Antiandrogennye preparaty: sovremennaya terapiya akne u zhenshchin

Abstract

Гиперандрогения – одна из наиболее частых причин хронической ановуляции (35%) и как следствие – бесплодия. В дерматологии гиперандрогения является этиологическим звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма. В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения. Это состояние может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения)

Full Text

Андрогены в физиологии женского организма Несмотря на то что роли андрогенов в физиологии женского организма по сравнению с эстрогенами и прогестероном уделяется меньшее внимание, их влияние на функционирование практически всех систем организма и участие в развитии многих патологических состояний весьма существенно и разнообразно. Связываясь с рецепторами лимбической системы головного мозга, андрогены формируют либидо, инициативность в поступках, агрессивность в поведении. Под действием андрогенов происходит линейный рост и закрытие эпифизов в трубчатых костях. В костном мозге андрогены стимулируют митотическую активность стволовых клеток, в почках – продукцию эритропоэтина, в печени – белков крови. Увеличение мышечной массы, рост волос, функционирование апокриновых и сальных желез являются андрогензависимыми процессами [1–3]. Синтез половых стероидов в организме женщины можно представить следующим образом. В ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ) гипофиза яичника в его текаклетках из холестерина образуются андрогены – андростендион (основной андроген яичников) и тестостерон, которые под действием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) подвергаются ароматизации в эстрогены – эстрон и эстрадиол в клетках гранулезы яичников. Возрастающее количество эстрадиола по механизму отрицательной обратной связи ведет к уменьшению выброса ФСГ, а по механизму положительной обратной связи – к повышению продукции ЛГ. Последний стимулирует продукцию андрогенов текаклетками, большая часть тестостерона под действием фермента 5a-редуктаза I типа переходит в самый активный метаболит – дигидротестостерон (рис. 1, а), который не ароматизируется в эстроген и вызывает овуляцию с последующим формированием желтого тела, продуцирующего прогестерон [1, 4, 5]. Определенный вклад в синтез андрогенов в женском организме вносит корковый слой надпочечников. В его сетчатой зоне синтезируется основной предшественник андрогенов – дегидроэпиандростерон, который после изомеризации в андростендион восстанавливается в тестостерон. Половые стероиды надпочечника являются промежуточным звеном синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. В надпочечниках образуется также до 90% дегидроэпиандростендиона и 100% дегидроэпиандростендиона сульфата, которые являются предшественниками тестостерона. Продукция андрогенов в надпочечниках заметно возрастает, если нарушается биосинтез глюкокортикоидов из-за недостаточности одной из гидроксилаз (адреногенитальный синдром). Гиперандрогения гонадного происхождения возможна при избыточной стимуляции гонад ЛГ, при опухолевом перерождении текаклеток или в случаях недостаточности фермента 17-ОН-дегидрогеназы, катализирующей переход тестостерона в эстрадиол [5, 6]. Яичники, надпочечники и периферические ткани (в основном кожа и жировая ткань) вносят свой вклад в продукцию андрогенов в организме женщины. Примерно 25% суточного количества тестостерона образуется в яичниках, 25% – в надпочечниках и 50% – путем конверсии из андростендиона в периферических тканях. В суточную продукцию андростендиона яичники и надпочечники вносят примерно одинаковый вклад. В первую фазу менструального цикла продукция андрогенов надпочечниками превышает таковую яичников. По мере созревания фолликула основным органом продукции андрогенов становятся яичники [5]. Основная часть тестостерона, циркулирующего в крови (около 80%), находится в связанном состоянии с секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), примерно 19% – в связанном состоянии с альбумином и только 1% циркулирует в свободном состоянии. Биологически активным является свободный и связанный с альбумином тестостерон [1, 5]. Гиперандрогения Гиперандрогения – одна из наиболее частых причин хронической ановуляции (35%) и как следствие – бесплодия. В дерматологии гиперандрогения является этиологическим звеном патогенеза акне, себореи и гирсутизма. В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения. Это состояние может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная гиперандрогения) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная гиперандрогения) [5–7]. К патологическим состояниям, приводящим к абсолютной гиперандрогении, относят: 1. Синдром поликистозных яичников (центрального или яичникового генеза). 