The case of ineffective conservative treatment of endometriosis of anterior abdominal wall from the point of view of the possible role of stem cells

全文:

Эндометриоз представляет собой глобальную проблему здравоохранения, является причиной 7-10% болевого синдрома и бесплодия, но главное - для эндометриоза не существует эффективного медицинского лечения [1]. Эндометриальные поражения первично локализуются на тазовой брюшине и яичниках, в то же время, но значительно реже эндометриоз может быть выявлен на перикарде, плевре, паренхиме легких и даже в головном мозге [2]. Хорошо известно, что эндометриоз за пределами брюшной полости практически нечувствителен к медикаментозной терапии. На основании представленного клинического случая пациентки с эндометриозом мышц передней брюшной стенки в сочетании с аденомиозом и рецидивирующим гиперпластическим процессом эндометрия в данной статье рассмотрены не только варианты терапевтического и хирургического лечения, совместимость разных лекарственных средств, но и дано возможное объяснение патогенеза эндометриоза вне брюшной полости с позиции роли стволовых клеток. Клинический случай Пациентка Т. 34 лет в январе 2016 г. экстренно обратилась в хирургическое отделение больницы скорой медицинской помощи с жалобами на наличие образования, самостоятельно пальпируемого через переднюю брюшную стенку и сопровождающегося болями, усиливающимися за 3-4 дня до наступления менструации. Именно последний факт позволил консилиуму хирургов отказаться от экстренной оперативной помощи, заподозрив эндометриоз, и направить женщину на консультацию к гинекологу в ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» для исключения данного диагноза. Ранее по этому поводу больная была многократно осмотрена хирургом и гинекологом по месту жительства в связи с подозрением на острый аппендицит. Из анамнеза выявлено, что у пациентки было две беременности, закончившиеся родами путем операции кесарева сечения. Во время второй беременности во II триместре был острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей, по поводу чего выполнено оперативное лечение. В 2014 г. начались нарушения менструального цикла, в связи с чем выполнена гистероскопия с диагностическим выскабливанием полости матки. По данным гистологического исследования в соскобе выявлена простая гиперплазия эндометрия без атипии. Кроме того, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) определялись косвенные признаки аденомиоза. Учитывая наличие острого тромбоза в анамнезе, сочетание гиперпластического процесса эндометрия с аденомиозом, пациентке установлена внутриматочная спираль, содержащая левоноргестрел. На фоне данной терапии менструации стали скудными, болевой синдром купирован. Во время обследования в ФГБУ РНИИАП при магнитно-резонансной (МР) томографии в правой подвздошной области определялся многополостной очаг, интимно прилежащий к прямой мышце живота, четко не связанный с кишкой, общим размером 24¥14¥34 мм. МР-сигнал неоднородно гиперинтенсивный на T1-, T2-взвешенном изображении, SPAIR THRIVE. Заключение: МР-признаки инфильтрата прямой мышцы живота справа в подвздошной области. По данным УЗИ было выявлено образование такой же локализации размером 3,0¥2,5 см с интенсивным кровотоком (рис. 1, 2). Учитывая данные литературы и собственный опыт ведения пациенток с эндометриозом за пределами брюшной полости (эндометриоз послеоперационного рубца), больной предложено оперативное лечение с иссечением образования. Однако пациентка от предложенного вида терапии категорически отказалась, настаивая, кроме того, на сохранении внутриматочной спирали в связи с эффективностью последней. Таким образом, необходимо было выбрать доступный вариант терапии с учетом наличия левоноргестрелсодержащей спирали и тромбоза в анамнезе. Из имеющегося на сегодня арсенала терапевтических средств лечения эндометриоза на фармацевтическом рынке предпочтение отдается агонистам гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гестагенам. На 2-м конгрессе Европейского общества эндометриоза и заболеваний матки (The Society of Endometriosis and Uterine Disorders) в 2016 г. в Барселоне в докладе C.Petta (Бразилия) отмечен собственный успешный опыт применения внутриматочной спирали с леворгестрелом в сочетании с диеногестом (данные не опубликованы). Однако назначение гестагенов данной пациентке было нежелательно в связи с тромбозом в анамнезе. Наше обращение к изложенному в отечественной и зарубежной печати возможному опыту применения агонистов ГнРГ совместно с гормонсодержащей внутриматочной спиралью дало негативные результаты, что явилось одним из побудительных мотивов для написания данной статьи. Итак, пациентке была предложена терапия агонистом ГнРГ (бусерелин 3,75 мг одна инъекция в 28 дней внутримышечно). Со 2-го месяца лечения больная отметила положительный результат в виде значительного купирования болевого синдрома. Побочным эффектом применения были приливы, начавшиеся через месяц от начала лечения. В связи с усилением приливов препарат был отменен после четвертой инъекции. Через месяц после отмены препарата болевой синдром возобновился. Пациентке повторно предложено оперативное лечение в объеме иссечения эндометриоидного очага передней брюшной стенки. Женщина госпитализирована в гинекологическое отделение клиники Ростовского государственного медицинского университета для