Topical issues in combined oral contraceptives usage

Abstract

The article presents topical issues of combined oral contraceptive (COC) use: among women with obesity, the effectiveness of COC in the management of premenstrual syndrome, the risk of thrombosis among women using of COCs and the economic justification for screening thrombophilia before the appointment of combined oral contraceptives, and the "quick start" of COCs after emergency contraception.

Full Text

Безопасность гормональной контрацепции у женщин с ожирением Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в целом безопасны для женщин с ожирением или избыточной массой тела. Однако хорошо известно, что избыточная масса тела и ожирение повышают риск метаболических, сердечно-сосудистых и репродуктивных расстройств. Более того, ожирение связано с увеличением гестационной заболеваемости. Правильная и безопасная контрацепция у женщин с ожирением чрезвычайно важна для уменьшения непланируемой беременности. Она позволяет предпринять до зачатия меры, направленные на снижение гестационных рисков. Существующие данные не подтверждают, что женщины с ожирением менее совместимы с данной терапией или подвергаются большему риску при использовании КОК. КОК, как правило, безопасны для страдающих избыточной массой тела или ожирением женщин при отсутствии других условий, повышающих риск тромбоэмболии. Однако сосуществование известных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как старший возраст, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет и дислипидемия, увеличивают риск тромбоэмболии в достаточной степени, чтобы не рекомендовать использование КОК. Наилучшим является индивидуальный подход к женщинам с ожирением в плане назначения методов контрацепции с учетом всех pros & cons [1]. КОК и прибавка массы тела В отношении прибавки массы тела достаточно давние плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали отсутствие специфических побочных эффектов на фоне приема контрацептивов [2, 3]. Кохрановское ревю по поводу прибавки массы тела на фоне применения КОК включило анализ 49 исследований. Результаты показали, что большинство разных комбинаций эстрогенов и гестагенов не приводят к увеличению массы тела [4]. Тем не менее у некоторых женщин возможна гормональнозависимая прибавка массы тела на фоне приема активных таблеток, нивелировать которую можно назначением КОК с прогестагенами, обладающими антиминералокортикоидными свойствами. Дроспиренон, который входит, например, в состав препаратов Модэлль Тренд и Модэлль Про, предупреждает увеличение массы тела и периферические отеки, связанные с вызываемой эстрогенами гормонозависимой задержкой жидкости, что обеспечивает хорошую переносимость препаратов [30, 31]. КОК и риск тромбозов Экзогенные эстрогены могут повышать коагуляционные свойства крови и стимулировать вазоконстрикционное звено ренин-ангиотензивной системы [5], увеличивая риск тромбозов в 2-4 раза у женщин, использующих КОК [6]. В то время как абсолютный риск тромбоза глубоких вен или легочного тромбоза низкий у здоровых женщин в репродуктивном возрасте (3,84 на 10 тыс.) [6], ассоциация двух факторов риска (избыточная масса тела или ожирение + использование КОК) может вызывать беспокойство [1, 7]. Однако несмотря на повышение риска тромбозов у женщин, использующих КОК, данное осложнение крайне редкое явление [6]. Поэтому, в общем, КОК безопасны для достаточно здоровых женщин с ожирением. Только сочетание избыточной массы тела или ожирения с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как возраст, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет и дислипидемия, увеличивает риск тромбоэмболии в достаточной степени, чтобы не рекомендовать использование КОК [8]. Эффект КОК на риск тромбозов зависит как от используемого гестагена, так и дозы этинилэстрадиола. КОК, содержащие III поколение прогестинов, ассоциированы с большим тромбогенным риском по сравнению с предыдущими генерациями, однако эти различия зачастую являются статистически недостоверными [9, 10, 26]. Беспокойство по поводу неэффективности КОК Существует общая обеспокоенность, что КОК могут быть менее эффективны у женщин с ожирением в связи с неадекватной супрессией гипоталамо-гипофизарной-яичниковой оси. Некоторые механизмы снижения эффективности предполагают «разведение» гормонов в большем объеме крови и жировой