2. Гипертекоз яичников (увеличение количества или активности текаклеток). 3. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников. 4. Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников). 5. Болезнь или синдром Кушинга. 6. Нарушение жирового обмена. 7. Сахарный диабет типа 2. 8. Гиперпролактинемия. 9. Гипер- или гипотиреоз. 10. Прием препаратов, обладающих андрогенной активностью. Наиболее часто встречаются состояния относительной гиперандрогении. В клетках сальных желез – себоцитах – тестостерон под действием фермента 5a-редуктазы I типа переходит в самый активный метаболит – дигидротестостерон, который является непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной гиперандрогении являются: 1. Повышенная активность фермента 5a-редуктазы I типа. 2. Повышенная плотность ядерных дигидротестостерон-рецепторов. 3. Увеличение свободной фракции тестостерона в крови как результат уменьшения синтеза СГСГ в печени. Таким образом, в патогенезе акне ведущая роль принадлежит гормональному фактору, приводящему к гипертрофии и повышенному функционированию сальных желез, фолликулярному гиперкератозу в протоке сально-волосяного фолликула, активации микроорганизмов с последующим воспалением. Большинство женщин отмечают обострение акне во второй половине менструального цикла. Это объясняется антагонистическим действием эстрогенов и прогестерона на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что приводит к задержке натрия и воды в организме. В коже перифолликулярный отек способствует сужению протока сально-волосяного фолликула и обострению акне (рис. 2). Препараты с антиандрогенной активностью Исходя из основ этиопатогенеза акне, для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными должны являться вещества, оказывающее супрессивное действие на состояние гиперандрогении, т.е. антиандрогены. Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее широко применяемыми являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [8–10]. Все КОК состоят из этинилэстрадиола (рис. 1, б) и гестагенного компонента. По количеству этинилэстрадиола все КОК делятся на высокодозированные (50 мкг/сут), низкодозированные (30–35 мкг/сут) и микродозированные (15–20 мкг/сут). Синтетические гестагены (прогестагены, прогестины), входящие в состав КОК, относятся к производным [4]: 1. Тестостерона (19-норстероиды): а) содержащие этинильную группу (I, II, III поколения); б) не содержащие этинильную группу (диеногест). 2. Прогестерона (ципротеронацетат и др.). 3. Спиронолактона (дроспиренон). Наиболее важным эффектом КОК является контрацептивный в виде подавления овуляции по механизму отрицательной обратной связи (блокируя выброс рилизинг-гормонов гипоталамуса и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза – ФСГ и ЛГ). Поскольку экзогенно вводимые этинилэстрадиол и гестаген подавляют эндогенную выработку гормонов, их биологические влияния на гормонозависимые структуры должны максимально приближаться к действию эндогенного эстрогена и прогестерона. Однако если фармакодинамические характеристики этинилэстрадиола максимально приближены к эстрадиолу, то гестагены (в зависимости от структуры) проявляют как свойства прогестерона, так и другие фармакологические эффекты [4]. К желаемым действиям этинилэстрадиола относят: антигонадотропное (потенцирование действия гестагенов), пролиферацию эндометрия и стимуляцию синтеза белков в печени (транспортные молекулы, в частности СГСГ, факторы свертывания крови, апобелки липопротеидов высокой плотности). К побочным эффектам относят активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с последующей задержкой натрия и воды в организме. Основным действием синтетических гестагенов является их гестагенная активность, которая заключается в антигонадотропном действии, секреторной трансформации эндометрия и поддержании беременности. Антиэстрогенный эффект заключается в уменьшении количества эстрогеновых рецепторов в органах-мишенях. Наиболее неблагоприятным побочным действием гестагенов – производных 19-норстероидов, содержащих этинильную группу, является остаточная андрогенная активность, которая проявляется в появлении акне, повышении атерогенности плазмы крови, ухудшении толерантности к глюкозе и анаболитическом эффекте [4, 5]. К механизмам остаточной андрогенной активности гестагенов относятся: 1. Стимуляция андроген-рецепторов из-за структурного сходства с дигидротестостероном. 2. Вытеснение тестостерона из связи с СГСГ, так как синтетические гестагены обладают бЧльшим сродством к этому транспортному белку, чем тестостерон (повышение уровня свободного тестостерона). 3. Угнетение синтеза СГСГ в печени (повышение уровня свободного тестостерона). С учетом противоугревого действия в дерматологической практике предпочтение среди КОК отдается монофазным низкодозированным препаратам, содержащим гестаген с антиандрогенной активностью. Этим требованиям отвечают препараты “Диане-35” (0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротеронацетата), “Жанин” (0,03 мг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста) и “Ярина” (0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), выпускаемые компанией “Schering” (Германия) и зарегистрированные в России. Первым КОК с антиандрогенным действием был препарат “Диане-50”, созданный на основе синтезированного Ф. Ньюманом в 1961 г. ципротерона ацетата. В 1985 г. компанией “Schering” (Германия) были созданы “Диане-35” и препарат “Андрокур” (10 или 50 мг ципротеронацетата). Благодаря уникальным свойствам ципротеронацетата “Диане-35” обладает многоуровневым антиандрогенным действием (см. рис. 2). Совместно с этинилэстрадиолом ципротеронацетат, блокируя выброс ЛГ гипофизом, подавляет продукцию андрогенов в яичниках. В крови ципротеронацетат связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме того, ципротеронацетат потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня свободного тестостерона в плазме крови). Самым важным свойством ципротеронацетата является прямое антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов и препятствие связыванию с ними дигидротестостерона (см. рис. 1, а). В органах-мишенях ципротеронацетат подавляет активность фермента 5a-редуктазы I типа (блокада образования дигидротестостерона из тестостерона). Благодаря периферическому действию “Диане-35” подавляет активность не только андрогенов, синтезированных в яичниках, но и образующихся в надпочечниках, жировой ткани и коже. Показаниями к назначению “Диане-35” при акне являются состояния как относительной, так и абсолютной гиперандрогении (синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром и болезнь Кушинга) [1, 5, 11]. Лечение гирсутизма в отличие от акне является более длительным процессом и требует от 6 до 24 мес. Для повышения эффективности лечения рекомендуется сочетание “Диане-35” с препаратом “Андрокур”: “Диане-35” начинают принимать в 1-й день менструального цикла в течение 21 дня с 7-дневным перерывом. Дополнительно в течение 15 дней первой фазы цикла назначают “Андрокур” в суточной дозе 10–50 мг до достижения терапевтического эффекта (“обратный циклический режим”), затем переходят на монотерапию “Диане-35” [4, 5, 12, 13]. В 1995 г. появился новый КОК, который помимо 0,03 мг этинилэстрадиола содержит 2 мг диеногеста, обладающего свойствами группы 19-норстероидов (гестагенная активность) и производных прогестерона (антиандрогенная активность). В России препарат зарегистрирован под названием “Жанин”. Фармакологические свойства диеногеста во многом сходны с действием естественного прогестерона (высокая селективность при связывании с прогестероновыми рецепторами, отсутствие отрицательного воздействия на метаболизм). Гестагенная