Prolonged schemes of combined hormonal contraceptives assignment

Abstract

This article is a review of continuous use of oral contraception.

Full Text

Разработанные более полувека назад, являются высокоэффективным, обратимым методом контрацепции. С момента появления первых комбинаций эстрогенов и гестагенов они подверглись значительному усовершенствованию, направленному на изменение количественного и качественного состава, что позволяет сегодня применять их не только как надежный и безопасный метод контрацепции, но и для профилактики или лечения некоторых гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. Входящие в состав КОК гестагены обусловливают не только противозачаточное действие, но и разнообразные неконтрацептивные лечебные эффекты препаратов. Роль эстрогенов заключается в усилении действия прогестинов за счет увеличения экспрессии рецепторов прогестерона, обеспечении контроля МЦ, замещении эндогенного эстра- диола, поскольку синтез последнего во время приема КОК минимален. Лечебные свойства КОК частично обусловлены теми же механизмами, которые обеспечивают противозачаточный эффект: антигонадотропным влиянием, торможением фол- ликулогенеза и стероидогенеза в гонадах, подавлением ми- тотической активности в эндометрии и миометрии, влия- нием на процессы межклеточного и внутриклеточного сиг- налинга, а также частично зависят от свойств гестагенов и тат резкого падения концентрации половых гормонов в крови после отмены препарата [1]. Продолжительность приема В конце ХХ - начале ХХI в., помня о том, что количество МЦ у современных женщин в 3-4 раза превышает таковые у женщин прошлого, некоторые исследователи предполо- жили, что ежемесячные менструации вовсе не являются обязательными. Наоборот, они могут представлять риск для здоровья женщин, страдающих анемией, астмой, эпилеп- сией, артритом, дисменореей, эндометриозом, миомой матки и предменструальным синдромом [2]. Опираясь на это, ученые предложили использовать КОК в пролонгиро- ванном режиме, т.е. увеличить продолжительность приема препарата. Существуют так называемые короткие и длинные схемы пролонгированного приема КОК [3]. Первые позволяют от- ложить менструацию на 1-4 нед. По медицинским показа- ниям краткосрочное изменение гормонального профиля проводится при планировании оперативных вмешательств. К социальным показаниям относят желание женщины спла- нировать отпуск, занятия спортом или интимные отноше- ния. К прочим причинам выбора пролонгированных схем относятся особенности профессиональной деятельности (необходимость длительных спортивных тренировок, ра- их способности связываться с различными рецепторами (см. таблицу). За последние годы были созданы более совершенные КОК, однако режим их применения остался прежним. С целью имитации нормального МЦ они назначаются по схеме 21/7 или 24/4. Необходимость «имитировать» обыч- ный МЦ во многом объясняется субъективной потреб- ностью пациенток сохранить ежемесячные менструации. Однако при применении гормональных контрацептивов знак равенства между терминами «регулярные менструа- ции» и «нормальные менструации» отсутствует, так как кро- вотечение отмены на фоне приема КОК возникает не как следствие последовательных гормональных и физиологи- ческих изменений в репродуктивной системе, а как резульбота в сфере шоу-бизнеса и пр.). У женщин, не использую- щих КОК, отложенного наступления менструации доби- ваются назначением гестагенов или комбинированных препаратов в лютеиновую фазу МЦ или ингибиторов овуля- ции - в фолликулярную фазу. У женщин, принимающих КОК, отсрочка менструальноподобной реакции достига- ется путем назначения препаратов в пролонгированном ре- жиме, когда прием таблеток из следующей упаковки начи- нается сразу же после окончания предыдущей. Длительные схемы приема КОК разработаны для пред- отвращения наступления менструации на срок от 7 нед до нескольких месяцев, что уменьшает общую частоту мен- струальных кровотечений в год. Медицинские показания для применения длинных схем включают в себя разные Механизм действия прогестагенов (по Neumann и Duesterberg, 1998) Биологические эффекты Прогестерон Дидрогестерон Норэтистерон Левоноргестрел Гестоден Диеногест Ципротерон ацетат Медрокси- прогестерон ацетат Эндометриальный + + + + + + + + Антигонадотропный + - + + + + + + Антиэстрогенный + + + + + - + + Эстрогенный - - + - - - - - Феминизация - - - - - + + ± Антиандрогенный ± ± - - - + + - Анаболический - - + + + - - ± Вирилизация - - + + + - - + Глюкокортикоидный + - - - + - + + Антиминералокорти- коидный + ± - - + - - предменструальные и менструальные нарушения, эндомет- риоз, железодефицитные анемии. Полагают, что снижение частоты кровотечений дает определенные преимущества при