Sexual steroids and functions of the brain

Full Text

Прорывное развитие науки в области нейростероидов за последние десятилетия значительно расширило ключевые представления о действии половых гормонов за пределами репродуктивной сферы [1-6]. Мозг представляет собой важную мишень для эффектов прогестерона, тестостерона и эстрогена. Половые стероиды обеспечивают специфические нейроэндокринные состояния, посредством которых структура и функции мозга модулируются в течение жизни человека. Трофические эффекты половых гормонов возникают на раннем этапе развития мозга и сохраняются на протяжении подросткового периода и взрослой жизни [7]. Действие половых стероидов происходит и в областях мозга, отвечающих за обучение, память, эмоции, мотивацию, познавательную способность [8-12]. Половые гормоны оказывают ключевое влияние на развитие и пластичность мозга. Специфические структурные эффекты половых стероидов реализуются в разрастании нейритов, синаптогенезе, дендритном ветвлении, миелинизации и других важных механизмах нервной пластичности [13, 14]. Половые стероиды играют важную роль в воспалительных реакциях, реакциях на стресс, костном метаболизме, сердечно-сосудистой компетентности, поведении, познании и настроении [15-20]. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось Концептуальная модель Харриса по контролю гипоталамо-гипофизарной системой функции половых желез выдержала испытание временем и была дополнена за последние десятилетия деталями на клеточном и молекулярном уровнях. Нейроэндокринный секреторный комплекс - это морфофункциональное объединение, отвечающее за регуляцию вегетативных функций человеческого тела. Его работа обеспечивается динамическим взаимодействием гипоталамуса, где примерно 1 тыс. рассеянных нейронов синтезируют и высвобождают гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), передней доли гипофиза, где секретируются гонадотропины, лютеинизирующий, фолликулостимулирующий гормоны и гонад, которые не только вырабатывают гаметы, но и ответственны за синтез и высвобождение половых стероидов, а также пептидных гормонов [21-24]. Типичный ГнРГ-нейрон имеет два дендрита, которые, согласно исследованиям, проведенным современными морфологическими методами, могут проходить значительные расстояния (до 2-3 мм) от тела клетки [25]. Гипоталамические ГнРГ-нейроны имеют транссинаптические и глиальные входы для выделения ГнРГ к портальной кровеносной системе гипофиза. Секреция ГнРГ происходит в пульсирующем режиме, регуляторное действие на ГнРГ-нейроны оказывают нейроны, вырабатывающие кисспептин, нейрокинин В и динорфин, а также глутамат, g-аминомасляная кислота (ГАМК), эндогенные опиоидные пептиды, норадреналин, пептиды RF [26]. Функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ)-оси также регулируется осуществляющими обратную связь периферическими гормонами, которые включают половые стероиды. Тестостерон яичкового происхождения производит ингибирующее действие на секрецию ГнРГ/гонадотропин (отрицательная обратная связь), овариальные стероиды, в основном эстрадиол и прогестерон, могут осуществлять как отрицательную, так и положительную обратную связь в зависимости от фазы цикла яичника. Другими периферическими регуляторами ГГГ-оси являются метаболические гормоны, среди них лептин, производимый белой жировой тканью, осуществляющий положительную обратную связь [27]. Стероидные гормоны играют важную роль как в центральной (ЦНС), так и в периферической нервной системе, они действуют во время развития, роста, созревания и дифференцировки нейронов [28]. Созревание ГГГ-оси очень чувствительно к дородовому и послеродовому стрессу, что приводит к неблагоприятным изменениям в поведении и нейроэндокринных реакциях на стресс во взрослой жизни [29]. Дисрегуляция ГГГ-оси участвует в патогенезе целого ряда стресс-ассоциированных психических и неврологических заболеваний, включая аутизм, депрессию, посттравматическое стрессовое расстройство, биполярное расстройство, болезнь Альцгеймера, наркоманию [30-33]. Пути биосинтеза половых стероидов Стероидные гормоны вырабатываются в