Nomegestrol acetate - a new progestogen for oral contraception (a review)

全文:

Современные гормональные контрацептивы (ГК) являются наиболее эффективными и безопасными пре- паратами для предупреждения нежеланной беремен- ности. В последние годы усовершенствованию средств ГК уделяется большое внимание, что связано не только c их эф- фективностью и безопасностью, но и с терапевтическими и профилактическими эффектами в отношении многих ги- некологических заболеваний (предменструальный син- дром, дисменорея, менометроррагия, эндометриоз, син- дром поликистозных яичников, мастопатия и др.). Известно, что исходом непланируемой беременности яв- ляется искусственный аборт, оказывающий негативное влияние на женское здоровье. Большинство воспалитель- ных заболеваний органов малого таза, патология шейки матки, вторичное бесплодие, эндокринная патология и др. чаще возникают после перенесенных абортов. Необхо- димо отметить и психологическую травму, переживаемую женщиной после перенесенного аборта. В последние годы в нашей стране отмечается статистиче- ски значимое снижение частоты абортов. Так, по данным Минздрава России, по отношению к 1992 г. число абортов снизилось с 3,6 до 1,06 млн в 2011 г. Число женщин репро- дуктивного возраста, применявших гормональную контра- цепцию, увеличилось на 11,3% [1]. Следовательно, обес- печение женщин полноценной информацией о современ- ных методах гормональной контрацепции будет способ- ствовать сохранению женского здоровья в целом. С момента синтеза первого комбинированного перо- рального контрацептива в 1960 г. прошло больше 50 лет, с тех пор ГК стали одним из наиболее популярных методов контрацепции во всем мире. Более 80% женщин, рожден- ных после 1945 г., использовали те или иные ГК в разные периоды своей жизни [2]. ГК тех времен относились к I поколению контрацептив- ных препаратов, содержали высокие дозы эстрогенного и прогестагенного компонентов, использовались исключи- тельно в рамках 28-дневного цикла по схеме «21 день ние отмены, похожее на нормальную менструацию. Препа- раты этого поколения были высокоэффективными в плане предупреждения нежеланной беременности, однако ассо- циировались с высоким числом побочных эффектов и иногда приводили к развитию сердечно-сосудистых осложнений, венозной тромбоэмболии [3]. В последние годы использованию гормональных мето- дов контрацепции посвящено большое количество иссле- дований. Совершенствование ГК направлено на повыше- ние их приемлемости, безопасности и контрацептивной эффективности. За этот период удалось снизить дозу эстрогенного компонента этинилэстрадиола в комбини- рованных оральных контрацептивах (КОК) с 50 до 35 мкг и менее в 1 таблетке. Были разработаны новые высокоселек- тивные прогестины, что позволило значительно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений и повы- сить безопасность и переносимость препаратов. Появление новых режимов дозирования (24/4, 26/2 и т.д.), синтез препаратов, содержащих фолаты, разработка парентеральных методов ГК (имплантаты, пластыри, внут- риматочные гормонсодержащие системы, влагалищное кольцо), а также оптимизация режимов их введения позво- лили повысить приемлемость использования ГК. Кроме того, в последние годы были разработаны новые эстрогены и прогестины, идентичные натуральным сте- роидам, что позволило еще больше повысить переноси- мость и безопасность препаратов. Синтетический эстроген этинилэстрадиол стал приме- няться с самого начала внедрения в практику комбиниро- ванных эстроген-гестагенсодержащих ГК. Установлено, что применение синтетического эстрогена связано с воз- можными нарушениями системы гемостаза и церебровас- кулярными осложнениями, что в свою очередь определяет основные противопоказания к применению ГК. Таким об- разом, снижение