активность диеногеста проявляется преимущественно периферическим действием (сильное влияние на эндометрий и яичники при умеренной антигонадотропной активности). В отличие от гестагенов – производных 19-норстероидов, содержащих этинильную группу в положении С17, диеногест не оказывает влияния на активность цитохрома Р-450 и не нарушает метаболизма в печени (рис. 1, г). Основное антиандрогенное действие препарата “Жанин” состоит в подавлении синтеза андрогенов в яичниках и инактивации фермента 5a-редуктазы I типа в коже. В крови диеногест связывается с альбумином и не вытесняет тестостерон из связи с СГСГ. Кроме того, диеногест потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза СГСГ печенью (снижение уровня свободного тестостерона в плазме). Вместе с тем диеногест практически не оказывает влияния на секрецию гонадотропинов (см. рис. 2) [4, 14, 15]. В конце 90-х годов ХХ века был синтезирован гестаген дроспиренон, являющийся производным спиронолактона. Спиронолактон (в России – верошпирон, “Gedeon Richter”, Венгрия), являясь препаратом с антиминералокортикоидным действием, оказывает антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов (способность дроспиренона блокировать андроген-рецепторы несколько ниже, чем у ципротеронацетата). За рубежом спиронолактон зарегистрирован в качестве антиандрогенного препарата в суточной дозировке 200 мг у женщин старше 30 лет. Однако спиронолактон вызывает нарушения менструального цикла, что диктует необходимость его назначения при акне в комбинации с КОК. Созданный на основе 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона КОК “Ярина” (в Европе – “Yasmin”, Schering, Германия) позволил достичь контрацептивного и противоугревого эффекта и избежать развития побочных явлений, которые наблюдаются при использовании препаратов на основе спиронолактона. Противоугревая активность “Ярина” обусловлена его прямым (блокада дроспиреноном андроген-рецепторов) и непрямым (антигонадотропная активность, стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза СГСГ печенью, отсутствие вытеснения тестостерона из связи с СГСГ, так как дроспиренон переносится кровью в связанном виде с альбуминами) антиандрогенным действием, а также подавляющим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему – блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов (рис. 1, в). Последнее свойство препарата “Ярина” является очень важным, особенно у женщин, отмечающих обострение акне во второй половине цикла (обострение акне за счет перифолликулярного отека) и увеличение массы тела за счет задержки жидкости (см. рис. 2). Кроме того, показанием к применению препарата являются проявления предменструального синдрома (циклически возникающие психологические, поведенческие и физиологические симптомы, связанные также с задержкой натрия и воды в организме). Задержка натрия и воды во второй половине цикла обусловлена активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы эстрадиолом, прогестероном и этинилэстрадиолом, входящим в состав КОК [11, 16, 17]. Двойные слепые рандомизированные исследования, проводимые за рубежом по выявлению эффективности и безопасности “Yasmin” в сравнении с другими КОК, показали, что помимо надежного контрацептивного эффекта “Yasmin” оказывает противоугревое действие и способствует снижению массы тела (за счет антиминералокортикоидного эффекта) в среднем на 1–2 кг за 6 мес лечения. В группах женщин, получавших КОК сравнения, отмечалось некоторое увеличение массы тела [17]. Целью нашей работы явилась оценка противоугревой эффективности и переносимости КОК с антиандрогенной активностью у женщин с различной тяжестью акне и соответственно разработка критериев выбора метода терапии в зависимости от тяжести кожного поражения. Материал и методы Мы исследовали противоугревое действие КОК “Диане-35”, “Жанин” и “Ярина” у 86 женщин с акне II–III степени тяжести в возрасте от 16 до 37 лет. За основу оценки тяжести акне была взята классификация, предложенная Американской академией дерматологии (в нашей модификации): I степень характеризуется наличием комедонов (открытых и закрытых) и до 10 папул; II степень – комедоны, папулы, до 