Obstetric risks of chemotherapy during pregnancy

Full Text

Злокачественные новообразования, диагностированные во время или в течение 1 года после окончания гестации, называются ассоциированными с беременностью. Их суммарная частота составляет 17-38 случаев на 100 тыс. родов. Чаще других встречаются рак молочной железы (РМЖ), рак шейки матки и щитовидной железы, лимфома Ходжкина, меланома и лейкоз [1]. За последнее десятилетие зафиксирована устойчивая тенденция роста частоты онкологических заболеваний, ассоциированных с беременностью. Одной из очевидных ее причин является увеличение среднего возраста пациенток, желающих реализовать свои репродуктивные планы [1, 2]. В большинстве случаев при своевременном лечении прогноз не ухудшается, а отсроченное начало терапии значительно снижает показатели 5-летней выживаемости [1-3]. Методами терапии злокачественных новообразований являются хирургический, лекарственный (химиотерапия, таргетная терапия) и лучевой. Хирургическое лечение безопасно во всех сроках беременности и не повышает риска развития перинатальных осложнений. Химиотерапия имеет ряд ограничений. Все цитостатические препараты проникают через плаценту и могут оказывать эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Наиболее уязвимым является период с 5 по 10-ю неделю беременности. Применение в данный промежуток времени 1 цитостатика повышает риск развития пороков у плода до 10%, при комбинации препаратов риск увеличивается до 25%. Назначение терапии после 12 нед не ассоциировано с риском пороков развития, однако повышает вероятность задержки роста плода и панцитопении у новорожденных (30%) [4]. В течение первых 4 нед гестации (первые 2 нед от зачатия) эмбрион не дифференцирован. Воздействие химиопрепаратов в этот период происходит по принципу «все или ничего», то есть либо произойдет прерывание беременности, либо ее дальнейшее течение не будет отличаться от физиологического [1]. Органогенез продолжается с 5 по 10-ю неделю. Введение в этот период антиметаболитов (флуороурацил, метотрексат) и алкилирующих агентов (бисульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид) приводит к грубым порокам развития плода в 16, 8 и 6% в I, II и III триместрах соответственно, а риск развития акушерских осложнений составляет 33, 27 и 25% соответственно. При исключении из схемы терапии антагонистов фолиевой кислоты - частота пороков развития снижается до 6%. Проведение радиотерапии повышает риск развития пороков лицевого черепа, но только при превышении дозы в 100 мГр [5]. В течение II и III триместров процессы органогенеза завершены, но продолжается формирование органов зрения, половой и центральной нервной систем. В связи с этим проведение химиотерапии не сопровождается формированием врожденных пороков. Головной мозг у плода развивается на протяжении всего периода гестации, поэтому цитостатики теоретически могут влиять на процессы нейрогенеза. Задержка роста плода, преждевременные роды, анте- и интранатальная гибель и подавление гематопоэтических клеток наблюдается на фоне химио- и лучевой терапии. Постнатально у детей могут развиваться нарушения функций нервной системы, бесплодие и опухолевые заболевания [5, 6]. Проведение химиотерапии непосредственно перед родами не рекомендовано, так как приводит к супрессии костного мозга и значительно повышает вероятность развития сепсиса, тяжелой анемии, кровотечения и постнатальной смерти плода. Внутриутробная химиотерапия не так опасна, так как плацента адсорбирует на своей поверхности и выводит большее количество лекарств, чем печень и почки ребенка постнатально [5]. Является общепринятым, что назначение химиотерапии во II и III триместрах допустимо и проводится по стандартным методикам, не отличающимся от таковых вне беременности. Дозы препаратов рассчитываются исходя из площади тела пациентки и не должны достигать токсических. При расчете доз необходимо учитывать изменения фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств, происходящих во время беременности [5, 6]. Увеличение объема циркулирующей крови, скорости клубочковой фильтрации и печеночного клиренса во время беременности может снижать