содержания этинилэстрадиола позволяет К О Н Т Р А Ц Е П Ц И Я Таблица 1. Активность прогестинов Прогестины Биологическая активность Андрогенная Антиандрогенная Эстрогенная Глюкокортикоидная Антиминералокортикоидная Антиэстрогенная Прогестерон - (+) - + + + Норэтистерон + - + - - + Левоноргестрел + - - - - + Гестоден + - - (+) + + Норгестимат + - - ? ? + Диеногест - + - - - + Дроспиренон - + - - + + NOMAC - (+) - - - + Примечание: + - эффективный, (+) - слабо эффективный, - - неэффективный, ? - неизвестно. уменьшить возможные осложнения и эстрогензависимые побочные эффекты. С 1960 г. доза эстрогена в ГК снизилась почти в 10 раз; самое низкое содержание эстрогенов до- стигнуто в препарате НоваРинг. Но, несмотря на тенден- цию, направленную на максимальное снижение дозы эстрогенов, полностью исключить побочные реакции не удалось. 17-этиниловая группа, содержащаяся в этинил- эстрадиоле, повышает пероральную биодоступность этого гормона, но замедляет его печеночный метаболизм, повы- шая риск метаболических изменений и нежелательных яв- лений [3]. Следовательно, необходимо использование ГК с эстрогенным компонентом, максимально приближенным по составу к эндогенным гормонам. Были получены иден- тичные эндогенному эстрогену гормоны: 17-эстрадиол и эстрадиола валерат. Эстрадиол оказывает меньшее влияние на систему гемостаза, функцию печени, глобулин, связы- вающий половые стероиды, ренин-ангиотензин-альдосте- роновую систему и, следовательно, на сердечно-сосуди- стую систему. Предпринимавшиеся ранее попытки замены этинилэстрадиола на естественную форму эстрогена - эстрадиол, применявшийся с такими прогестагенами, как ципротерона ацетат или норэтистерона ацетат, были без- успешны ввиду плохого контроля цикла. Однако новые ис- следования, сфокусированные на разработке и внедрении прогестагенов, которые могут использоваться с эстроге- ном, идентичным натуральному, и гарантировать хороший контроль цикла, продолжились. Результатом этой работы стало появление таких препаратов, как Клайра, содержа- щего эстрадиола валерат и диеногест, и Зоэли, содержа- щего 17-эстрадиол и номегэстрола ацетат (NOMAC) [1]. 17-эстрадиол в препарате Зоэли биологически иденти- чен эндогенному эстрогену, вырабатывающемуся в яични- ках: в организме так же, как и эстрадиол, он оказывает ми- нимальное влияние на гемостаз, функцию печени и состоя- ние сердечно-сосудистой системы. Таким образом, оба гор- мональных компонента, входящих в состав препарата Зоэли (1,5 мг 17-эстрадиола и 2,5 мг NOMAC), макси- мально соответствуют натуральным гормонам. Значительных успехов удалось достичь и в синтезе про- гестагенов. Так, NOMAC - очень близкий эндогенному про- гестагену высокоселективный прогестин. Среди достоинств препарата Зоэли необходимо отме- тить монофазный режим дозирования: 24 активных таб- летки и 4 таблетки плацебо, высокую контрацептивную эф- фективность - более 99% (индекс Перля 0,38), более корот- кое и менее интенсивное кровотечение отмены по сравне- нию с другими ГК, отсутствие влияния на показатели арте- риального давления, углеводный обмен, систему гемостаза. Что касается противопоказаний к его применению, то на сегодняшний день нет однозначного мнения по поводу препаратов, содержащих эстрогены, идентичные натураль- ным, в связи с чем противопоказания остаются такими же, как и для других комбинированных ГК [1]. Связывание с рецепторами Эффекты большинства прогестагенов связаны с их взаи- модействиями с прогестероновыми, а также с другими сте- роидными рецепторами. Клинический эффект на эндомет- рий и гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось прогесте- рон обеспечивает посредством соединения именно с про- гестероновыми рецепторами. Необходимо подчеркнуть, что прогестагены того же