The possibility of human placenta extract in the treatment of symptoms genitourinary syndrome in postmenopausal women

Full Text

Актуальность проблемы Генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) - второй по встречаемости после вегето-невротических нарушений, характерных для климактерия. Согласно статистическим данным, признаки вагинальной атрофии наблюдают у 15% пациенток в перименопаузе и у 40-57% - в постменопаузальном периоде [1-4]. Неоднородны и проявления симптомов: сухость влагалища беспокоит до 55% женщин, на жжение и зуд предъявляют жалобы 18% женщин, диспареунию отмечают 41% пациенток, у 6-8% женщин выявляют повышенную восприимчивость к инфекционным заболеваниям органов малого таза [2, 5]. В возрасте 50-79 лет у 41% пациенток наблюдают как минимум одно из указанных проявлений, а через 4 года после наступления постменопаузы - более чем у 60% [3, 4, 6-8]. Симптомы ГУМС крайне негативно влияют на здоровье и самочувствие, значительно ухудшая качество жизни. Классические признаки атрофии: • отсутствие типичной симптоматики инфекций; • истончение слизистой влагалища, легко травмирующейся при осмотре; • локальные участки эритемы, петехии, просвечивающие кровеносные сосуды. При микроскопическом и цитологическом исследованиях выявляют характерные признаки атрофических изменений: • уменьшение или отсутствие поверхностных эпителиальных клеток; • наличие условно-патогенной флоры на фоне дефицита лактобактерий; • наличие базальных и парабазальных клеток эпителия. Разнообразие терапевтических методов при ГУМС требует от врача использования дифференцированного и индивидуального подхода при выборе лечения каждой пациентки [9-12]. Степень выраженности атрофических процессов во влагалище можно оценить с помощью индекса вагинального здоровья [13]. Рекомендации Северо-Американского общества по менопаузе (NAMS) 2016 г. в качестве ключевых положений постулируют следующие аспекты [9, 10]: • медицинские работники должны проявлять инициативу, чтобы помочь своим пациенткам сообщить о симптомах, связанных с ГУМС, и подобрать адекватное лечение в тех случаях, когда вагинальный дискомфорт является клинически значимым; • лечение следует начинать рано, прежде чем произошли необратимые атрофические изменения, его необходимо продолжать для сохранения полученных результатов; • принцип лечения у женщин с установленным диагнозом ГУМС включает облегчение симптомов, и если ГУМС служит единственным симптомом, следует отдавать предпочтение местному применению эстрогенов; • при выборе метода локального применения эстрогенов следует руководствоваться предпочтениями пациентки; • местная терапия эстрогенами минимизирует степень системной абсорбции, и хотя продолжительный период вагинального введения препарата может повышать уровни эстрогенов в плазме крови, наблюдаемые уровни не выше нормального диапазона (20 мг/мл и менее) для женщин в постменопаузе; • если эстрогены неэффективны или их применение нежелательно, симптомы ГУМС можно облегчить путем использования вагинальных любрикантов и увлажняющих средств. Крупномасштабные исследования, проведенные еще в середине XX в., подтвердили положительное влияние локальной терапии эстриолом на состояние мочеполового тракта при гормонозависимых процессах и показали, что местные формы эстрогенов в лечении урогенитальных расстройств более эффективны, чем системная менопаузальная гормонотерапия [14-17]. В качестве средств 1-й линии лечения вагинальной атрофии признаны препараты, содержащие эстриол, которому свойственно значимое преимущество - эстриол не требует комбинации с прогестагеном, так как не вызывает пролиферации эндометрия и ткани молочной железы из-за короткого времени связывания с эстрогеновыми рецепторами (2-4 ч) [12, 14, 15, 18, 19]. В свою очередь, в метаанализе 34 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием более 7 тыс. женщин было подтверждено, что не все эстрогены одинаково хорошо устраняют симптомы ГУМС [9, 13]. В последние годы в гинекологической практике применяются препараты «метаболитной» терапии. Применение данной терапии усиливает энергетический потенциал клеток, способствуя стабилизации клеточных мембран, нормализации функциональной активности митохондрий, синтеза нуклеиновых кислот, белков, что приводит к улучшению клеточного обмена в целом [17, 20]. Главная роль в клеточном обмене принадлежит митохондриям, в которых и осуществляются основные энергетические процессы: регуляция внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, метаболизм белков, жиров и углеводов, а также регуляция апоптоза [21-23]. Митохондрии выполняют ряд функций, однако их основная задача - образование молекул аденозинтрифосфата в биохимических циклах клеточного дыхания [24]. Нарушения функций митохондрий относятся к важнейшим (часто ранним) этапам повреждения клеток. Эти нарушения ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, дальнейшему развитию клеточного повреждения вплоть до гибели клетки. Примером эффективной и безопасной метаболитной терапии, получившей широкое применение в последние десятилетия, являются органопрепараты в виде гидролизата плаценты человека, в частности препарат Мэлсмон для подкожных инъекций (Япония), зарегистрированный в Российской Федерации с 2011 г. в качестве рецептурного лекарственного средства для применения у женщин в пери- и постменопаузе. Эффективность и безопасность применения гидролизата плаценты человека Мэлсмон у женщин в постменопаузе описана J.Kim (2008 г.) в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании [23]. Позже эффективность препарата Мелсмон в купировании таких климактерических симптомов в перименопаузе, как приливы, бессонница, депрессия, нарушение менструальной функции и инволютивные изменения кожи, была продемонстрирована в ходе рандомизированного слепого плацебо-контролируемого проспективного исследования в параллельных группах, проведенного коллективом российских авторов [17]. Однако исследований о влиянии препарата Мэлсмон в комплексной коррекции симптомов ГУМС в постменопаузе не проводилось. Целью исследования явилось изучение клинической эффективности гидролизата плаценты человека в комплексной коррекции симптомов ГУМС. Материал и методы В исследование были включены 62 пациентки в постменопаузе (не менее 12 мес) с наличием симптомов вульвовагинальной атрофии разной степени выраженности и длительности. Критерии исключения. Поскольку дизайн исследования предполагал применение локальной гормональной терапии эстрогенами (в монотерапии или в комбинации с гидролизатом плаценты), несмотря на отсутствие противопоказаний к применению препарата Мэлсмон (согласно официальной инструкции по применению данного лекарственного препарата), были применены критерии исключения, являющиеся противопоказаниями для использования гормональных препаратов: • рак молочной железы в анамнезе; • кровотечение из половых путей неясной этиологии; • наличие в анамнезе острого или хронического тромбофлебита или иных тромбогеморрагических расстройств; • использование локально препаратов на основе любых кортикостероидов или половых гормонов в течение последних 8 нед до первичного скрининга. Возраст пациенток изучаемой когорты составил до 60 лет (средний возраст 53,6±2,1 года), длительность постменопаузы - от 1 до 5 лет (в среднем 3,04±2,3 года), длительность симптомов генитоуринарного синдрома - от 1 до 4 лет (в среднем 2,4±0,96 года). На момент обращения ни одна пациентка не получала гормональной терапии. В данном исследовании методом случайной выборки пациентки были разделены на 2 группы: 1-я (n=30) и 2-я (n=32), которые были сопоставимы по возрасту и клинической картине заболевания. Пациентки 1-й группы получали локальную форму менопаузальной терапии в виде вагинального крема эстриола по 1 дозе ежедневно в течение 12 нед. Пациентки 2-й группы получали комбинацию локальной формы менопаузальной гормональной терапии в виде крема вагинального эстриола, а также гидролизат плаценты (препарат Мэлсмон) по 4,0 мл подкожно 2 раза в неделю в течение 12 нед. Эффективность терапии к концу 3-го месяца после ее проведения оценивали по таким параметрам, как редукция симптомов вульвовагинальной атрофии, диспареунии, нормализация pH влагалищного содержимого, повышение значения зрелости вагинального эпителия. Методы исследования включали клинико-анамнестический - анкетирование пациенток, в котором отражены жалобы, анамнез, оценка симптомов вагинальной атрофии по шкале D.Barlow: • 1 балл - минимальные нарушения, не влияющие на повседневную жизнь; • 2 балла - дискомфорт, периодически влияющий на повседневную жизнь; • 3 балла - умеренные нарушения; • 4 балла - выраженные нарушения; • 5 баллов - крайне выраженные нарушения. Оценка симптомов вульвовагинальной атрофии была проведена в начале исследования (неделя 0) и на 12-й неделе. Таким образом, тяжесть каждого симптома была оценена самостоятельно и была получена на основе специально разработанной шкалы. Гинекологическое обследование включало осмотр наружных и внутренних половых органов, при котором особое внимание уделялось состоянию вульвы, слизистой влагалища и шейки матки. Дополнительные обследования эффективности включали определение уровня вагинального рН и мазок на цитологию. Степень эпителиальной атрофии определялась по 4-балльной шкале (0 - отсутствует, 1 - легкая, 2 - умеренная, 3 - тяжелая). Вагинальный рН измеряли индикатором рН, который вводился во влагалище по интервалам в 4-балльной шкале соответственно (рН 5,5-6,49 и более 6,49). Сексуальную функцию оценивали на основании шкалы по изучению сексуальной функции The Female Sexual Function Index (FSFI) - самоконтролируемого анкетного опроса, который включает 19 пунктов и позволяет оценить особенности желания, возбуждения, любрикации, оргазма, достижения сексуального удовлетворения, наличие диспареунии. Статистическую обработку данных производили на персональном компьютере с использованием пакета программ Biostatistics (версия 4.03) для Windows. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Различия между группами устанавливали с учетом t-критерия Стьюдента. Статистический показатель считали достоверным при p<0,05. Результаты Средний возраст пациенток в 1-й группе (51,86±4,35 года) и во 2-й группе (52,95±4,80 года) достоверно не отличался (р>0,05). У пациенток постменопауза длилась 5,29±3,03 года в 1-й группе и 4,67±3,13 года во 2-й группе, что статистически значимо не различалось (р>0,05). Важно отметить, что 2 (6,6%) пациенткам в 1-й группе и 5 (15,6%) женщинам во 2-й группе была проведена субтотальная гистерэктомия по поводу множественной миомы матки. Анализ объективных гинекологических данных оценки интенсивности урогенитальной атрофии у всех пациенток (n=62) изучаемой когорты не выявил достоверной разницы. У всех пациенток отмечались в разной степени интенсивности атрофические изменения больших и малых половых губ и стенок влагалища (складчатость сглажена, слизистая бледная, истончена, местами с петехиальными кровоизлияниями). Значение показателей рН влагалищного содержимого колебалось от 5,2 до 7,2 (в среднем 6,29±0,44). Показатели степени зрелости вагинального эпителия варьировали от 28,2 до 59,6 (в среднем 38±3,44). При оценке симптомов вагинальной атрофии (сухость, диспареуния) по 5-балльной шкале D.Barlow у большинства пациенток суммарные значения достигали 3,2-4,15 балла, лишь у 9 (28%) пациенток из 2-й группы - 5 баллов. Повторное клинико-лабораторное обследование проводилось к концу 12-й недели лечения. При объективном гинекологическом осмотре женщин исследуемой когорты наблюдалось значительное улучшение состояния кожи и слизистой вульвы и влагалища, отмечались их бледно-розовая окраска, достаточная увлажненность. Уровень рН значительно снизился в обеих группах (р<0,01) после лечения, в то время как снижение было более заметным и статистически значимым во 2-й группе соответственно (р<0,001). Согласно цитологическому исследованию показатели зрелости вагинального эпителия (соотношение промежуточных и поверхностных клеток к базальным и парабазальным) также значительно улучшилось в обеих исследуемых группах (р<0,001) после 12 нед лечения, в то время как среднее значение созревания было значительно выше во 2-й группе по сравнению с 1-й группой соответственно (р<0,001). Оценка симптомов вульвовагинальной атрофии по 5-балльной шкале D.Barlow изменилась к концу терапии по сравнению с исходными данными, выявлено достоверно большее редуцирование симптомов у пациенток 2-й группы - 0,12±1,1 балла в сравнении с женщинами из 1-й группы 1,3±2,1 балла (р<0,001). Уже в конце 3-й недели терапии 49,4% женщин из 2-й группы отметили редуцирование проявлений диспареунии. Стойкость достигнутого терапевтического эффекта проявлялась в виде отсутствия рецидивов в течение 3 мес. Важно отметить, что у 4 (2,2%) пациенток 1-й группы на фоне терапии возник рецидив урогенитального кандидоза, который проявлялся зудом, жжением и наличием характерных выделений, в связи с чем была дополнительно назначена терапия антимикотиками. С учетом специальной направленности опросника выявлено статистически значимое улучшение эмоционального состояния больных на фоне проводимой терапии уже к 3-му месяцу наблюдения. Достоверное уменьшение симптомов депрессии отмечено у женщин 2-й группы: 4,49±1,32 балла против 7,62±1,44 балла соответственно, а также снизился показатель шкалы ментального дистресса: 2,44±1,29 балла против 5,66±1,32 балла соответственно (р<0,005). Сексуальные функции улучшились у женщин в обеих группах, но достоверно больше - в группе с применением гидролизата плаценты - 3,65±1,25 балла против 5,68±2,50 балла соответственно (р<0,005). Таким образом, комбинированная локальная менопаузальная и метаболическая терапия с применением гидролизата плаценты человека является высокоэффективным видом терапии ГУМС, способствующим регуляции пролиферативных процессов, улучшению кровоснабжения, устранению ментального дистресса, и может назначаться с лечебной и профилактической целью.

About the authors

M R Orazov

People’s Friendship University of Russia

Email: omekan@mail.ru
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6

M B Khamoshina

People’s Friendship University of Russia

Email: mbax999@yandex.ru
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6

T N Bebneva

People’s Friendship University of Russia

Email: bebn@mail.ru
117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaya, d. 6

S R Policarpova

Russian Society of Organic, Tissue and Placental Therapy

117292, Russian Federation, Moscow, ul. Profsoyuznaya, d. 26/44

References

Supplementary files