эффективную концентрацию лекарства в крови [7]. Скорость клубочковой фильтрации возрастает примерно на 45% в начале гестации и достигает 150% к III триместру, что требует пересчета эффективной дозы препарата. Увеличение объема циркулирующей крови и снижение концентрации альбумина в плазме способствуют росту печеночно-почечного клиренса лекарственных средств. Кроме того, в организме появляется третье пространство - амниотическая жидкость, способствующая перераспределению лекарств и снижению их концентрации в крови. Энтеральное введение лекарств нежелательно, так как их всасываемость замедлена в связи со снижением перистальтики желудочно-кишечного тракта [8, 9]. В норме метаболизм ксенобиотиков происходит в печени в две фазы. Большинство ферментов, необходимых для их расщепления, участвует в I фазе: цитохром Р450 (СYP1А2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6), алкогольдегидрогеназа. Глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатион-S-трансфераза реализуют II фазу. Активность изоформы цитохрома Р450 (CYP3A4) в III триместре возрастает на 50-100%, что ускоряет процесс инактивации лекарств и приводит к снижению их концентрации в системном кровотоке. Активность CYP1A2 во время беременности снижается, и концентрация лекарств, в нейтрализации которых принимает участие данный фермент, будет выше ожидаемой. В табл. 1 представлены противоопухолевые препараты и ферменты печени, принимающие участие в их расщеплении [10, 11]. Развитие токсических эффектов определяется количеством препарата, не связанного с белками плазмы. На фоне беременности снижается уровень альбумина (на 13% к 32-й неделе), что приводит к увеличению количества свободного препарата и риска его токсического воздействия на плод. Альбумин не является единственным белком, с которым связываются лекарства, a-, b- и g-глобулины также играют в этом значительную роль. В табл. 2 представлены белки плазмы, связывающие химиопрепараты [12, 13]. Плацента выступает в качестве биологического барьера, а также может влиять на метаболизм лекарственных средств за счет имеющихся в ее структуре ферментов (табл. 3). Все химиопрепараты проникают через плаценту путем пассивной диффузии, активного транспорта или облегченной диффузии. Скорость проникновения определяется молекулярной массой, липофильностью и связью с белками-переносчиками. Вещества с низкой молекулярной массой, высокой липофильностью, неионизирующиеся при физиологических показателях рН и слабо связанные с белками плазмы, легче проникают через плаценту. Кроме того, на плаценте экспрессируются белки, способные связывать ксенобиотики и препятствовать их проникновению к плоду. Примером служит Р-гликопротеин (P-gp, MDR1, ABCB1) и белок резистентности РМЖ (BCRP, ABCG2), которые локализуются на материнской поверхности плаценты и блокируют проникновение к плоду паклитаксела [14-17]. Клинических работ, посвященных изучению концентрации химиопрепаратов в плодовом кровотоке крайне мало. M.D'Incalci и соавт. опубликовали результаты исследования пациентки с лимфомой Ходжкина. На фоне терапии циклофосфамидом (400 мг/м2) в сроке 34 нед ей был выполнен амниоцентез через 1 ч после внутривенного введения препарата. Концентрация циклофосфамида в амниотической жидкости составила 25% от его уровня в материнской плазме [16]. На фоне инфузии цисплатина его концентрация в амниотической жидкости достигает 13% от плазменной, что доказывает минимальный риск применения данного препарата во время беременности. Карбоплатин также проникает трансплацентарно, его концентрация в крови и амниотической жидкости у плода составляет от 2,2 до 23,7% от таковой в материнском кровотоке и не оказывает токсического эффекта. Доксорубицин, проникая трансплацентарно, накапливается в легких, печени и почках плода и отсутствует в тканях кишечника, амниотической жидкости и головном мозге. Пегилированный доксорубицин не проникает через плаценту, а липосомальный - проникает в концентрации до 12% от материнской. Трансплацентарный переход паклитаксела незначителен и составляет около 5% от дозы, введенной матери [17, 18]. Для исключения вероятности рождения ребенка с супрессией гемопоэтических