са- мого класса не всегда связываются со своими рецепторами, нередко они обладают тропностью к другим стероидным рецепторам - андрогенным, эстрогенным, глюкокорти- коидным или минералокортикоидным. Следовательно, они влияют на другие органы и ткани [4]. Важной характеристикой прогестагенов является их спо- собность к активации рецепторов не только непосред- ственным связыванием с ними, но и через коактиваторы или блокирование рецептора через корепрессоры. Клини- ческий, антагонистический эффект прогестагенов зависит от баланса между рецепторами коактиваторов и компрес- соров. Связывание прогестерона с другими стероидными рецепторами не всегда проявляется каким-либо клиниче- ским эффектом, который может быть как агонистическим, так и антагонистическим (блокируя рецептор) [5]. Прогестагены с тестостероновым эффектом, вероятнее всего, связываются с рецептором андрогенов, поэтому могут проявлять и их свойства. Таким образом, диеногест, нор- этистерон проявляют, скорее, антиандрогенные действия. Такие прогестагены, как NOMAC, обладают более избира- тельным влиянием на прогестероновые рецепторы и в це- лом минимально связываются с другими стероидными ре- цепторами [1, 5]. Биодоступность и активность различных прогестагенов Биологический эффект прогестагенов (табл. 1), обычно используемых в КОК, устанавливается прежде всего в ис- следованиях, проведенных на животных. При этом спектр фармакологической активности лю- бого прогестагена определяется выраженностью гестаген- ного эффекта, наличием антиандрогенной, антиэстроген- ной, антиминералокортикоидной активности, которые за- висят от его химической структуры [4]. Таким образом, как показано в табл. 1, NOMAC обладает выраженным антиэстрогенным и слабым антиандроген- ным эффектом и при этом не оказывает влияния на другие стероидные рецепторы. NOMAC NOMAC - высокоселективный прогестаген, максимально эффективный агонист прогестероновых рецепторов, син- тезированный из 19-норпрогестерона [1]. В исследованиях, проведенных на животных, показано, что его умеренная антиандрогенная активность не сочетается с его андроген- ным эффектом. Этот прогестаген лишен каких-либо суще- ственных агонистических или антагонистических эффек- тов на эстрогеновые рецепторы. Во многих исследованиях показано, что NOMAC обладает более высоким антиэстро- генным свойством, чем медроксипрогестерон, мегестрол, норэтистерон, хлормадинон или ципротерона ацетат (табл. 2). При этом NOMAC оказывает минимальное влия- ние на глюкокортикоидные рецепторы [5, 12]. В то же время необходимо подчеркнуть, что итоговые результаты данного клинического исследования окончательно не ясны. К О Н Т Р А Ц Е П Ц И Я C O N T R A C E P T I O N Таблица 2. Избирательная чувствительность Прогестины Тропность к рецепторам, % Прогестерона Андрогенов Эстрогенов Глюкокортикоидов Минералокортикоидов Прогестерон 50 0 0 10 100 Норэтистерон 75 15 0 0 0 Левоноргестрел 150 45 0 1 75 Гестоден 90 85 0 27 290 Норгестимат 15 0 0 1 0 Диеногест 5 10 0 1 0 Дроспиренон 35 65 0 6 230 NOMAC 125 42 0 9 0 Фармакокинетические особенности Фармакокинетика NOMAC была изучена на основании ре- зультатов 10 предварительных исследований, включавших здоровых женщин в пре- и постменопаузе [12]. Абсолютная биодоступность NOMAC составила 63%. Пиковые плазмен- ные концентрации (Cmax) были достигнуты в течение 2-3 ч после перорального приема; найдена линейная корреляция между дозой NOMAC, Cmax и площадью под кривой «кон- центрация-время» (AUC) в дозах 5-100 мг в день. В одном из исследований Cmax, соответствующая 7,21 нг/мл, была до- стигнута через 3,33 ч после единственного приема NOMAC в дозе 3,75 мг. Клиренс NOMAC составлял 289,9 л/ч, время по- лувыведения ~50 ч. Повторный прием NOMAC был ассоции- рован с небольшим его накоплением, а