планового оперативного лечения совместно с хирургом. При осмотре выявлено, что живот при пальпации мягкий. В проекции верхней ости подвздошной кости по ходу косых мышц живота справа пальпируется объемное болезненное образование плотной консистенции размером 5,0¥3,5 см, определяемое в том числе при самостоятельной пальпации. Заключение сосудистого хирурга: посттромбофлебический синдром левой нижней конечности, хроническая венозная недостаточность, III функциональный класс, стадия реконализации. Оперативное лечение выполнено разрезом по Пфанненштилю с иссечением послеоперационного рубца (см. рис. 2). Результат гистологического исследования: фрагмент мягких тканей 3,5¥3 см, плотно-эластической консистенции, на разрезе множественные полости 0,1-0,3 см с бурым содержимым, разделенные неравномерными белесоватыми прослойками; заключение - эндометриоз мышц передней брюшной стенки. Стволовые клетки костного мозга Итак, на сегодняшний день известно о патогенетических механизмах формирования очагов эндометриоза за пределами брюшной полости. Давно доказано, что стволовые клетки костного мозга вовлечены в процесс регенерации поврежденных тканей. Именно они могут способствовать эндометриозу, являясь возможным объяснением возникновения заболевания за пределами брюшной полости [3]. Поскольку мезенхимальные клетки не экспрессируют эстрогеновые рецепторы, они нечувствительны к лечению эндометриоза с созданием гипоэстрогении [4]. Такая терапия поражает только эстроген-позитивные дифференцированные эндометриальные клетки, представленные в большинстве очагов поражений. Это может объяснить тот факт, что лечение, подразумевающее пролонгированный статус гипоэстрогении, способно снижать симптомы эндометриоза, но редко эффективно для эрадикации заболевания [5]. В свете роли стволовых клеток в патогенезе эндометриоза будущее медикаментозное лечение может быть направлено на редукцию миграции эндометриальных стволовых клеток и клеток костного мозга к эктопическим очагам (в том числе очагам, локализованным вне брюшной полости) [2]. На модели эндометриоза у мышей в лаборатории D.Hufnagel продемонстрировано, что базедоксифен, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, уменьшает приток клеток костного мозга к эктопическим очагам, содействуя их поступлению к эутопическому эндометрию [6]. Базедоксифен значимо редуцирует средний размер имплантов, пролиферацию эндометриальных клеток и экспрессию рецепторов эстрогенов. Регрессия эндометриоза, вероятно, связана со снижением опосредованных эстрадиолом притока и приживления стволовых клеток. Кроме того, данный эксперимент демонстрирует еще и необходимость эстрогенов для привлечения стволовых клеток к очагам поражения [7], что отчасти может также объяснить некоторое ослабление болевого синдрома у нашей пациентки на фоне терапии, создающей фон гипосэтрогении. Привлечение стволовых клеток к очагам способствует прогрессированию заболевания, а блокирование притока стволовых клеток - новое направление в терапии эндометриоза. Вероятно, и антиэстрогеновая терапия эндометриоза отчасти функционирует путем блокирования притока стволовых клеток к очагам поражения [8]. Эндометриоз активен в отношении «вербовки» стволовых клеток. В упомянутом эксперименте отмечено, что без терапии значительно большее количество стволовых клеток привлекается к очагам эндометриоза по сравнению с маткой. Циркулирующие стволовые клетки костного мозга участвуют в патогенезе эндометриоза лимитированно. Способность эндометриоза эффективно привлекать стволовые клетки истощает запас клеток в циркуляторном русле и предупреждает их миграцию к матке. Импланты эндометриоза функционируют как спонж, привлекая стволовые клетки и предотвращая их миграцию к матке. Дефекты в эутопическом эндометрии при эндометриозе частично могут происходить из дефектов его пополнения стволовыми клетками [8]. Таким образом, на базе клинического материала и данных литературы мы попытались осветить патогенетические механизмы формирования очагов эндометриоза за пределами брюшной полости с позиции роли стволовых клеток костного мозга, а также объяснить низкую эффективность медикаментозной терапии эндометриоза такой локализации путем создания гипоэстрогенного фона. Надеемся, что изложенный в статье собственный опыт совместного использования агонистов ГнРГ и внутриматочной спирали с левоноргестрелом может оказаться полезным в повседневной практике гинеколога.

作者简介

S Dubrovina

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: s.dubrovina@gmail.com
344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29; 344012, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. Mechnikova, d. 43

Yu Berlim

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: juliaberlim@yandex.ru
344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29

V Gimbut

Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: secretary@rniiap.ru
344012, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. Mechnikova, d. 43

L Krasilnikova

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: cool.dalida2014@yandex.ru
344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29

K Areshyan

Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: arieshian@bk.ru
344012, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. Mechnikova, d. 43

A Lukash

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29

参考

补充文件