массе, ускорение метаболизма лекарств из-за повышенной активности ферментов печени и повышенное поглощение лекарств в жировой массе [11, 12]. Фармакокинетические исследования показали, что требуется до 5 дней для достижения прогестином терапевтического уровня в сыворотке у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами, не страдающими ожирением [12], что, в конечном счете, приводит к снижению биодоступности лекарственного средства. Таким образом, основная уязвимость этих женщин приходится на первые дни после периода отсутствия таблеток. Однако неизвестно, может ли непрерывный режим обойти этот недостаток и достичь постоянных терапевтических уровней противозачаточных гормонов у женщин с ожирением [1]. Тем не менее исследования эффективности контрацепции у женщин с ожирением обнадеживают. В рамках проекта по выбору контрацептивов в течение 3 лет были обследованы 9256 женщин, при этом не было выявлено каких-либо различий в неэффективности контрацепции у женщин, использующих КОК или другие средства, среди разных весовых категорий [13, 14]. Учитывая разницу в практической (9) и теоретической (0,3) эффективности КОК, следует остановиться на нарушениях режима приема КОК. 40% женщин сообщали о пропуске приема таблеток во время 1-й недели после безгормонального перерыва. Многие женщины не знают, как себя вести в случае пропуска таблеток. Они продолжают вести половую жизнь, не используя дополнительные методы контрацепции, не обращаются к врачу, не делают тест на беременность. Пролонгированный режим может улучшить приверженность приему женщин, которые забывают снова начать прием таблеток после безгормонального интервала. Повышается процент «забывчивых» женщин, которые, переключившись со стандартного режима на пролонгированный, становятся более дисциплинированными [27, 28]. Примером одобренного для приема в пролонгированном режиме контрацептива может служить Модэлль Либера. КОК содержит 84 таблетки с 20 мкг этинилэстрадиола и 100 мкг левоноргестрела и еще 7 таблеток с 120 мкг этинилэстрадиола вместо обычного безгормонального интервала. В последние 7 дней длительного приема препарата (в дни 85-91) на фоне применения 10 мкг этинилэстрадиола вместо плацебо происходят усиление подавления фолликулярного аппарата яичников и снижение риска пропуска овуляции. Дополнительно при применении препарата количество менструальноподобных кровотечений уменьшается всего до 4 в год [29]. Риск тромбозов, ассоциированный с использованием эстрогенсодержащих контрацептивов Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), абсолютные различия между КОК с разными прогестинами в отношении тромбозов минимальны, поэтому рекомендации не должны базироваться на типе прогестинов [8]. Общий анализ 2 исследований, проведенных в США, показал, что использование контрацептивов, содержащих менее 50 мг этинилэстрадиола, не связано с повышенным риском развития инсульта у женщин с мигренями [15]. Экономическая оценка скрининга тромбофилии до назначения КОК ВОЗ классифицирует комбинированную гормональную контрацепцию как «неприемлемый риск для здоровья» для женщин с тромбогенными мутациями, но не рекомендует универсальный скрининг тромбофилии перед назначением КОК, учитывая низкую распространенность тромбофилии и высокие затраты на скрининг [17]. Влияние КОК на ткани глаз Экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в глазу отвечает за их окулярные эффекты. Частота возникновения окулярных осложнений оценивается как 1 на 230 тыс., включая симптомы сухости глаз, отек роговицы, нейроофтальмологические или сосудистые осложнения сетчатки. Серьезные нейроофтальмологические осложнения включают в себя черепно-мозговой паралич, гемианопсию, папиллярный отек и ретробульбарный неврит. Окклюзия центральной ретинальной артерии или вен, внутриглазные кровоизлияния, аневризмы, макулярный или папиллярный отек и острая ишемическая оптическая невропатия представляют собой сосудистые осложнения оральных контрацептивов. С другой стороны, эстрогены улучшают симптомы кератоконъюнктивита и проявляют защитный эффект против глаукомы, катаракты и деградации коллагена роговицы. Более того, антиоксидантное и нейропротекторное действие эстрогенов указывает на потенциальные положительные эффекты при нейродегенеративных заболеваниях глаз, включая связанную с возрастом макулярную дегенерацию и диабетическую ретинопатию. Однако