психических и неврологических заболеваниях [1]. Из истории История исследования длительных схем дозирования на- чалась в 1950-х годах, когда стало известно, что комбинация высоких доз эстрогенов и гестагенов вызывает аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии бере- менности. Используемые на тот момент дозировки были чрезмерно высокими. Так, Kistner в 1958 г. пришел к выводу, что назначение 0,6 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 40 мг нор- этинодрела в сутки приводит к значимому уменьшению симптомов эндометриоза. В 1960-х годах начались работы по созданию депо- формы медроксипрогестерона ацетата. В 1993 г. данная схема была представлена широкой общественности [4, 5]. Следующим этапом в разработке длительных схем стала появившаяся 1977 г. комбинация 0,25 мг линэстрола и 0,005 мг ЭЭ для приема в режиме 84/6 [6]. Из 202 женщин, включенных в исследование, 107 (53%) завершили его, и только 10% прекратили лечение из-за прорывных крово- течений или мажущих кровянистых выделений, остальные пациентки выбыли из исследования из-за нежелательных явлений, характерных для КОК в целом. По наименованию университета, где данная схема была впервые опробована, она была названа Эдинбургской [3]. Исследование эффективности В последующие годы проводились исследования пролон- гированных схем приема КОК, содержащих 30 мкг ЭЭ + ле- воноргестрел в дозах 50-150 мкг [3, 7] в режиме 42/7. В 2003 г. в США также было одобрено применение левонор- гестрелсодержащей схемы 84/7. Исследователи оценивали динамику изменения частоты прорывных или мажущих кровянистых выделений на фоне пролонгированного и классического режимов. У женщин, принимавших КОК про- лонгированно, по мере проведения исследования было от- мечено достоверное снижение частоты кровотечений по сравнению с женщинами из группы принимавших препа- рат в классическом режиме (р=0,005). По данным M.Kwie- cien [8], при приеме КОК в пролонгированном режиме на протяжении 6 мес по сравнению со стандартным реже от- мечаются вздутие живота (р=0,04) и дисменорея (р<0,01). Приемлемость пролонгированных схем была также дока- зана в работах W. de Voogd и B.Strassman [9, 10]. Отмечено, что почти все встречаемые при применении КОК побочные эффекты в большинстве случаев проявляются во время 7-дневного перерыва [11]. Для таких пациенток про- лонгированный режим может стать адекватной альтернати- вой классической схемы. В результате проведенного в 2002 г. исследования с участием 318 женщин было показано, что при увеличении длительности приема КОК и укорочении пе- рерывов тяжесть и частота симптомов отмены, в том числе риск пропуска таблеток и в конечном итоге повышает конт- рацептивную эффективность метода [12, 13]. Прием КОК сопряжен с развитием ряда онкопротектив- ных и лечебных эффектов. Например, после 5 лет и более приема КОК риск развития новообразований яичников снижается вдвое. При применении КОК после года приема риск развития рака эндометрия уменьшается на 20% и до- стигает 50% к 4 годам использования. Имеются указания, что протективный эффект в отношении рака эндометрия со- храняется до 15 лет после окончания терапии. КОК обладают терапевтическим действием при гипер- андрогении и связанных с ней дерматопатиях у женщин (гирсутизм, акне, алопеция, себорея). Назначение КОК, со- держащих прогестин с антиандрогенными свойствами, у таких пациенток не только снижает выработку яичниковых андрогенов, но и повышает лечебный потенциал препара- тов на тканевом уровне. Доказан положительный эффект КОК на минеральный обмен. Длительное применение КОК способствует увеличе- нию плотности костной ткани, что снижает риск возникно- вения остеопороза в постменопаузе [14]. По данным разных авторов, неконтрацептивные эф- фекты КОК проявляются и при пролонгированном режиме их применения, а в ряде случаев даже превосходят стан- дартные схемы. Торможение секреции гонадотропных гор- монов гипофиза обеспечивает на время использования КОК покой репродуктивной системы, аналогичный состоя- нию на фоне беременности и лактации, когда прекра- щаются циклические колебания половых гормонов. Стан- дартные схемы приема таблеток допускают колебания уровня эндогенных эстрогенов на время перерыва в приеме таблеток до уровня ранней фолликулярной фазы [15]. Основанием для рекомендации терапевтических про- лонгированных схем КОК является необходимость созда- ния постоянного гормонального фона при наличии пато- логических состояний, зависимых от колебаний уровня половых гормонов. Эндометриоз Одним из главных лечебных показаний к использованию пролонгированных режимов считается эндометриоз - хроническое заболевание, характеризующееся доброкаче- ственным разрастанием ткани, по морфофункциональным свойствам