The effect of the combined contraceptive with chlormadinone acetate in the dermatological and psychosocial status of patients with acne

Full Text

Введение Обыкновенные угри (акне), гирсутизм, себорея, алопеция - дерматологические проявления заболеваний, часто связанных с гиперандрогенией и избытком андрогенов в пилосебоцитарных зонах кожи. Акне чаще всего выявляются у подростков, но нередко сохраняются и в зрелом возрасте. Частота акне среди женщин репродуктивного возраста составляет 12% [1]. Большинство пациенток с акне, особенно подростков, не удовлетворены своим внешним видом, что может стать причиной эмоциональных, психологических, сексуальных расстройств, приводящих к социальной дезадаптации и снижению качества жизни. В патогенезе образования угрей имеют значение следующие механизмы: гиперпродукция кожного сала гиперплазированными сальными железами, фолликулярный гиперкератоз, размножение микроорганизмов. В основе развития фолликулярного гиперкератоза лежит нарушение нормального процесса постоянного обновления клеток волосяных фолликулов. Утолщение поверхностного рогового слоя волосяных фолликулов наряду с сальными пробками создает препятствие для оттока секрета сальных желез. Сально- роговые пробки волосяных фолликулов являются благоприятной средой для усиленного размножения бактерий Propionibacterium acnes, наиболее часто выделяемых при бактериологическом исследовании у пациентов с акне. Важнейшее значение в патогенезе этих состояний имеют как активность ферментов, участвующих в метаболизме андрогенов в организме, так и активность андрогеновых рецепторов кожи. Значимым является равновесие между андрогенами и эстрогенами кожи, которое поддерживается специфическими андроген- и эстрогенсинтезирующими ферментами клеток кожи и активацией андрогеновых рецепторов [2]. Длительное течение акне, появление после 20-летнего возраста и устойчивость к стандартному дерматологическому лечению должны насторожить врача, заставив задуматься о гиперандрогении, особенно если угревые высыпания сопровождаются гирсутизмом и нарушением менструальной функции [3, 4]. Влияние андрогенов на пилосебоцитарную зону коррелирует со степенью выраженности гиперадрогении [5]. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) нередко используются с лечебной целью для улучшения состояния кожи и волос, так как их применение сопровождается антиандрогенным эффектом, который связан прежде всего с тем, что эти препараты содержат комбинацию эстрогенов и прогестагенов. Эстрогенный компонент препаратов повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны. Сочетанное воздействие прогестагенного и эстрогенного компонентов подавляет циклическую секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, вызывает антигонадотропный эффект и снижение уровня секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, в результате чего уменьшается синтез андрогенов в яичниках. Большинство применяемых в настоящее время комбинированных контрацептивов содержит в своем составе прогестагены с низкой андрогенностью или имеющих антиандрогенные свойства (ципротерона ацетат, дроспиренон, диеногест, хлормадинона ацетат), которые обладают способностью прямого антиандрогенного действия за счет конкурентной блокады рецепторов андрогенов и уменьшения активности 5a-редуктазы - фермента, участвующего в преобразовании тестостерона в более сильнодействующий андроген дигидротестостерон. Антиандрогенный эффект этих препаратов приводит к снижению влияния андрогенов на фолликулярные кератиноциты и себоциты и вследствие этого - уменьшению секреции кожного сала в 5 раз. Общеизвестно, что прогестерон и его метаболиты аллопрегнанолон (3a, 5a- тетрагидропрогестерон) и эпипрегнанолон (3a, 5b-тетрагидропрогестерон, эльтанолон) оказывают влияние на психоэмоциональное состояние женщин за счет активации рецепторов g-аминомасляной кислоты (ГАМК). Активация ГАМК- рецепторов вызывает седативный эффект. Следует принимать во внимание, что разные синтетические