коре надпочечников, семенниках, яичниках и в периферических тканях, таких как жировая ткань, мозг. Все стероидные гормоны являются растворимыми в липидах производными холестерина и отличаются только структурой кольца и присоединенными к нему боковыми цепями. В головном мозге необходимый уровень эндогенных стероидов обеспечивается из центральных или периферических источников [34]. Регулирование стероидогенеза включает в себя контроль ферментов, которые модифицируют холестерин в необходимый стероидный гормон или его метаболит (рис. 1). Рис. 1. Биосинтез половых стероидов [35]. Рис. 2 Нейрональные, генетические и поведенческие эффекты прогестерона и аллопрегнанолона [52]. Первой ферментативной стадией синтеза любого стероидного гормона является превращение холестерина в прегненолон. Катализирует эту реакцию фермент цитохром P450scc, который расположен во внутренней митохондриальной мембране. Ограничивает скорость данного процесса стероидогенный острый регуляторный белок (StAR), с помощью него происходит перенос свободного холестерина из цитоплазмы клетки в митохондрии. Прогестерон синтезируется из прегненолона под действием фермента 3b-гидроксистероиддегидрогеназы. Тестостерон трансформируется из прегненолона с помощью пяти микросомальных ферментов двумя путями: через образование дегидроэпиандростерона и через образование прогестерона. Эстрогены образуются из андростендиона под действием ароматазного комплекса, содержащего цитохром Р450-оксидазу [36]. Новая эра нейростероидов Нейростероиды являются ключевыми эндогенными молекулами в мозге, которые влияют на многие нейронные функции. Они синтезируются в коре головного мозга, гиппокампе и миндалине и модулируют возбудимость головного мозга [37]. Известно, что астроциты и нейроны головного мозга экспрессируют фермент цитохром Р450 (CYP450scc), который преобразует холестерин в прегненолон, промежуточный, необходимый для синтеза нейростероидов [38]. Также в головном мозге обнаружен фермент 3b-гидроксистероиддегидрогеназа, необходимый для дальнейшего превращения прегненолона в прогестерон [39]. В настоящее время нейростероиды классифицируются как прегнановые нейростероиды, к которым относятся аллопрегнанолон и аллотетрагидродеоксикортикостерон, производные андростана (андростендиол и этиохоланон) и сульфатированные нейростероиды (прегненолон сульфат и дегидроэпиандростерона сульфат) [40]. Преимущественно фармакологические эффекты нейростероидов осуществляются в основном в результате потенцирования ГАМКА-рецепторов, основных тормозных рецепторов в ЦНС. Аллопрегнанолон-подобные нейростероиды являются мощными аллостерическими агонистами, а также прямыми активаторами обоих синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМКА [36]. Полученная в рецепторах ГАМКА с помощью ионов хлора электрическая проводимость генерирует форму маневрового торможения, которая управляет сетевой возбудимостью, судорожной активностью и поведением [37]. Эти механизмы действия нейростероидов предоставляют инновационные методы лечения эпилепсии, эпилептического статуса, черепно-мозговой травмы, химической нейротоксичности [41-45]. Нейростероиды являются эндогенными модуляторами нервной возбудимости. Существует все больше доказательств седативных, обезболивающих и противосудорожных свойств нейростероидов, а также их влияния на настроение. Аллопрегнанолон и адаптация к стрессу В последнее время большой клинический интерес вызывает активный метаболит прогестерона - аллопрегнанолон, который синтезируется как в надпочечниках, так и нервной системе. Считается, что нерепродуктивные эффекты прогестерона в основном опосредуются аллопрегнанолоном, который не связывается с простагландиновыми рецепторами, широко распространенными в мозге, но выступает в качестве мощного положительного модулятора рецепторов ГАМКА [45, 46]. Прогестерон и аллопрегнанолон связаны с адаптацией к стрессу, увеличение производства прогестерона в головном мозге может быть частью реакции нервных клеток на повреждение, что обусловлено защитными и трофическими эффектами прогестерона. В связи с этим в клинических