клеток, последний курс химиотерапии завершают за 3 нед до родов [1]. В настоящее время недостаточно публикаций и наблюдений за детьми, рожденными после внутриутробной химиотерапии, однако определенно известно об отсутствии рисков формирования врожденных пороков при лечении, проводимом со II триместра [1]. Таргетная терапия во время беременности не проводится в связи с высоким риском осложнений для плода и недостаточным количеством наблюдений. Использование селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов не рекомендовано, так как ассоциировано с развитием кровотечения, пороков лицевого черепа и половых органов, а также высоким риском антенатальной гибели плода [16]. Моноклональные антитела представляют собой крупные молекулы, проникающие через плаценту только путем активного транспорта. Их использование опасно, так как приводит к развитию маловодия, поражению дыхательной и мочевыделительной систем (трастузумаб) и блокировке В-клеточной активности (ритуксимаб) [1, 16]. Молекулы малого размера, такие как ингибиторы тирозинкиназы, могут проникать трансплацентарно без препятствий и приводить к формированию грубых пороков развития. После хирургического лечения рака яичников химиотерапия может проводиться со II триместра. Она целесообразна для пациенток с IA/IB стадией болезни, grade 2/3 и для IС или II стадий (любой гистологический тип), а также для серозной и светлоклеточной карциномы (стадия IA, IB, IC), при III и IV стадиях. Как и вне беременности, назначаются препараты платины с таксанами или без. Комбинированная терапия является более эффективной. Во время беременности предпочтителен карбоплатин + цисплатин в связи с лучшей переносимостью и меньшим риском развития неблагоприятных отдаленных последствий (нефро- и нейротоксичность). Из таксанов предпочтителен паклитаксел + доцетаксел в связи с меньшим угнетением костного мозга. Применение цисплатина ассоциировано с задержкой развития плода, преждевременными родами, маловодием, многоводием, вентрикуломегалией и микрофтальмией у плода [2, 4, 16, 18]. При РМЖ наиболее частым режимом химиотерапии является сочетание доксорубицина с циклофосфамидом или 5-фторурацила с доксорубицином и циклофосфамидом. Данное лечение во II триместре не ассоциировано с ухудшением перинатальных исходов, но на фоне терапии антрациклинами у плода может развиться кардиомиопатия [3]. Применение таксанов во время беременности изучено недостаточно. Опубликованы результаты терапии РМЖ у 40 пациенток с применением таксанов (паклитаксел - 21 случай, доцетаксел - 16, оба препарата - 3 случая), и ни в одном из них не было зафиксировано токсичного эффекта для плода [17]. Назначение трастузумаба во время беременности противопоказано, так как приводит к маловодию, гипоплазии легких, скелетным аномалиям и антенатальной гибели плода [16, 17]. Использование лапатиниба [пероральный ингибитор erbB-1/2 тирозинкиназы, эффективен при HER2/neu (erbB-2)] у беременных мало изучено. Опубликованы единичные случаи использования препарата, недостаточные для решения вопроса о его безопасности для плода [17]. Проведение терапии требует учета не только рисков от использования химиопрепаратов. С целью купирования ряда побочных эффектов основной терапии параллельно назначаются антианемические, обезболивающие и кортикостероидные средства. Их выбор должен осуществляться с учетом потенциального риска для плода. Например, назначение кортикостероидов может привести к развитию церебрального паралича. Метилпреднизолон и гидрокортизон в значительном количестве метаболизируются в плаценте и в связи с этим предпочтительны для использования (за исключением ситуаций, когда кортикостероиды назначаются для профилактики респираторного дистресс-синдрома плода) [1]. Противорвотные средства (прометазин, селективные блокаторы серотонина, антагонисты нейрокинина 1 и дроперидол) в сочетании с дифенгидрамином или дексаметазоном используются для купирования выраженной тошноты и рвоты. Длительное применение дексаметазона не рекомендовано в связи с риском для матери и плода [1]. Ведение беременности В большинстве случаев на фоне химиотерапии проводится рутинное