспалительного процесса. Кроме этого, в связи с отсутствием у микоплазм клеточной стенки отсутствуют достаточно выраженные антигенные детерминанты и как следствие – недостаточное антителообразование. Ряд авторов подчеркивают, что выявление специфических антител имеет значение только для диагностики заболеваний, обусловленных M. pneumoniae, в то время как M. hominis, M. genitalium и U. urealyticum обладают слабой иммуногенностью, в связи с чем определение специфических антител к ним не является обоснованным. В последнее время появился метод количественного определения M. genitalium с помощью ПЦР Real-time. При этом количество ДНК M. genitalium в материале уретры у пациентов с клиническими проявлениями уретрита намного больше, чем у пациентов без симптомов уретрита. При исследовании осадка утренней порции мочи такой корреляции не выявлено. Так же как при хламидийной инфекции, при выявлении M. genitalium сравнивали результаты исследования материала уретры и осадка мочи методом ПЦР. Сделан вывод, что исследование мочи является более чувствительным тестом у мужчин. У женщин данное исследование является менее чувствительным, в связи с чем должны проводиться исследования цервикального материала. Проведено исследование, в котором сравнивали два метода ПЦР для идентификации M. genitalium: обычный ПЦР-анализ и ПЦР Real-time. Авторами сделан вывод, что при усовершенствовании метода ПЦР Real-time может быть использован как полезный рутинный диагностический метод для идентификации и оценки количественного содержанияM. genitalium. Лечение заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами В настоящее время для лечения воспалительных процессов, ассоциированных с генитальными микоплазмами, применяются препараты тетрациклинового ряда, макролиды и фторхинолоны. Следует иметь в виду, что U. urealyticumустойчивы к аминогликозидам и линкозаминам, а M. hominis – к некоторым макролидам. Оба вида проявляют чувствительность к тетрациклинам и фторхинолонам. Однако до 10% штаммов генитальных микоплазм обладают резистентностью к препаратам из группы тетрациклинов и макролидов. Тетрациклины (доксициклин и миноциклин) широко применяются при лечении НГНХУ, в том числе уреаплазменной этиологии, а неудачи лечения чаще всего обусловлены неадекватным лечением или реинфекцией. Ряд авторов считает, что при воспалительных процессах, обусловленных M. genitalium, целесообразно назначать пролонгированное лечение (> 1 мес) препаратами из группы тетрациклинов или макролидов. При изучении эффективности антибактериальной терапии персистирующего или рецидивирующего НГУ (M. genitaliumположительна) назначался эритромицин по 500 мг 4 раза в день в течение 4–6 нед: в 82 % наблюдений отмечалось клиническое и микробиологическое излечение. В сравнительных исследованиях изучалась эффективность тетрациклина и азитромицина при лечении инфекций, ассоциированных с M. genitalium, в результате которых установлена более высокая эффективность азитромицина в дозе 500 мг в первый день, затем 250 мг последующие 4 дня. В настоящее время в лечении заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами, назначаются препараты, применяемые при урогенитальном хламидиозе: • азитромицин внутрь 1 г однократно • доксициклин внутрь по 100 мг 2 раза в день – 7 дней • джозамицин внутрь по 500 мг 2 раза в день – 7 дней • эритромицин-основание внутрь по 500 мг 4 раза в день – 7 дней • эритромицин-этилсукцинат внутрь по 800 мг 4 раза в день – 7 дней • офлоксацин внутрь по 200 мг 2 раза в день –7 дней • левофлоксацин внутрь по 500 мг – 7 дней Лечение беременных • эритромицин-основание внутрь по 500 мг 4 раза в день – 7 дней • эритромицин-основание внутрь по 250 мг 4 раза в день – 14 дней • эритромицин-этилсукцинат внутрь по 400 мг 4 раза в день – 14 дней • азитромицин внутрь 1 г однократно • джозамицин внутрь 750 мг 2 раза в день – 7 дней Лечение детей (<45 кг) • эритромицин-основание 50 мг/кг массы тела (в 4 приема в день) – 14 дней Среди препаратов тетрациклинового ряда наиболее часто применяется доксициклин, среди макролидов – азитромицин, джозамицин, в связи с чем авторы сочли целесообразным сделать акцент на данных препаратах. Доксициклин является бактериостатическим препаратом с широким спектром активности, полусинтетический антибиотик из группы тетрациклинов. Препарат был синтезирован в 1967 г. и на протяжении многих лет широко применяется при лечении инфекционных заболеваний органов урогенитальной, дыхательной и желудочно-кишечной систем, а также кожи и мягких тканей. Химическая структура доксициклина представляет собой 6-диокси-5-окситетрациклин, механизм антибактериального действия идентичен для всех препаратов тетрациклинового ряда. При достижении клинически значимых концентраций препарат обладает бактериостатическим действием, при этом нарушается встраивание новых аминокислот в полипептидную цепь в микробной клетке путем взаимодействия с 30 S-субъединицей РНК рибосом. Появившиеся первые тетрациклины в 40-х годах последнее время применяются все реже, вытесняемые полусинтетическими препаратами – усовершенствованными формами своих предшественников, к представителям которых относится доксициклина моногидрат. Препарат характеризуется улучшенными фармакокинетическими параметрами, высокой комплаентностью (прием 1 раз в сутки), незначительным раздражающим действием на слизистую оболочку органов пищеварительной системы и имеет минимальный риск развития побочных эффектов. Доксициклина моногидрат обладает высокой эффективностью в лечении различных форм хламидийной и/или микоплазменной инфекции. В сравнительном исследовании различных препаратов при лечении неосложненного и осложненного урогенитального хламидиоза были получены данные об эрадикации C. trachomatis в большинстве наблюдений. Также