стабильное состоя- ние достигнуто после 5 дней применения. Как было пока- зано, метаболизму NOMAC способствовали печеночные ферменты, такие как цитохром P450 (CYP), система CYP3A3, 3A4 и 2A6 с гидроксилированием к 6 основным метаболи- там, у которых есть минимальная прогестагенная деятель- ность [5]. Установлено, что существует клинически значимое взаи- модействие между NOMAC и ингибиторами CYP3A4 или индукторами, такими как кетоконазол и рифампицин, со- ответственно, так же как с некоторыми антиэпилептиче- скими препаратами. Прогестаген и его метаболиты были выделены частично с мочой, а большая часть - с калом. Также показано, что рацион питания не вызывает клиниче- ски значимых изменений в фармакокинетике NOMAC. В исследованиях показано, что к существенному эффекту приводит комбинация 3,75 мг NOMAC с 1,5 мг эстрадиола (или в двойной дозе). Контрацептивные эффекты NOMAC обладает избирательными контрацептивными свойствами. Его контрацептивный эффект был рассмот- рен в исследовании по влиянию NOMAC на цервикальную слизь женщин. Было установлено, что под его влиянием отмечаются изменения цервикальной слизи, аналогич- ные лютеиновой фазе цикла, достаточные, чтобы пред- отвратить проникновение спермы и ее транспорт в по- лость матки. При пероральном назначении NOMAC в до- зах 2,5 или 5,0 мг в день с 5-25-го дня менструального цикла у 13 здоровых женщин репродуктивного возраста, занимающихся велоспортом, отмечались подавление ову- ляции, снижение циклического выброса лютеинизирую- щего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона и уровня прогестерона. NOMAC в дозе 1,25 мг в день вы- звал самое большое подавление уровня фолликулостиму- лирующего гормона. Это открытие может быть связано с постоянным эндогенным уровнем эстрадиола, который, как правило, должен был проявить антагонистический эффект по отношению к фолликулостимулирующему гормону. Сильный антигонадотропный эффект был также продемонстрирован во 2-м исследовании, где NOMAC был назначен в дозе 5 мг в течение 21 дня у 10 женщин. На ос- новании контрацептивного эффекта NOMAC, уровня плазменного эстрогена, прогестерона и фолликулярного роста исследователи пришли к выводу, что NOMAC эф- фективно подавляет овуляторную функцию яичников. Кроме того, показано, что на фоне приема NOMAC отме- чается существенное снижение уровня плазменного ЛГ, циклического выброса ЛГ, а также выброса ЛГ под влия- нием гонадотропного гормона [6, 8]. В исследовании, проведенном в течение 1-го года, пока- зана эффективность подкожного введения препарата, со- держащего 55 мг NOMAC. Оценка эффективности проводи- лась на основании гистологического исследования эндо- метрия и яичниковой функции у женщин репродуктивного возраста. Было показано существенное снижение фоллику- лярного роста и эндометриального кровоснабжения, что в свою очередь нарушает архитектонику клеток и препят- ствует имплантации плодного яйца; подавление овуляции. На основании данного исследования можно подтвердить высокую контрацептивную эффективность NOMAC при подкожном введении в течение 1 года [3, 24]. Влияние на параметры гемостаза и метаболизм Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что КОК, содержащие этинилэстрадиол, связаны с увеличен- ным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно тромбоэмболий. В некоторых исследованиях по- казано, что риск развития тромбоэмболий в 4-8 раз выше у женщин, принимающих КОК, чем у не пользующихся конт- рацепцией. Абсолютный риск развития тромбоэмболий у женщин, использующих КОК, был описан как относи- тельно низкий (~3,0~0,8 на 10 тыс. женщин ежегодно) по отношению к женщинам преклимактерического возраста, не принимающим КОК [7, 22, 23]. Однако в некоторых про- веденных позднее работах было показано, что