The role of inflammatory factors in the tumortransformation of the endometrium

Abstract

On the basis of immunohistochemical studies the role of chronic endometritis in the potentiation of the proliferative activity of the endometrium was demonstrated; defined and denoted were the values of the chronic inflammatory process in the endometrium, as an independent factor determining the prognosis of the disease.

Full Text

В настоящее время продолжают активно изучаться факторы межклеточного взаимодействия в разных областях медицины, что способствует формированию новых взглядов на развитие патологических процес- сов и механизмы опухолевого роста. Проблема гиперпла- стических процессов эндометрия (ГПЭ) и рака эндометрия по-прежнему вызывает интерес многих специалистов и, прежде всего, акушеров-гинекологов ввиду стабильно вы- сокой частоты и возможности малигнизации. Одной из причин возникновения ГПЭ является наруше- ние овуляции и длительное воздействие на ткань эндомет- рия высоких концентраций эстрогенов. Однако, наряду с гормонами, на процессы, происходящие внутри клеток, влияют факторы роста, цитокины и компоненты экстра- целлюлярного матрикса (ЭЦМ). Среди наиболее важных и изученных для диагностики гиперплазии эндометрия иммуногистохимических марке- ров выделяют: маркер пролиферативной активности Ki-67; маркеры апоптоза - сурвивин, Bcl-2; факторы роста - фак- тор роста эндотелия сосудов (VEGF), трансформирующий фактор роста β1 (ТФР-β1); компоненты внеклеточного мат- рикса - лизилоксидазу (LOX), фибронектин и др. Результаты исследования Полученные нами результаты [1-3] иммуногистохимического исследования разных морфологических вариантов ГПЭ показали, что простая и сложная гиперплазия эндо- метрия без атипии схожи по ряду молекулярно-биологиче- ских параметров и характеризуются низкой экспрессией маркера пролиферации Ki-67, VEGF, минимальной и равномерно выраженной экспрессией LOX и фибронектина. При этом уровень продукции и накопления белка ингибитора апоптоза снижается, а ТФР-β1 - повышается. На низкую пролиферативную активность при типической гиперпла- зии эндометрия указывают и другие авторы [4-7]. При сочетании простой гиперплазии эндометрия с хро- ническим эндометритом и при атипической гиперплазии эндометрия отмечается высокая экспрессия Ki-67, VEGF, ТФР-β1, LOX, фибронектина, а также гиперпродукция сур- вивина и Bcl-2 [1-3]. Таким образом, при наличии хронического воспалитель- ного процесса в ткани эндометрия создаются оптимально благоприятные условия для формирования гиперпласти- ческих процессов и атипической трансформации клеток. ЭЦМ и воспаление В зависимости от состава ЭЦМ способен стимулировать или тормозить дифференцировку и деление клеток, вызы- вать их гибель, регулировать ангиогенез. Известно, что инициальная фаза воспалительного процесса характеризу- ется инфильтрацией зоны поражения воспалительными, иммунными и мезенхимальными клетками. На последую- щих этапах отмечаются пролиферация мезенхимальных клеток и отложение компонентов ЭЦМ, направленные на замещение возникшего дефекта. В этом отношении разви- вающийся фиброз ткани можно рассматривать как нор- мальный биологический процесс [8]. Инфильтрация зоны повреждения воспалительными клетками приводит к дополнительной продукции и выра- женному накоплению ТФР-β (ведущий цитокин репара- ции) и выраженному накоплению компонентов внеклеточ- ного матрикса. Одновременно ТФР-β блокирует процесс деградации ЭЦМ путем снижения синтеза протеаз и уве- личения уровня ингибиторов протеаз (D.Edwards и соавт., 1987; M.Laiho и соавт., 1987). ТФР-β усиливает также плот- ность интегринов и изменяет их качественное соотноше- ние на поверхности клеток в сторону усиления адгезии к ЭЦМ (R.Ignots, J.Messague, 1987). Все эти процессы способ- ствуют репарации поврежденной ткани. Однако существует и обратная сторона биологических воздействий