отмечался минимальный риск развития нежелательных лекарственных реакций (единичные случаи таких побочных явлений, как дискомфорт и чувство тяжести в эпигастральной области). Азитромицин – представитель антибактериальных препаратов группы макролидов, получивших свое название из-за макроциклического лактонного ядра, характеризуется широким спектром действия и является первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов, обладающим бактериостатической активностью. Эритромицин, рокситромицин относятся к 14-членным полусинтетическим макролидам, тогда как азитромицин является 15-членным, полученным путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода. Указанная структурная перестройка в 300 раз по сравнению с классическим представителем макролидов – эритромицином, повышает кислотоустойчивость препарата. Так же как и другие макролиды, азитромицин обладает в основном бактериостатическим действием, но способность препарата создавать очень высокие внутриклеточные концентрации может приводить к бактерицидному эффекту. Отличительная фармакокинетическая особенность азитромицина – высокая биодоступность и оптимальное распределение в органах и тканях, вследствие чего создаются более высокие и стабильные концентрации (самые высокие среди макролидов), причем это достигается даже при однодозовом применении препарата. После однократного приема азитромицина в дозе 1,0 г через 24 ч его содержание в ткани предстательной железы составляет 94 мг/л, через 48 ч – 54 мг/л и через 3 нед – остается выше МПК для C. trachomatis. Высокие концентрации азитромицина, превышающие МПК для N. gonorrhoeae, C. trachomatis и U. urealyticum, создаются также в секрете простаты и сперме. Концентрация азитромицина в слизистой цервикального канала превышают уровень содержания препарата в сыворотке в 9,5 раза в первый день после приема 1 г однократно, в 5,5 раза – через 7 дней. Также антибиотик может накапливаться в органах малого таза у женщин. Проводились клинические исследования, в которых отмечается, что чувствительность микоплазм к доксициклину и азитромицину достигает 80 %. В результате клинических исследований установлена практически одинаковая высокая эффективность (94,9 и 95,9% соответственно) азитромицина и доксициклина при лечении хламидийной инфекции. При наличии возможности проведения последующего наблюдения пациентов, рекомендации по назначению 7-дневного курса лечения доксициклином является приемлемым. В клинических ситуациях, когда существует возможность несоблюдения режима курсового приема препаратов, более оправдано с точки зрения стоимости-эффективности однократное назначение азитромицина, прием которого может быть проконтролирован лечащим врачом. Азитромицин применяется при лечении заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами, которые чувствительны к этому антибиотику, что подтверждают многочисленные исследования. Из других макролидов при лечении микоплазменной инфекции применяется, в частности, джозамицин (вильпрафен), который также обладает широким спектром действия и активен в отношении грамположительных кокков, микоплазм, хламидий. Данный препарат является 16-членным природным макролидом, состоящим из лактонового кольца, соединенного с длинной боковой цепью, содержащей аминогликозид. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 0,5–2 ч, период полувыведения составляет в среднем 1,5 ч. Механизм действия джозамицина аналогичен таковому у азитромицина. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие. Джозамицин реже вызывает нежелательные реакции в сравнении с другими макролидами в результате отсутствия связи с цитохромом Р-450, влияния на С-редуктазу. Это объясняет практически полное отсутствие побочных эффектов в органах желудочно-кишечной системы и отсутствие поражения печени. Джозамицин обладает хорошим распределением в органах и тканях, а также способностью накапливаться внутри клеток, что важно при лечении хламидийной инфекции, которая нередко ассоциируется с генитальными микоплазмами. Итальянскими учеными была изучена сравнительная эффективность лечения хламидийной и микоплазменной инфекции джозамицином и рокитамицином. В результате были сделаны выводы, что оба эти антибиотика обладают высокой (более 90%) клинической и микробиологической эффективностью. Проводилась работа по изучению активности тетрациклинов и макролидов при лечении заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами. Получены сопоставимые данные о высокой чувствительности генитальных микоплазм к джозамицину и доксициклину: чувствительность к джозамицину U. urealyticum составила 93%,M. hominis – 70 %, к доксициклину и миноциклину U. urealyticum – более 90%, M. hominis – более 80 %. При лечении хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин различными группами препаратов наибольшую активность при выявлении U. urealyticum, наблюдали у джозамицина – в 89,2 %. При мониторинге чувствительности генитальных микоплазм было установлено, что с 2001 по 2003 г. возросла резистентность этих возбудителей к рокситромицину, азитромицину, левофлоксацину, офлоксацину и клиндамицину. При этом сохранили свою активность доксициклин, миноциклин и джозамицин. Исходя из этого, авторы рекомендуют использовать джозамицин как препарат выбора в лечении заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами. Назначение курсовой терапии при лечении заболеваний, ассоциированных с генитальными микоплазмами, зависит от характера клинических проявлений, анализа результатов комплексного лабораторного обследования, оценки степени риска предстоящих оперативных или инвазивных манипуляций, других параметров. В зависимости от этого длительность терапии может варьировать от 7 до 14 и более дней.

About the authors

V I Kisina

E V Shirshova

Supplementary files