риск разви- тия тромбоэмболии был выше у женщин, принимающих КОК(~10 на 10 тыс. женщин в год у впервые использующих КОК) вне зависимости от поколения КОК. Это подчерки- вает важную особенность применяемых гормонов, а именно - гемостатический и метаболический эффекты, популярные в настоящее время [1, 8]. Таким образом, уче- ные пришли к выводу, что этинилэстрадиол не приводит к существенным изменениям параметров гемостаза и уровня белка. Потенциальные изменения, вызванные контрацеп- тивами нового поколения, до конца не изучены. Основыва- ясь на последних клинических исследованиях, с уверен- ностью можно сказать, что NOMAC не оказывает влияния на параметры гемостаза и не приводит к метаболическим нарушениям [7, 11, 13]. Это особенно важно в тех случаях, когда используются NOMAC в сочетании с эстрадиолом, который оказывает намного меньше влияния на белки печени, чем этинилэ- страдиол. Множество благоприятных свойств эстрадиола, включая защитные кардиоваскулярные механизмы, очень важны, даже когда гормон применяется с неандрогенным прогестагеном, таким как NOMAC. В своих исследованиях A.Basdevant и соавт. (1991 г.) и P.Dorangeon и соавт. (1993 г.) показали, что NOMAC в дозе 5 мг в день, применявшийся у женщин в преклимактерическом возрасте на протяже- нии 6 циклов, не оказывает существенного влияния на уровень глюкозы и/или инсулина, уровень липопротеи- дов низкой плотности, холестерина, фибриногена, про- фибринолизина, гликированного белка. Наблюдались значительные увеличения антитромбина III и существен- ное уменьшение уровня аполипопротеина A1, однако они не представляли какой-либо клинической значимо- сти [8, 9, 23]. Кроме того, установлено, что NOMAC не оказывает даже минимального влияния на содержание окиси азота (NO), антитромбического и вазопротекторного фактора, на эн- дотелиальный фактор, оказывает минимальное влияние на синтез микро-РНК человеческими эндотелиальными клет- ками. Напротив, прогестерон и медроксипрогестерона ацетат снижают синтез NO, микро-РНК и экспрессию белка и уменьшают способность эндотелиальных клеток к про- тиводействию агрегации тромбиновых пластинок. В контролируемом исследовании ученые установили, что NOMAC способствует положительному влиянию эстра- диола на экспрессию NO эндотелиальными клетками [10, 13, 14]. Защитные эффекты эстрогенов на клетки эндотелия и, соответственно, агрегацию тромбоцитов снижаются под влиянием прогестерона и медроксипрогестерона, но со- храняются при совместном приеме с NOMAC и левонорге- стрелом. В экспериментах, проводимых у обезьян после овариоэктомии на фоне приема атерогенной пищи, иссле- дователи установили, что прогестерон не оказывает отри- цательного влияния на кардиопротективный эффект эстрогенов, обеспечивающих адекватный ответ коронар- ных артерий на ацетилхолин. В противовес сказанному медроксипрогестерон совместно с эстрогеном уменьшил стимулируемый ацетилхолином эффект вазодилатации, тогда как NOMAC практически не оказывал никакого влия- ния [10]. Влияние на метаболизм эстрогенов Согласно некоторым эпидемиологическим исследова- ниям, отмечались данные о возможном увеличении риска развития рака молочных желез (РМЖ) у женщин на фоне приема КОК. На основании анализа 54 эпидемиологиче- ских исследований показано, что у женщин репродуктив- ного возраста (моложе 35 лет) на фоне приема КОК от- мечено незначительное увеличение риска РМЖ (относи- тельный риск 1,24; 95% доверительный интервал 1/15-1/33 по сравнению с контрольной группой). В более позднем метаанализе отображены результаты исследова- ния, где наблюдались 34 женщины преклимактерического возраста, у которых после приема КОК отмечалось 19% уве- личение риска РМЖ [6, 15, 16]. Однако, как было показано, такой риск не является существенным у женщин в