прогестагены могут отличаться друг от друга по их влиянию на психоэмоциональное состояние женщин. Для препарата, содержащего в своем составе хлормадинона ацетат, имеется достаточная доказательная база о его положительном влиянии на улучшение настроения. Результаты четырех перспективных исследований с участием 50 тыс. женщин, принимавших хлормадинона ацетат 2 мг в сочетании с 0,03 мг этинилэстрадиола, показали уменьшение эмоциональных перепадов настроения при приеме препарата в течение 4, 6 и 12 циклов [6]. Ряд исследователей отмечают, что использование КОК, содержащего в своем составе этинилэстрадиол и хлормадинона ацетат, в течение 6 мес вызывает значительное улучшение состояния кожи и волос [7-10]. При проведении рандомизированных плацебо-контролируемых исследований препарат Белара® у пациенток с легкой и средней степенью тяжести папулопустулезных акне оказался эффективнее, чем плацебо, и сравним по действию с контрацептивным препаратом, содержащим этинилэстрадиол/левоноргестрел [7, 8]. Цель настоящего исследования состояла в оценке эффективности терапии угревых высыпаний разной степени тяжести при использовании комбинированного гормонального контрацептива Белара® и его влиянии на показатели психологического и социального состояния у женщин репродуктивного возраста. Материалы и методы В исследование были включены 123 пациентки в возрасте 18-45 лет, у которых на лице были угревые высыпания разной степени тяжести. Все женщины были заинтересованы в контрацепции и после консультирования выбрали КОК, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. На каждую пациентку заполнялась анкета, которая включала четыре раздела: вопросы о контрацепции (использование контрацептивных средств в прошлом, заинтересованность в контрацепции на момент консультирования и ожидаемые результаты применения контрацептивных препаратов); субъективная оценка кожи (выраженность угревой сыпи, оцениваемая в баллах (1-10 баллов), выраженность жирности кожи, оцениваемая в баллах (1-10 баллов); объективная оценка степени тяжести угревой болезни; вопросы о психологических и социальных проблемах, связанных с угревой болезнью. Данные анкеты оценивались до назначения, через 3 и 6 циклов приема контрацептива. Степень тяжести угревой болезни определяли согласно классификации Г.Плевинга и А.Клигмана, с учетом количества комедонов, папул, пустул, степени секреции кожного сала (оценки жирности кожи) на основании объективного осмотра и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) для субъективной оценки состояния кожи. Пациентки применяли КОК Белара®, относящийся к клинико-фармакологической группе монофазных пероральных контрацептивов с антиандрогенными свойствами. Одна таблетка препарата содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата. Все женщины подписали информированное согласие на применение контрацептива Белара®, прием которого начинали с 1-го дня менструального цикла (МЦ) в течение 21 дня с перерывом 7 дней в течение 6 МЦ. Результаты и обсуждение Среди обследованных 123 женщин 89% находились в возрастной категории от 18 до 35 лет, возраст старше 35 лет имели 11% пациенток. Способы контрацепции в прошлом использовали 113 (92%) женщин. Из них: большинство - 71 (62,3%) применяла барьерный метод (презерватив); 6 - сочетали применение барьерной и внутриматочной контрацепции; 3 - барьерную и гормональную контрацепцию. Гормональную контрацепцию использовали 39 (34,5%) пациенток, внутриматочную контрацепцию - 3. До начала приема препарата при оценке ВАШ умеренную степень выраженности угревых высыпаний (1-3 балла) имели 55 (45%) женщин; среднюю (4-7 баллов) - 50 (40%); тяжелую (8-10 баллов) - 18 (15%). Степень жирности кожи, согласно шкале ВАШ, умеренной степени выраженности (1-3 балла) имели 39 (31%) пациенток; средней - 65 (53%) женщин (4-7 баллов); 19 (16%) пациенток считали свою кожу очень жирной (8-10 баллов). По результатам анкетирования, на вопрос о том, мешала ли угревая болезнь повседневной социальной