5 пустул; III степень – комедоны, папулопустулезная сыпь, до 5 узлов; IV степень отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист. Первую группу наблюдения (разделенную затем на 2 подгруппы) составили 68 женщин в возрасте от 16 до 37 лет с акне II или III степени тяжести и локализацией процесса на лице и туловище, получавших на протяжении 6 мес противоугревую терапию КОК. В каждую подгруппу вошли 22 женщины с III и 12 женщин со II степенью тяжести акне. Первая подгруппа женщин получала терапию “Диане-35”, вторая подгруппа – “Жанин”. Вторую группу наблюдения составили 18 женщин в возрасте от 19 до 34 лет с акне II–III степени тяжести, которые отмечали обострение акне во второй половине цикла. В течение 6 мес пациентки получали противоугревую терапию препаратом “Ярина”. Каждый из трех препаратов назначали в течение 6 мес по стандартной схеме: все женщины перед началом приема КОК в 1-й день менструального кровотечения делали HCG-тест (humane chorionic gonadotropin – человеческий хорионический гонадотропин) с утренней мочой и при отрицательном результате принимали первую таблетку препарата. В течение последующих 20 дней препарат принимали примерно в одно и то же время суток. Прием каждой следующей упаковки начинали после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдалось менструальноподобное кровотечение отмены. Динамику количества открытых и закрытых комедонов, папул, пустул оценивали до начала терапии, спустя 3 и 6 мес. В указанные сроки наряду с подсчетом акне-элементов проводили процедуру определения уровня секреции кожного сала (УСКС) при помощи прибора “Sebumeter SM 810” (“Courage+Khazaka electronic GmbH”, Германия). Принцип действия прибора основан на количественном определении кожного сала методом фотометрии. Нормальный УСКС составляет 60–90´10-6 г/см2. У всех женщин до начала лечения анализировали гинекологический анамнез (возраст менархе, число родов, абортов), оценивали менструальную функцию на протяжении последних 6 мес (эпизоды аменореи, дисменореи, межциклические выделения), производили осмотр молочных желез и гениталий. По окончании терапии гинекологический осмотр повторяли. Всем женщинам до начала терапии и по ее окончании проводили цитологическое исследование эпителия влагалищной части шейки матки для исключения морфологических признаков, характеризующих диспластические процессы (мазок по Папаниколау). Результаты оценивали по 5-балльной шкале: 1 – норма, 2 – легкая дисплазия, 3 – умеренная дисплазия, 4 – тяжелая дисплазия, 5 – рак in situ. Критериями исключения для приема КОК являлись: наличие тромбозов в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые поражения печени различного генеза (в том числе опухоли); гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов и молочных желез или подозрение на них; эндометриоз различной локализации; вагинальные кровотечения неясного генеза; беременность и грудное вскармливание; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; возраст старше 35 лет (для курящих более 10 сигарет в день – 30 лет); отсутствие влияния на акне какого-либо КОК, принимавшегося ранее с контрацептивной или лечебной целью. Таблица 1. Гормональный профиль крови (ранняя фолликулиновая фаза) до начала и спустя 6 мес терапии КОК Показатель Значение (М±m) до лечения 6 мес терапии норма ЛГ, МЕ/л 4,64±1,89 3,28±0,94 2,58–12,1 ФСГ, МЕ/л 7,08±2,36 4,3±0,65 1,98–11,6 Эстрадиол, нмоль/л 313,7±83,9 186,2±44,1 97,5–592 Прогестерон, нмоль/л 1,67±0,44 1,67±0,44 0,39–5,4 Тестостерон, нмоль/л 2,53±0,8 1,18±0,6 0,198–2,67 Пролактин, МЕ/л 284±52,2 149±31,6 64–395 ДЭА-сульфат, нмоль/л 6,52±1,49 5,27±1,77 0,9–117 Таблица 2. Динамика элементов акне и уровня секреции кожного сала у пациентов, получавших различные КОК Препарат Проявления акне Продолжительность лечения, мес 0 3 6 Диане-35 Открытые комедоны 27,0±8,8 13,4±2,7 7,1±1,8 Закрытые комедоны 23,4±5,3 10,2±2,1 6,4±1,9 Папулы 29,2±5,2 14,0±3,6 3,2±1,3 Пустулы 16,2±3,3 4,6±1,8 0,8±0,2 Узлы 2,2±0,4 0,8±0,1 0,3±0,1 Уровень секреции кожного сала 194±31,3 142±11 86,8±7,9 Жанин Открытые комедоны 19,7±3,8 9,3±2,0 3,7±1,2 Закрытые комедоны 28,6±5,6 12,4±1,9 