врачи должны принимать во внимание системную и офтальмологическую историю пациентов, прежде чем выбирать какой-либо метод контрацепции [18]. Купирование предменструального синдрома Рандомизированное исследование показало, что женщины с предменструальным синдромом (ПМС) имеют ненормальный ответ на нормальную концентрацию стероидных гормонов. Текущие исследования направлены на изучение роли нейротрансмиттеров, которые могут изменять настроение и поведение [19]. Несмотря на то что этиология ПМС непонятна, существует гипотеза, что он есть результат альтерации между гормонами и нейротрасмиттерами, включая серотонин и эндорфины, а также индивидуальной предрасположенности [20]. Ановуляция ликвидирует симптомы ПМС. КОК способствуют хорошему контролю цикла и снижению выраженности ПМС благодаря минимизации колебаний уровней гормонов и небольшому терапевтическому перерыву для реализации менструальноподобного кровотечения [19]. Препараты с 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (например, Модэлль Тренд) показаны для контрацепции и лечения тяжелой формы ПМС. Показана клиническая эффективность препарата Модэлль Тренд в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом [30]. «Контроль менструального цикла» Под хорошим контролем менструального цикла подразумеваются низкая частота нерегулярных прорывных кровотечений и кровомазания, наступление менструальноподобного кровотечения отмены во время безгормонального интервала. Принято считать, что КОК с 30 мкг этинилэстрадиола контролируют цикл несколько лучше, однако согласно рекомендациям комитета Великобритании по безопасности медикаментов женщинам, получающим оральные контрацептивы, необходимо назначать препарат с наименьшим достаточным количеством как эстрогена, так и прогестагена [32]. И это нашло отражение в практике назначений КОК, большее количество которых содержит именно 20 мкг этинилэстрадиола. Первый микродозированный КОК в Европе с 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела задал новый стандарт дозирования эстрогенного компонента и уже 30 лет остается одним из наиболее востребованных [33, 34]. Во время его появления основное беспокойство было связано с контролем менструального цикла из-за низкой дозы эстрогенного компонента. В исследованиях было показано, что у большинства женщин при его приеме отмечался нормальный характер менструальных кровотечений [35]. Препараты с 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела широко применяются в настоящее время (например, Модэлль Овуле). «Быстрый старт» гормональной контрацепции после экстренной контрацепции Кохрановский обзор показал, что незащищенный половой акт в том же цикле приема экстренной контрацепции (ЭК) увеличивает показатели беременности в 2-3 раза по сравнению с женщинами, у которых не было секса после использования ЭК [21]. Это обосновывает важность инициирования регулярной контрацепции сразу после ЭК, а не ожидания следующего менструального цикла - практика, известная как «быстрый старт» [22]. Существуют два мнения относительно «быстрого старта». Первое постулирует, что «быстрый старт» гормональной контрацепции после ЭК может снизить эффективность препарата для ЭК, поскольку улипристала ацетат, модулятор рецептора прогестерона, может противодействовать гормональной контрацепции, потенциально вызывая побочные эффекты [23]. Другие исследователи полагают, что «быстрый старт» гормональной контрацепции после улипристала ацетата не уменьшает эффективность гормональной контрацепции, не повышает риск побочных эффектов и не приводит к ациклическим кровотечениям. Однако прием КОК сразу после ЭК уменьшает способность ЭК отсрочить овуляцию [24, 25]. Факультет сексуального и репродуктивного здоровья (FSRH) в настоящее время рекомендует женщинам ждать не менее 5 дней после использования улипристала ацетата до начала гормональной контрацепции [22]. Дополнительные меры предосторожности в отношении контрацепции (т.е. последовательное использование презервативов и/или воздержание) требуются до тех пор, пока не будет установлена эффективность гормональной контрацепции. Эта рекомендация основана на мнении V.Brache и соавт. (2015 г.), которые показали, что частота овуляции в течение 5 дней после применения улипристала ацетата была выше среди женщин, которые начали прием КОК, по сравнению с женщинами, использующими плацебо [24]. Сведения об авторе