жизни и/или общению с противоположным полом, только 38 (30%) женщин не отметили проблем психологической и социальной адаптации. Большинство пациенток (70%) испытывали психологическое и социальное беспокойство по поводу угревой болезни, они указали на разочарование, раздражение и смущение, связанные с состоянием кожи. При осмотре у 16 (13%) пациенток не было выраженных высыпных элементов; у 11 (9%) отмечены только комедоны; у 37 (30%) - комедоны и пустулы в незначительном количестве (до 10 элементов); у 5 (4%) - более 10 элементов. Комедоны, папулы, пустулы и узлы (до 5 элементов) выявлены у 34 (28%) женщин; более 5 элементов - у 20 (16%). Таким образом, 87% женщин имели угревую сыпь той или иной степени выраженности. Решение о применении препарата Белара® у 40 (35,7%) женщин связано исключительно с необходимостью применения контрацепции; у 46 (41,1%) пациенток - с целью улучшения состояния кожи и волос, остальные 37 женщин были заинтересованы как в контрацептивном эффекте, так и улучшении состояния кожи и волос. Через 3 цикла приема препарата анкетирование и осмотр проведены у 112 женщин; через 6 циклов - у 83. До назначения Белары психологические проблемы испытывали 38% женщин. Через 12 нед выраженные психологические проблемы по поводу угревой болезни испытывали лишь 7 пациенток из 112, что составило 7%, через 24 нед все женщины отметили отсутствие у них психологических проблем. До назначения Белары проблемы социальной адаптации вследствие угревой болезни имелись у 32% женщин. Проблемы социальной адаптации сохранились у 20 (18%) из 112 пациенток через 3 цикла приема препарата и у 5 (6%) из 83 - через 6 циклов. Эти данные представлены на рис. 1. В течение времени наблюдения улучшилась и субъективная оценка степени выраженности угревой болезни. Так, большинство женщин через 3 и 6 МЦ отметили исчезновение высыпных элементов на коже лица: 64 (57%) из 112 - через 3 цикла и 74 (89%) из 83 - через 6 циклов. Данные представлены на рис. 2. Субъективная оценка степени выраженности жирности кожи (рис. 3) также свидетельствует о значительном улучшении состояния кожи у большинства женщин на фоне приема Белары. При осмотре 56 (50%) женщин из 112 через 3 цикла приема Белары и у 61 (74%) из 83 пациенток через 6 циклов отсутствовали высыпные элементы. У остальных оставались единичные или умеренные высыпные элементы (рис. 4). Оценка эффективности использования препарата Белара® пациентками и врачом через 3 и 6 циклов представлена на рис. 5, 6 соответственно. Через 3 цикла применения препарата и врачом, и пациентками отмечены улучшение состояния кожи и исчезновение угревых высыпаний соответственно в 55 и 57% случаев (рис. 5). Через 6 циклов использования препарата Белара® отмечены следующие показатели эффективности его действия на кожу при угревых высыпаниях: выздоровление отмечено пациентками в 89% случаев, врачом - в 74%. Улучшение состояния кожи и уменьшение количества высыпных элементов отметили 11% пациенток, врач зафиксировал улучшение у 18%. Отсутствие эффекта было выявлено врачом только в 8% случаев (рис. 6). Таким образом, и врач, и пациентка оценивали действие препарата Белара® на состояние кожи лица в основном равнозначно. Через 3 и 6 МЦ определяли наличие побочных эффектов препарата и эмоциональное состояние пациенток. Побочные эффекты, такие как нагрубание молочных желез, прибавку массы тела на 1-2 кг, головную боль во время приема Белары, отметили 37 (33%) женщин из 112 через 3 цикла и 9 (11%) из 83 - через 6 циклов. На вопрос о либидо на фоне приема Белары ответили 112 женщин через 3 цикла приема препарата и 83 - через 6 циклов. Либидо не изменилось соответственно у 73 (65%) и 67 (81%) женщин. У 11 (10%) пациенток через 3 цикла приема Белары и 9 (11%) женщин через 6 циклов отмечено повышение либидо. Снижение либидо имели 25% женщин через 3 МЦ и лишь у 8% - через 6 МЦ. Большинство пациенток были полностью удовлетворены контрацептивным препаратом: 51% (57/112) - через 3 цикла приема препарата и 