5,1±1,6 Папулы 23,2±4,1 13,1±1,8 3,4±0,7 Пустулы 4,7±1,7 1,3±0,2 0,4±0,1 Уровень секреции кожного сала 182±20,1 133±11,7 92±9,4 Ярина Открытые комедоны 29±6,4 9,7±3,3 6,2±1,3 Закрытые комедоны 26±3,4 11,7±1,8 5,2±1,0 Папулы 34±7,6 13,2±2,1 3,3±0,4 Пустулы 7,5±3,4 1,0±0,2 0,3±0,1 Уровень секреции кожного сала 234±36 133±14 87±7,2 Рис. 1. Структурные формулы действующих веществ КОК с антиандрогенной активностью. Рис. 2. Схема механизмов антиандрогенного действия КОК. Синим цветом обозначены стимулирующие влияния, красным – ингибирующие. СВФ – сально-волосяной фолликул; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Рис. 3. а. Пациентка С., 35 лет, III степень тяжести акне. б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Диане-35” Рис. 4. а. Пациентка Л., 21 год., II степень тяжести акне. б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Жанин”. Рис. 5. а. Пациентка Б., 33 г., III степень тяжести акне. б. Та же пациентка спустя 6 мес терапии КОК “Ярина”. Результаты На эпизоды дисменореи за последние 6 мес, предшествовавшие началу терапии КОК, указывали 29 женщин, межциклические выделения отмечали 7 женщин, аменорея длительностью больше 35 дней имела место у 6 пациенток. При общем осмотре явления незначительного гирсутизма на лице и/или туловище были выявлены у 14 женщин. При гинекологическом осмотре патологии гениталий и молочных желез выявлено не было. При оценке результатов влагалищного мазка по Папаниколау у всех женщин признаков дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки выявлено не было. Среднее количество лейкоцитов в поле зрения мазка составило 7,4±2,1. Перед началом и по окончании терапии КОК всем женщинам было проведено исследование крови на основные гормоны (ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон, пролактин, тестостерон, дегидроэпиандростендиона сульфат), оказывающие регуляторное действие на менструальный цикл (табл. 1). Исследование проводили в первую половину менструального цикла (5–7-й дни). До лечения в целом по группе в гормональном профиле крови отклонений от нормальных значений выявлено не было. Однако следует отметить, что у 14 (16,3%) женщин отмечено незначительное повышение уровня свободного тестостерона до 3,12±0,37 нмоль/л. В первой подгруппе пациенток на протяжении первой и второй половины срока лечения в целом отмечена более выраженная динамика воспалительных элементов (на 59,1 и 77,8%) по сравнению с невоспалительными (на 47,2 и 57,1%). Во второй подгруппе на протяжении первой половины срока лечения в целом наблюдали более выраженную динамику невоспалительных элементов (на 55,1%) по сравнению с воспалительными (на 48,4%). В течение последующих 3 мес по скорости регресса воспалительные элементы опережали невоспалительные (на 76,4 и 59,4% соответственно). Секреция кожного сала уменьшилась на 55,1 и 49,4% соответственно по подгруппам (табл. 2). Таким образом, учитывая более выраженную динамику воспалительных элементов препарат “Диане-35” более показан женщинами с III степенью тяжести акне, а преимущественное действие “Жанин” на невоспалительные акне в первую половину лечения объясняет целесообразность его назначения женщинам со II степенью тяжести (рис. 3, 4). Во второй группе к концу курса лечения у 7 пациенток отмечен полный регресс как воспалительных, так и невоспалительных элементов. У 8 женщин было отмечено значительно улучшение (регресс акне на 80–85%), у 3 пациенток – умеренное улучшение (регресс акне на 50–60%). Динамика элементов акне и УСКС в целом по группе представлены в табл. 2 и на рис. 5. На протяжении всего курса все женщины отмечали умеренный диуретических эффект терапии и как следствие – снижение массы тела на 1,6±0,7 кг. Спустя 6 мес терапии КОК у всех женщин при повторном исследовании крови на гормоны клинически значимых отклонений от нормы выявлено не было. Среди динамики всех показателей в целом по группе следует особо отметить снижение концентрации свободного тестостерона на 62,2% (см. табл. 1). Повторный гинекологический осмотр, проведенный через 6 мес лечения КОК, выявил нормализацию менструального цикла у всех пациенток (продолжительность 28±0,4 дня, исчезла или