исследованиях в настоящее время изучается терапевтический потенциал прогестерона в качестве нейропротекторного и промиелинизирующего агента [47]. В 1940-х годах венгерский эндокринолог Ганс Селье показал, что некоторые прегнановые стероиды могут относительно быстро вызвать седативный эффект и анестезию - свойство, которое исключает геномное действие [48]. Молекулярный механизм, лежащий в основе быстрого угнетающего действия прегнановых стероидов, оставался неизвестным до начала 1980-х годов, когда Харрисон и Симмондс (1984 г.) обнаружили, что функция структурно родственного им синтетического стероидного анестетика альфаксалона осуществляется через активацию ГАМКА-рецептора [49]. ГАМКА-рецепторы ответственны за опосредование большинства быстрых ингибирующих нейротрансмиссий в ЦНС и являются мишенью для ряда клинически значимых соединений, в том числе бензодиазепинов, разнообразных структурно различных общих анестетиков и противосудорожных средств (включая пропофол, барбитураты) [50]. В настоящее время значительно расширились наши представления о спектре действия половых стероидов. Оказалось, что они вовлечены в регуляцию сложных поведенческих актов, иммунной и сердечно-сосудистой системы организма. Действительно, наблюдаемое усиление функции ГАМКА-рецепторов такими стероидами согласуется с их поведенческими действиями (анксиолитическим, противосудорожным, седативным, обезболивающим), в связи с чем они рассматриваются в качестве эндогенных регуляторов функции ГАМКA-рецепторов (рис. 2) [51, 52]. Психофармакологические эффекты нейростероидов За счет регуляции функции ГАМКА-рецепторов осуществляется действие и других нейростероидов, при этом аллопрегнанолон, андростендион и тетрагидродеоксикортикостерон оказывают потенцирующее действие, усиливая тормозные процессы. Таким образом, их фармакологическое действие заключается в седативном, анксиолитическом, противосудорожном, аналгезирующем, антистрессовом, нейропротекторном эффектах [53-59]. Напротив, сульфатные соединения прегненолона и дегидро-эпиандростерона ингибируют функцию ГАМКА-рецепторов, тем самым вызывая активирующие процессы, что клинически проявляется улучшением памяти, нейропротекторным, анксиогенным, а также проконвульсантным эффектами [60, 61]. Плейотропное действие нейростероидов в головном мозге, прежде всего аллопрегнанолона и аллотетрагидродеоксикортикостерона, осуществляется в виде повышения выживаемости нейронов, пролиферации нервных клеток-предшественников, шванновских клеток, нейрогенеза и миелинизации аксонов, регуляции функции глиальных клеток, влияния на нервную возбудимость, когнитивные функции, а также на воспаление, что особенно актуально при недоношенности, черепно-мозговых травмах, инсультах [62-64]. Интересно, что эндогенные уровни нейростероидов в ЦНС не являются статичными, а динамически регулируются в ответ на ряд физиологических состояний, включая стресс, период полового созревания, беременность, а также во время менструального цикла [65, 66]. Тревога, послеродовая депрессия, предменструальное напряжение, так же как и прием некоторых психоактивных средств, могут возмущать уровни нейростероидов в ЦНС [67, 68]. Известно, что уровни эндогенных нейростероидов в плазме крови и цереброспинальной жидкости изменяются у пациентов, страдающих от различных связанных со стрессом аффективных расстройств [69]. Также обнаружено, что лечение флуоксетином стабилизирует уровень нейростероидов в ЦНС при депрессии и паническом расстройстве, таким образом, по крайней мере часть терапевтического эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может осуществляться через влияние на нейростероиды [67]. Нейростероиды могут быть эндогенными стабилизаторами настроения, изменение их функционирования на генетическом или биохимическом уровне может быть ответственно за проявление симптомов у лиц, подверженных биполярному расстройству [70]. Нейростероиды, возможно, играют определенную роль в воссоздании нейрональной пластичности (ремоделирование дендритов и синаптических контактов) в некоторых областях мозга, и особенно в гиппокампе, во время