87% (72/83) - через 6 циклов. Эмоциональное состояние женщин или не изменилось, или улучшилось. Улучшение эмоционального состояния отмечали 25% женщин уже через 3 цикла приема Белары и 30% - через 6 циклов. Результаты приведенного исследования совпадают с данными открытого проспективного одноцентрового исследования IV фазы, целью которого было изучение влияния орального контрацептива, содержащего хлормадинона ацетат и этинилэстрадиол (Белара®), на состояние склонной к акне кожи лица у здоровых пациенток в возрасте 18-37 лет [11]. В двух возрастных группах - 18-27 лет и 28- 37 лет - определяли количественные параметры высыпных элементов, рН кожи, содержание липидов кожи. Белару назначали по той же схеме (21 день приема с 7-дневным перерывом), контрольные исследования проводили через 3 и 6 МЦ. Было отмечено значительное улучшение состояния кожи лица через 3 и 6 циклов приема препарата. Количество папул, пустул значительно уменьшилось, снизилась жирность кожи, статистически значимо уменьшился размер пор. Нормализовался окислительно-восстановительный потенциал поверхности кожи, улучшилась функция эпидермального барьера (о чем свидетельствовало уменьшение трансэпидермальной потери влаги с поверхности кожи лба). Значительно уменьшилось содержание липидов поверхности кожи лба, причем более существенно в возрастной группе 28-37 лет. В.Térouanne и соавт. (2002 г.) in vitro на андрогензависимой линии клеток человека было показано, что по антиандрогенной активности хлормадинона ацетат сопоставим с ципротерона ацетатом [8]. Клиническая эффективность комбинированных препаратов с этими прогестагенами при лечении акне многими исследователями также расценивается как сопоставимая [12-15]. А.Arowojolu и соавт. (2007 г.) провели поиск в компьютеризированных базах данных Кохрановского центрального регистра контролируемых клинических испытаний, куда были включены все рандомизированные контролируемые исследования, опубликованные на любом языке, по сравнению эффективности КОК, содержащих эстроген и прогестаген, с плацебо или другой активной терапией акне у женщин [16]. В результате такого поиска было выяснено, что проведено 23 исследования: 5 плацебо-контролируемых исследований касались 3 разных сравнений, в 17 - проведено 13 сравнений между двумя различными схемами использования КОК и 1 исследование - по сравнению действия КОК и антибактериальных препаратов. Результат метаанализа показал, что оральные контрацептивы приводят к уменьшению количества высыпных элементов при акне, тяжести заболевания и повышению самооценки по сравнению с пациентками группы плацебо. Показано, что КОК, содержащие хлормадинона ацетат или ципротерона ацетат, - прогестагены, производные 17-гидроксипрогестерона, имеют более высокую эффективность при акне, чем левоноргестрел, хотя это очевидное преимущество было получено на основе ограниченных данных. Лишь одно исследование эффективности хлормадинона ацетата/этинилэстрадиола было включено в метаанализ в Кохрановской базе. I.Worret и соавт. (2001 г.) показали хорошую эффективность хлормадинона ацетата/этинилэстрадиола в лечении женщин с акне. В течение 12 циклов приема препарата количество высыпных элементов уменьшилось на 50% [17]. Заключение КОК Белара®, содержащий в своем составе этинилэстрадиол и хлормадинона ацетат, обладает хорошей переносимостью и эффективно улучшает состояние кожи у пациенток с акне, что положительно отражается на их психологической, эмоциональной и социальной самооценке. Высокую удовлетворенность препаратом отметили 87% пациенток. Через 6 циклов продолжали прием препарата 67,5% женщин.

About the authors

N E Vorobyova

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Email: sergiognezdo@yandex.ru
199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

M A Tarasova

D.O.Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Email: tarasova@ott.ru
199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Mendeleevskaia liniia, d. 3

References

Supplementary files