идентичной ткани эндометрия. С учетом того, что распространенность эндометриоза в популяции жен- щин репродуктивного возраста достигает 10% и может до- стигать 25% среди женщин с бесплодием и 80% у пациенток с хронической тазовой болью [16], число пациенток, нуж- дающихся в надежном подавлении активности гормональ- ной стимуляции, велико. Очевидная зависимость течения эндометриоза от гормональных колебаний в течение МЦ, во время беременности и в постменопаузе делает подавле- ние эстрогенной стимуляции основным принципом меди- каментозной терапии данного заболевания. С этой целью применяются такие варианты гормональной терапии, как верженность терапии. Соответственно, в ряде случаев счи- тается рациональным прибегать к лечению, обладающему сопоставимой эффективностью, хорошей переноси- мостью и доступностью. К группе таких препаратов отно- сятся КОК [17]. Лечебная эффективность КОК при эндометриозе опреде- ляется гестагенным компонентом. Прогестины в составе КОК снижают клеточную пролиферацию и индуцируют апоптоз в эндометриоидных гетеротопиях [18]. ЭЭ обес- печивает стабильность эндометрия и вместе с тем потенци- рует действие прогестина. В результате приема монофаз- ных низкодозированных КОК формируется лишенный пролиферативной активности, или атрофический эндомет- рий [19]. Использование КОК купирует такие симптомы эн- дометриоза, как дисменорея. В ее развитии основную роль играет локальное увеличение концентрации простагландинов F2 и Е2, тромбоксана А2 и вазопрессина. КОК снижают эстрогенное влияние на эндометрий и уменьшают высво- бождение перечисленных соединений. Прием КОК снижает частоту дисфункциональных маточных кровотечений и ча- стоту возникновения железодефицитной анемии (до 50% при приеме в течение года). Это обусловлено уменьшением объема менструальноподобных кровотечений. Особый интерес к КОК в лечении эндометриоза связан с появлением в 1993 г. прогестина - диеногеста, который со- четает в себе свойства представителей семейства 19-норте- стостерона и дериватов прогестерона, обладает прогеста- генным и антиандрогенным действием. Особенностью дие- ногеста является его метаболическая нейтральность, что крайне важно при планировании длительного лечения. Клинически значимой оказалась способность препарата оказывать выраженный периферический антипролифера- тивный эффект, несущий в себе нечто большее, чем проге- стероноподобное действие. Диеногест обладает дополни- тельной способностью нормализации внутриклеточных сигнальных систем и подавления ангиогенеза, доказанной в эксперименте. Реализуя свое воздействие через экспрессию генов, образование специфических белков, цитокинов и факторов роста, диеногест приводит к усилению процессов апоптоза одновременно со снижением пролиферативной активности клеток эндометриоидных гетеротопий. В практике лечения эндометриоза оральные контрацеп- тивы следует рекомендовать для ежедневного приема, без пауз и кровотечений отмены в связи с тем, что при стан- дартном приеме КОК более чем у 1/2 женщин обнаружи- ваются пролиферативные или секреторные превращения эндометрия [20]. В ряде проспективных исследований женщины с эндо- метриозом и постоянной дисменореей (сохранявшейся при циклическом приеме оральных контрацептивов) было отмечено существенное уменьшение симптомов первого при непрерывном использовании. При наличии дисмено- реи как основной жалобы именно пролонгированный ре- жим приема является вариантом выбора [21]. Заключение Длительный прием КОК, в состав которых входит диено- гест, в течение 3-6 мес без перерыва значительно снижает выраженность тазовой боли и способствует повышению ка- чества жизни пациенток; высокоэффективен в качестве противорецидивной терапии после оперативного лечения наружного генитального эндометриоза [22]. Метаболиче- ская нейтральность диеногеста позволяет избежать потен- циальных побочных эффектов, связанных с расстрой- ствами углеводного и жирового обмена. Антиандрогенная активность прогестина оказывается полезной у пациенток, имеющих андрогензависимые проблемы с кожей. Таким об- разом, для КОК, содержащих диеногест, характерен широ- кий спектр позитивных эффектов, что наряду с высокой ак- тивностью в отношении эндометриоза позволяет рекомен- Сведения об авторах довать их в качестве средства первого выбора среди КОК для использования в пролонгированном режиме. С позиций выбора метода предохранения от беременно- сти желание женщины иметь или не иметь ежемесячные кровотечения отмены рассматривается как основной кри- терий выбора стандартного или пролонгированного ре- жима. С позиции терапевтического назначения КОК не- обходимо учитывать более высокий терапевтический по- тенциал пролонгированных схем и рекомендовать их при- менение.