ТФР-β: индукция накопления компонентов внеклеточного матрикса в зоне повреждения из адаптив- ной реакции может «перерастать» в патологическую, при- водя к развитию склероза и фиброза. Спустя определен- ный промежуток времени экспрессия гена ТФР-β в клет- ках зоны повреждения исчезает, уменьшается синтез ком- понентов внеклеточного матрикса и начинается процесс их деградации. Итак, клетки воспалительного инфильтрата (плазма- циты, лимфоциты и др.) способствуют разрушению ЭЦМ и стромообразованию. Образование стромы является слож- ным многостадийным процессом, основными компонен- тами которого можно считать: секрецию клетками факто- ров роста, онкобелков и их активаторов и ингибиторов, синтез клетками компонентов ЭЦМ стромы, пролифера- цию клеток стромы и синтез ими компонентов ЭЦМ и др. При атипической гиперплазии эндометрия и хрониче- ском воспалительном процессе имеет место гипоксиче- ское поражение ткани эндометрия, т.е. гипоксия является важным компонентом патогенеза развития данной патоло- гии. Гиперпродукция ТФР-β1 и фибронектина, отмеченная при данных патологических состояниях, может рассмат- риваться как причинный фактор развития гипоксии, а ее следствием являются повышение индукции LOX и стимуля- ция ангиогенеза вследствие высокой экспрессии VEGF. Сам процесс хронического воспаления может быть ре- шающим фактором развития гипоксии, а гипоксия, в свою очередь, индуцирует опухолевую прогрессию путем про- моции ангиогенеза и увеличения количества клеток, содер- жащих LOX не только в цитоплазме, но и в строме. Это убедительно показывает, что гипоксия и хрониче- ское воспаление - два взаимодействующих ведущих фак- тора, обусловливающих в дальнейшем прогноз заболева- ния. Склеротические изменения, имеющиеся при хрониче- ском эндометрите, могут предшествовать развитию нео- плазии, и их роль заключается в: развитии гипоксии на фоне нарушенного кровообращения, нарушении модули- рующего влияния ЭЦМ на пролиферацию и апоптоз кле- ток, в связи с изменением состава внеклеточного матрикса, и разобщении межклеточных взаимодействий. Пациентки с гиперплазией эндометрия в сочетании с хроническим воспалительным процессом и атипической гиперплазией относятся к группе высокого риска возмож- ной малигнизации. Учитывая высокую экспрессию LOX в воспалительных и атипических клетках, низкую экспрес- сию в нормальном эндометрии, можно предположить, что LOX является одним из связывающих компонентов между процессами воспаления и опухолеобразования. Высокий уровень экспрессии ядерного маркера проли- ферации Ki-67 и VEGF, который отмечен при сочетании ги- перпластических процессов в слизистой матки и хрониче- ского эндометрита, отражает высокую пролиферативную активность не только эпителия желез, но и стромы эндо- метрия и указывает на активно идущие процессы нео- ангиогенеза, а значит, еще раз указывает на имеющиеся разрушения во внеклеточном матриксе. Одним из факто- ров прогрессирования пролиферативных процессов яв- ляется повышенная ангиогенная активность. Атипические очаги, как правило, выявляются в участках с наличием вы- раженной васкуляризации [9]. Таким образом, именно хронический воспалительный процесс усиливает межклеточные и стромально-паренхи- матозные нарушения, уже начинающиеся при ГПЭ, или предрасполагает к их развитию. Это приводит к активации процессов склерозирования и неоангиогенеза, которые стимулируют пролиферацию клеток и способствуют про- грессированию опухолевого процесса. Воспаление потен- цирует пролиферативную активность железистого эпите- лия и особенно - стромы гиперплазированного эндомет- рия [10]. Исследование роли процесса апоптоза и пролиферации в патогенезе пролиферативных и опухолевых процессов в эндометрии особенно актуально в настоящее время, когда происходит постоянный рост частоты гиперпролифера- тивных и онкологических заболеваний, в том числе в гине- кологии. Нарушение