возрасте 35-64 лет, которые были включены в медицинскую про- грамму «Исследование женского здоровья». В 1968-2007 гг. под наблюдением находились 46 тыс. женщин, которые применяли/не применяли пероральные контрацептивы. Основной целью исследования являлось изучение длительности жизни женщин, которые когда-то пользовались гормональной контрацепцией. Данные, по- лученные в течение 40 лет, показали, что пероральная гор- мональная контрацепция не может являться причиной воз- никновения патологии, приводящей к укорочению жизни женщин. Остается спорным вопрос об увеличении риска развития РМЖ на фоне приема эстроген-прогестагеновых препаратов. Существуют экспериментальные данные о том, что эстрогены могут стимулировать рост и развитие опухо- лей молочных желез. В некоторых работах, посвященных влиянию гормонов на риск развития РМЖ, показано, что уровень сывороточного эстрадиола у женщин при РМЖ не отличается от такового у здоровых [11, 17, 19]. В Европейском проспективном исследовании (ЭПОПЕЯ), исследовании KAAKS и других в 2005 г. не выявлены ассоциа- ции между уровнями эстрогена сыворотки и риском РМЖ. Однако необходимо отметить, что авторы выявили досто- верную корреляцию между высоким риском развития РМЖ и сывороточными андрогенами, а также низким риском раз- вития рака при высоком уровне прогестерона [17, 18]. Роль прогестерона и прогестагенов в отношении роста и развития РМЖ остается спорной. Ученые больше скло- няются к тому, что прогестагены могут проявить прежде всего эффект «блока развития» на раковые клетки. Однако этот эффект зависит от типа прогестагена, дозы и продол- жительности использования. Следовательно, NOMAC, структурно схожий с прогестероном, не обладающий свой- ствами эстрогенов и андрогенов, пользуется потенциаль- ным преимуществом с точки зрения реакции молочных желез [11, 12, 17]. Местный биосинтез эстрадиола в тканях РМЖ обеспечивает эстроген-сульфатаза, переводящая эстрон-сульфат в эстрон, который в свою очередь преобра- зуется в эстрадиол 17-гидроксистероиддегидрогеназой. В исследованиях in vitro показано, что NOMAC как в норме, так и при РМЖ оказывает влияние на метаболизм эстро- гена через сульфатазу, таким образом, снижая как синтез, так и биодоступность эстрадиола в эпителиальных клетках молочных желез [6, 25]. Показано, что NOMAС блокирует активность эстрон- сульфатазы (в нормальной и особенно в злокачественной ткани молочных желез). В исследованиях, где рассматрива- лось влияние NOMAC на метаболизм эстрогенов и транс- формации MCF-7 и T47-D-линий клеток РМЖ (J.Shields-Bo- tella и соавт., 2005), установлено, что NOMAC существенно блокирует переход эстрон-сульфата в эстрадиол, а также эстрона в эстрадиол. NOMAC также оказывает стимулирую- щий эффект на сульфотрансферазу в норме и при раковых процессах, приводящий к преобразованию эстрона в био- логически неэффективный сульфат эстрона. Результаты, полученные при дополнительных исследованиях, пока- зали, что этот прогестаген может оказывать антипролифе- ративные эффекты в ткани молочных желез. Так, выявлено, что NOMAC в MCF-7 и раковых клеточных линиях молоч- ной железы T47-D не вызывает пролиферативных процес- сов, тогда как у норгестрела и гестодена этот эффект на- блюдался посредством связывания с эстрогеновыми ре- цепторами [6, 20]. Влияние NOMAC на метаболизм эстрогена продемон- стрировано на ткани молочных желез. Он может также ока- зывать влияние на клетки эндометрия. Рост эндометрия за- висит от концентрации эстрогена в эндометриальных клетках. Таким образом, при использовании комбинации NOMAC/эстрадиол обеспечивается нормальная цикличе- ская трансформация эндометрия. Прогестерон и его связывание с прогестероновыми ре- цепторами приводят к преобразованию эстрадиола в ме- нее активный эстроген