наблюдение, аналогичное таковому при физиологическом течении беременности. До начала лечения необходимо провести тщательное ультразвуковое исследование (УЗИ) для исключения предсуществующих пороков развития плода с последующим повторением УЗИ и допплерометрии ежемесячно [1, 7]. Срок родоразрешения должен быть максимально приближен к доношенному, но в среднем составляет 35-37 нед. Предпочтительны роды через естественные родовые пути, так как после них восстановление пациентки происходит быстрее и курс послеродовой химиотерапии может быть начат раньше. К сожалению, большинство женщин родоразрешаются путем кесарева сечения без наличия на то абсолютных показаний. Оперативное родоразрешение предпочтительно при наличии метастазов в трубчатые кости (риск переломов), центральную нервную систему (противопоказаны потуги), при раке шейки матки и вульвы [7, 16]. После родов химиотерапия может быть начата через 7 дней. Послеродовый период и онкологическое заболевание являются самостоятельными факторами риска венозных тромбоэмболических осложнений, в связи с чем в течение всего периода нахождения в стационаре проводится терапия низкомолекулярными гепаринами (табл. 4) [1]. Злокачественные новообразования плода и плаценты являются редкими осложнениями беременности. Пренатальная диагностика их возможна, но крайне затруднена в связи с неспецифичностью ультразвуковых признаков. Магнитно-резонансная томография должна быть использована во всех случаях, когда метастатическое поражение не может быть исключено [18]. После первого описания метастатического поражения плаценты в 1866 г. было опубликовано только 100 случаев. Наиболее часто оно возникает при меланоме, лейкозе, лимфоме, раке легких и РМЖ. Метастатическое поражение плода еще более редкое состояние, которое было описано только в 17 случаях [18, 19]. Наиболее часто поражение плаценты развивается при гематогенном распространении опухоли [20-23]. Макроскопически оно представлено ограниченной массой, локализованной на материнской части плаценты и напоминающей инфаркт. При световой и электронной микроскопии выявлены специфические изменения структуры плаценты при ее поражении метастазами. К ним относятся фибриноидные отложения в синцитиотрофобласте, избыток синцитиальных узелков и аутофагосом, дилатация синцитиального эндоплазматического ретикулума, большое количество цитотрофобластных клеток, утолщение трофобластической базальной мембраны и фагоцитоз ядросодержащих (опухолевых) клеток. Предполагается, что фагоцитоз опухолевых клеток синцитиотрофобластом может играть определенную протекторную роль в предотвращении трансплацентарного распространения метастазов [21, 24-26]. В одном из опубликованных обзоров были приведены данные о 87 случаях метастатических новообразований плаценты, 72 из них были локализованы только в плаценте, 10 - только в тканях плода [27]. В 27 случаях беременная страдала меланомой, в 15 - РМЖ, в 15 - лейкемией/лимфомой и в 10 - раком легких. Вовлечение плода было наиболее распространено при метастатической меланоме (6 из 27), 5 из 6 младенцев умерли от той же болезни вскоре после рождения. Описаны также случаи первичного метастазирования в плаценту при лимфоме, раке кишечника и РМЖ [27]. При вовлечении плаценты риск метастазирования в ткани плода составляет 22%. Новорожденные, в плацентах которых были выявлены опухолевые очаги, относятся к группе высокого риска и подлежат тщательному постнатальному мониторингу [27]. Кроме того, первичные злокачественные новообразования плода (нейробластома), могут также поражать плаценты [28, 29]. Подтверждение метастатического поражения плаценты не является показанием для досрочного родоразрешения. Выжидательная терапия почти всегда оправдана, за исключением случаев быстрого увеличения размеров метастазов, появления фетальных поражений и неиммунной водянки плода. Роды должны проводиться в специализированном центре совместно с детскими хирургами и онкологами [28, 30].

About the authors

Yu E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E I Borovkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katyanikitina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files