процесса апоптоза обусловливает развитие многих болезней. Так, при подавлении апоптоза разви- ваются пролиферативные процессы, опухолевые заболева- ния, некоторые аутоиммунные заболевания. Апоптоз пред- отвращает сохранение и перенос в другие клетки патоло- гически измененной ДНК. При наличии простой и сложной гиперплазии без ати- пии активность пролиферативных процессов в эпители- альных клетках эндометрия и его стромальном компо- ненте остается невысокой, а уровень апоптоза позволяет в достаточной мере сдерживать пролиферативные про- цессы. Хронический эндометрит и гиперплазия эндометрия Сопутствующий гиперплазии эндометрия хронический эндометрит приводит к нарушению баланса между про- цессами пролиферации и апоптоза. При сочетании гипер- плазии эндометрия с хроническим эндометритом, как и в случае с атипической гиперплазией, апоптоз резко угнета- ется. Повышенный синтез белков ингибиторов апоптоза сурвивина и Bcl-2 и одновременное снижение экспрессии индуктора апоптоза Baх (что можно рассматривать как один из метаболических признаков гипоксии) приводят к устойчивости патологических очагов эндометрия к апоп- тозу и резистентности клеток к гипоксии, что может явиться дополнительным фактором, в сочетании с кото- рым ГПЭ прогрессирует в атипическую гиперплазию и аденокарциному. Простая и сложная гиперплазия эндометрия без атипии схожи не только по клиническим, но и молекулярно-био- логическим параметрам, однако принципиально отли- чаются от атипической гиперплазии и гиперплазии в соче- тании с хроническим эндометритом. При наличии про- стой или сложной гиперплазии пролиферативная актив- ность в ткани эндометрия невысокая. По всей видимости, повышение продукции ТФР-β1 при малонарушенных про- цессах апоптоза сдерживает рост пролиферирующих кле- ток. Это еще раз подтверждает, что гиперплазия эндомет- рия на этом этапе остается подконтрольным процессом и после лечения или даже самостоятельно патологический процесс может регрессировать. При сочетании гиперплазии эндометрия с хрониче- ским эндометритом в результате длительного воздей- ствия патологического фактора (воспаление) в эндомет- рии имеет место выраженный клеточный и клеточно- матриксный дисбаланс. Нельзя исключить, что эти два патологических процесса обладают взаимостимулирую- щим влиянием. В результате проведенного нами ком- плексного морфологического исследования выявлены значительные нарушения не только ангиоархитекто- ники ткани эндометрия, но и интенсивные процессы склерозирования, сопровождающиеся накоплением продуктов ЭЦМ и формированием гипоксии, дисфунк- циональные нарушения тканевой рецепции и угнетение апоптоза. В этих условиях даже при невысокой пролифе- ративной активности создаются оптимальные условия для рецидивирования ГПЭ и опухолевой трансформа- ции эндометрия. В патогенезе развития ГПЭ независимо от морфологиче- ского варианта первостепенную роль играет снижение процесса апоптоза, что приводит к устойчивости патоло- гических очагов к запрограммированной гибели клеток и созданию оптимальных условий для развития и/или про- грессирования пролиферативных заболеваний. Пролифе- ративная активность клеток эндометрия повышена лишь во внеклеточном матриксе и только при наличии сопут- ствующего воспалительного процесса. Отмечаются взаимостимулирующее действие воспале- ния и гиперпластических изменений в эндометрии, а также сопряженность процессов воспаления, склерозирования, ангиогенеза и гиперплазии. Выводы Таким образом, можно отметить ряд особенностей при сочетании гиперплазии эндометрия и хронического эндо- метрита: преобладание патологических нарушений, харак- терных для воспалительного процесса, активацию проли- феративных процессов в ЭЦМ при значительном угнете- нии апоптоза. Это дает основание предположить первосте- пенное значение воспаления в прогнозе течения типиче- ской гиперплазии эндометрия.