резко уменьшилась болезненность менструаций, межциклические выделения, начиная со второго месяца приема КОК, не отмечены ни у одной женщины). При осмотре патологии гениталий и молочных желез выявлено не было. Соблюдение режима приема препарата обеспечило 100% контрацептивный эффект. При повторной оценке результатов влагалищного мазка по Папаниколау у всех женщин спустя 6 мес приема КОК признаков дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки выявлено не было. Среднее количество лейкоцитов в поле зрения мазка составило 7,1±1,5. Приводим одно из наших типичных наблюдений Больная Б., 29 лет, обратилась в клинику с жалобами на высыпания акне. Из анамнеза известно, что акне беспокоят пациентку с 14 лет. Обострения пациентка отмечала во вторую фазу менструального цикла. На протяжении всего периода болезни неоднократно обращалась к дерматологам, косметологам. Получала по 2–3 курса антибиотикотерапии в год продолжительностью 3–6 нед (эритромицин, тетрациклин, доксициклин), использовала местно 20% крем “Скинорен”, молоко Видаля, растворы “Зинерит” и “Куриозин”, 2–3 раза в год производила “чистку лица” в косметологических кабинетах. На фоне проводимой терапии стойкого улучшения состояния кожи не отмечено, высыпания продолжали появляться, процесс носил медленно прогрессирующий характер. Глубокие воспалительные изменения при регрессе оставляли гипотрофические рубчики. Пациентка становилась все более замкнутой, частые эпизоды слезливости сменялись чувством безысходности и обреченности. Отмечалось нарушение менструальной функции (продолжительность аменореи достигала 3 мес). Объективно: акне III степени тяжести, локализация высыпаний преимущественно на лице. Сопутствующей соматической патологии не выявлено. Патологических изменений в общем и биохимическом анализах крови не выявлено. В профиле половых гормонов отмечено незначительное повышение уровня свободного тестостерона до 3,84 нмоль/л (при норме 0,198–2,67 нмоль/л). С учетом тяжести кожного поражения, неэффективности предшествовавшей противоугревой терапии и повышения свободного тестостерона пациентке была назначена комплексная терапия (гель для умывания “Клинанс”, тональная матирующая эмульсия “Клинанс”, “AvПne”, Франция) и “Ярина” на 6 мес. На 4-м месяце терапии отмечен регресс как воспалительных, так и невоспалительных элементов более чем на 50%. Полностью восстановилась менструальная функция. К концу 6-го месяца терапии высыпания регрессировали более чем на 85%, уровень секреции кожного сала уменьшился на 52%, уровень свободного тестостерона в крови снизился до 2,61 нмоль/л, масса тела уменьшилась на 2,5 кг (см. рис. 5). У пациентки значительно повысилась самооценка, улучшился фон настроения. Выводы 1. Инициальным звеном патогенеза акне в подавляющем большинстве случаев является относительная гиперандрогения. 2. КОК с антиандрогенной активностью являются препаратами выбора при акне у женщин, особенно с локализацией высыпаний не только на лице, но и на туловище. 3. Женщинам со II степенью тяжести акне целесообразна терапия КОК “Жанин”, с III степенью тяжести акне – КОК “Диане-35”. 4. Женщинам, отмечающим обострение акне во вторую фазу менструального цикла, лечение целесообразно начинать с КОК “Ярина”. 5. Терапия КОК способствует снижению концентрации свободного тестостерона в крови. 6. Видимого улучшения состояния кожи (регресс акне примерно на 50%) следует ожидать на 3–4-м месяце лечения. 7. Прием КОК не оказывает влияния на прибавку массы тела, а терапия КОК “Ярина” способствует выведению жидкости из организма и как следствие – снижению массы тела. 8. Терапия КОК нормализует менструальный цикл и не вызывает дисплазии эпителия влагалищной части шейки матки. 9. При хорошей переносимости курс лечения должен составлять минимум 6 мес приема КОК, а в отдельных случаях – 9 мес и более для профилактики рецидивов. 10. Отсутствие эффективности терапии после 4–5 мес приема КОК диктует необходимость обследования женщины на предмет абсолютной гиперандрогении (консультация гинеколога-эндокринолога, гормональный профиль, ультразвуковое исследование органов малого таза и надпочечников, рентгенография черепа).