восстановления от депрессивных эпизодов [71]. Нейростероиды и половые различия ЦНС Гормоны влияют на развитие нейронов и формирование нейронных цепей в мозге, модулируют его активность через возбуждающие и тормозные механизмы [72]. Развитие полового диморфизма в строении головного мозга происходит в основном из-за «хромосомного пола» (XX или XY), тестостерона и его метаболитов, которые определяют организацию мозга по мужскому типу [73, 74]. Прогестерон является субстратом для раннего тестикулярного синтеза тестостерона у плодов мужского пола, который начинается с 6-7-й недели беременности и достигает пика к 12-16-й неделе [75]. Во время эмбрионального и постнатального развития стероидные гормоны вызывают дифференцировку дискретных областей головного мозга посредством модуляции специфических нейрональных и глиальных клеточных компонентов, непосредственно участвующих в синаптогенезе и миелиногенезе [73]. На клеточном уровне половые различия в нервной системе включают размеры ядра и ядрышка в нейронах, синаптических везикул и терминалов, а также шаблонов дендритных ветвлений - все это ведет к различиям в структуре, связности и распределении нейромедиаторов [76]. Данные гормонозависимые половые различия включают такие участки мозга, как преоптическое ядро, миндалина, гиппокамп, гипоталамус, кора, черная субстанция и полосатое тело. Такие половые различия могут развиваться в критический период для половой дифференциации. В течение этого периода развития ЦНС более чувствительна к организационному воздействию половых гормонов (импринтинг-эффект). Цитопротекторные эффекты прогестерона и его метаболита аллопрегнанолона Нейровоспаление и нейродегенеративные процессы ассоциируют с последствиями черепно-мозговой травмы, инсульта, инфекций, а также с эпилептогенезом [77]. В настоящее время происходит интенсивный поиск лекарств, которые действительно предотвратят развитие эпилепсии у подверженных риску людей. Гормоны играют важную роль у детей и взрослых с эпилепсией. Было показано на животных моделях и в клинических исследованиях, что кортикостероиды, прогестерон, эстрогены и нейростероиды влияют на судорожную активность [60, 78]. Прогестерон обладает иммуномодулирующей активностью в эпилептогенных моделях [78, 79]. Антиэпилептогенный эффект прогестерона объясняется его преобразованием в нейростероиды, которые связываются с рецепторами ГАМКА и усиливают процессы торможения в головном мозге. Потенциальные терапевтические возможности нейростероидов обусловлены не только молекулярными механизмами прерывания эпилептогенеза, но и модуляцией нейровоспаления и нейрогенеза в головном мозге [77]. Например, аллопрегнанолон может уменьшить апоптотические последствия во время инсульта или черепно-мозговой травмы благодаря ингибированию митохондриальной проницаемости [80, 81]. Было показано, что ГАМК-рецепторы модулируют выживаемость клеток, в частности в моделях с эксцитотоксичностью, таким образом, регуляция аллопрегнанолоном ГАМКА-рецептора может иметь отношение к защитному действию прогестерона. В многочисленных исследованиях выявлены и другие неклассические цитопротекторные эффекты прогестерона, в том числе на процессы миелинизации, пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, что демонстрирует сложность его действия на ткани-мишени [82, 83]. Заключение Прорывное развитие науки последние годы значительно расширило ключевые представления о действии половых гормонов за пределами репродуктивной сферы, генерировало поиск нового понимания психических расстройств и механизмов их развития, в том числе при заболеваниях мозга, а также привело к разработке новых терапевтических стратегий, использующих потенциал гормональных препаратов и нейростероидов.

About the authors

N N Stenyaeva

Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ataliasten@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

D F Chritinin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

V Yu Grigoriev

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

A A Kusemin

Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files