эстрон в эндометриальных клет- ках. Данный эффект обеспечивается путем стимуляции 17-эстрадиолдегидрогеназы. Этот защитный механизм может быть более эффективным в комбинациях с эстра- диолом, поскольку этинилэстрадиол не является субстра- том для фермента [13, 25]. D.Fraser и соавт. в 1987 г. выявили, что у женщин в постме- нопаузе, которые получали 50 мг эстрадиола в сочетании с 0,5, 1,0 или 2,5 мг NOMAC ежедневно в течение 12 дней каж- дый месяц, наблюдались секреторные и ультраструктурные особенности эндометрия, такие как индукция ядерной си- стемы канала, субъядерное накопление гликогена и гигант- ских митохондрий. Кроме того, об антимитотических эф- фектах свидетельствовало снижение синтеза ДНК и ядер- ного содержания рецепторов к эстрадиолу. Также было вы- явлено увеличение активности эстрадиолдегидрогеназы [14, 26]. В открытом рандомизированном исследовании, где из- учалось влияние на эндометрий наносимого на кожу геля, содержащего эстрадиол (1,5 мг в день, дни 1-24), в течение 6 мес и NOMAC (5 мг в день, дни 11-24) у женщин в постме- нопаузе, в биоптате эндометриальной ткани выявлены сек- реторная трансформация у большинства женщин и отсут- ствие гиперплазии [6]. Данные клинических исследований На сегодняшний день большое внимание ученых при- влекает изучение влияния КОК (сочетание прогестагенов с эстрадиолом) у женщин в постменопаузе. Гестагенный компонент КОК оказывает влияние на метаболизм эстра- диола, таким образом, и на цикл в целом. Прогестаген с ми- нимальным воздействием на метаболизм эстрадиола не- обходим для поддержания стабильности цикла. Как было сказано ранее, NOMAC не обладает свойствами эстроге- нов, не активирует пролиферацию клеток и уменьшает на- копление внутриклеточного эстрона, что предотвращает гиперпластические изменения эндометрия. Эти наблюде- ния предполагают, что КОК, содержащий NOMAC и эстра- диол, может привести к меньшему количеству побочных явлений, чем ранее исследованные КОК, содержащие только эстрадиол [26]. В двойном слепом рандомизированном исследовании, где применялся контрацептивный препарат, содержащий NOMAC 2,5 мг/эстрадиол 1,5 мг, в режиме 21/7, было пока- зано эффективное подавление овуляции у женщин репро- дуктивного возраста. В последующем рандомизированном двойном слепом исследовании ученые установили эффек- тивное подавление функции яичников NOMAC 2,5 мг и эстрадиолом 1,5 мг с режимом 21/7 и 24/4. Однако в по- следнем исследовании с режимом 24/4 наблюдалось более эффективное снижение фолликулярной функции с более короткой продолжительностью кровотечений отмены по сравнению с режимом 21/7 [15, 17]. В другом рандомизированном исследовании, где из- учалось влияние NOMAC 2,5 мг/эстрадиол 1,5 мг на яични- ковую функцию в режиме 24/4, показано сравнительно бо- лее эффективное подавление овуляции, чем при примене- нии дроспиренона в дозе 3 мг. Что касается влияния NOMAC 2,5 мг/эстрадиол 1,5 мг на параметры гемостаза, липидный спектр крови и метаболизм углеводов, было установлено незначительное его влияние на гемостаз по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел 150 мг/этинилэстра- диол 30 мг [6, 14]. На сегодняшний день продолжаются исследования, по- священные эффективности, безопасности и приемлемости вновь синтезированных новых КОК. Публикации этих дан- ных ожидаются в ближайшее время.

作者简介

V Prilepskaya

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: VPrilepskaya@mail.ru
1179974, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

A Mgeryan

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

1179974, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

E Mezhevitinova

V.I.Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

1179974, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

参考

补充文件