Aplasia of the vagina and uterus (Mayer-Rokitansky-Kustner-Hauser syndrome): etiology, pathogenetic aspects and theory of the formation of defect (literature review)

Full Text

Пороки развития половых органов составляют 14% от всех врожденных аномалий с увеличением в 10 раз у девочек за последние 5 лет [2]. Аномалии развития органов репродуктивной системы являются полиэтиологичными, связанными с хромосомными и генными нарушениями, с результатом тератогенного воздействия на плод различных факторов, гормональными изменениями в период органогенеза [3-6]. Существует множество классификаций пороков развития половых органов, основывающихся на различиях эмбриогенеза, результатах рентгенологического исследования, отдельных клинико-анатомических формах. Наиболее применима на практике классификация Е.А.Богдановой и Г.Н.Алимбаевой (1991 г.), в которой рассматриваются пороки, клинически проявляющиеся в пубертатном возрасте [2]. Класс I - атрезия девственной плевы (варианты строения девственной плевы). Класс II - полная или неполная аплазия влагалища и матки: • полная аплазия матки и влагалища (синдром Рокитанского-Кюстера-Майера); • полная аплазия влагалища и шейки матки при функционирующей матке; • полная аплазия влагалища при функционирующей матке; • частичная аплазия влагалища до средней или верхней трети при функционирующей матке. Класс III - пороки, связанные с отсутствием слияния или неполным слиянием парных эмбриональных половых протоков: • полное удвоение матки и влагалища; • удвоение тела и шейки матки при наличии одного влагалища; • удвоение тела матки при наличии одной шейки матки и одного влагалища (седловидная матка, или двурогая матка, или матка с полной и неполной внутренней перегородкой, или матка с рудиментарным функционирующим замкнутым рогом). Класс IV - пороки, связанные с сочетанием удвоения и аплазии парных эмбриональных половых протоков: • удвоение матки и влагалища с частичной аплазией одного влагалища; • удвоение матки и влагалища с полной аплазией обоих влагалищ; • удвоение матки и влагалища с частичной аплазией обоих влагалищ; • удвоение матки и влагалища с полной аплазией всего протока с одной стороны (однорогая матка). В последующем Е.А.Богданова (2011 г.) объединила III и IV классы в один [7]. Пороки развития матки и влагалища составляют 6,5% от всей гинекологической патологии у девочек [8]. Самыми частыми среди них являются аплазия матки и влагалища и пороки, связанные с нарушением оттока менструальной крови [2]. Аплазия влагалища и матки (синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хауйзера - СМРКХ) является крайней степенью врожденного дисморфогенеза [4] среди всех случаев врожденной патологии органов репродуктивной системы. Частота встречаемости таких пациенток составляет 1 на 4-5 тыс. новорожденных девочек [4, 20, 40]. Впервые синдром был описан в начале XIX в. немецким ученым A.Майером (August Franz Karl Mayer, 1829) как отсутствие влагалища у мертворожденных девочек с множественными пороками развития [9]. Аномалии развития организма формируются в эмбриональный период, который включает 2 фазы: бластогенез (до 28 дней развития) и органогенез (с 29 до 56-го дня). Генные влияния, серьезные и иногда смертельные, в период бластогенеза сказываются на всем зародыше. В период органогенеза происходит влияние на какой-то один орган и без ущерба выживания развивающегося организма. Чем раньше развивается порок в эмбриональном периоде, тем серьезнее проявления в последующем [10]. СМРКХ - это результат неудачного развития между 5 и 6-й неделями беременности [11, 12]. С 4 по 20-ю неделю внутриутробного развития по теории Мюллера происходит процесс формирования женских половых органов. Из мезодермы образуются парные мезонефральные - вольфовы протоки (из собирательных канальцев первичной почки) и латеральнее от них - парамезонефральные - мюллеровы протоки (из эпителия урогенитальной складки). У плодов женского пола происходят рост и слияние мюллеровых протоков в каудальном направлении с образованием маточно-влагалищных полостей, разделенных перегородкой, с последующей редукцией перегородки в краниальном направлении. В результате формируются маточные трубы, единая матка, шейка и влагалище. Образование влагалища завершается к 20-й неделе эмбрионального развития в результате слияния урогенитального синуса (нижняя треть влагалища и преддверие) и каудального отдела мюллеровых протоков (верхние 2/3 влагалища). При отсутствии роста парамезонефральных протоков в каудальном направлении формируется аплазия влагалища и матки. При отсутствии слияния протоков с урогенитальным синусом - частичная аплазия влагалища, протяженность которого зависит от степени задержки роста протоков. Удвоение матки и влагалища формируется при нерассасывании общей стенки протоков после их слияния. Вольфовы протоки регрессируют и остаются в виде пара- и эпиофорона, располагающихся в собственной связке яичника, и, иногда, в виде гартнеровых ходов и кист вдоль боковых стенок влагалища [13, 14] (см. рисунок). Ряд авторов на основании клинического материала придерживаются теории, что влагалище формируется из мезонефральных (вольфовых) протоков, а не мюллеровых [15, 36]. Матка предположительно образуется при слиянии мезонефральных протоков с гонадными тяжами (гонады закладываются на вентральной стороне мезонефроса). Преддверие влагалища, возможно, является частью урогенитального синуса [15]. Однозначного механизма развития пороков половых органов нет, появившиеся новые данные, не совпадающие с общепринятыми закономерностями морфогенеза органов половой системы, свидетельствуют о необходимости продолжения дальнейших исследований, накопления фактов и их обсуждения [16]. Известно, что К.Рокитанский (Carl Freiherr von Rokitansky, 1838) [17] и Г.Кюстер (Hermann Küster, 1910) [18], изучая патофизиологию и патологическую анатомию нарушений развития женских половых органов, утверждали, что при этом пороке развития часто отсутствует и матка, и он сочетается с аномалиями других органов и систем. Г.Хаузер (Georges André Hauser, 1961) [19] обобщил данные между аплазией матки и влагалища и аномалиями развития скелета и почек [4]. СМРКХ характеризуется физиологически развитыми вторичными половыми признаками (женский фенотип), нормальным женским кариотипом (46, ХХ), врожденным отсутствием матки и влагалища или отсутствием матки и верхних 2/3 влагалища [20, 21] и нормально функционирующими яичниками [4, 22, 23]. По данным зарубежной литературы, СМРКХ подразделяют на 3 варианта. Первый вариант - типичный (простой или изолированный) - характеризуется отсутствием матки и влагалища. Второй вариант называют атипичным или сложным. Для него характерна кроме отсутствия матки и влагалища еще и почечная или скелетная патология [24]. Третий вариант - MURCS-ассоциация (синдромокомплекс, включающий аплазию мюллеровых протоков, почечную дисплазию и патологию шейно-грудного отдела позвоночника) [25]. Некоторые авторы зачастую отождествляют атипичный вариант и MURCS-ассоциацию [26]. Другие исследователи считают, что типичный вариант и MURCS-ассоциация - это два разных синдрома [27]. По данным исследования, проведенного P.Oppelt и соавт. (2006 г.), встречаемость типичной формы синдрома составляет 47%, атипичной - 21%, MURCS-ассоциация - 32% случаев [25]. Отечественные авторы указывают, что аномалии развития матки и влагалища в 77,9% случаев сочетаются с отклонениями в развитии других органов и систем, в 33,3% случаев - с пороками мочевыделительной систем [28]. Патология опорно-двигательного аппарата при СМРКХ проявляется от сколиоза до синдрома Клиппеля-Фейля (это врожденный порок развития шейных и верхнегрудных позвонков, для которого характерна короткая и малоподвижная шея) [29]. Пороки органов мочевыделительной системы характеризуются аплазией почки, дистопией (тазовой или поясничной) единственной почки, одной или обеих, гипоплазией одной из почек, L-образной или подковообразной почкой, аплазией одной почки и перекрестной дистопией мочеточника. Также при СМРКХ выделяют 3 варианта аплазии матки: в виде одного цилиндрического валика (справа, слева, в центре), двух мышечных валиков и полного отсутствия рудиментов матки [4, 30]. По данным инструментальных исследований, эндометрий визуализируют у 25% пациенток, а функционирующий - у 6-10% [31]. Современные исследователи отмечают достаточно частую встречаемость семейных случаев заболевания, что подтверждает гипотезу о генетических причинах, видимо он передается по аутосомно-доминантному типу наследования с неполной пенетрантностью и экспрессивностью. Это говорит либо о мутации в крупном гене, либо о хромосомном дисбалансе [22]. Выделяют несколько генов, участвующих в нормальном развитии мюллеровых, почечных и скелетных структур; они делятся на 2 группы, предположительно важнейшие из них: HOXA и WNT4. Так, ген HOXA10 ответственен за развитие матки, HOXA11 - нижней сегмент матки и шейку матки, HOXA13 - за влагалище; нарушение их экспрессии привело к развитию СМРКХ. Интересно, что гены HOX связаны с нормальным развитием почек, костных и сосудистых структур, что подкрепляет гипотезу о дисрегуляции генов в период эмбрионального развития женского полового тракта [32-34]. Возможно, еще 2 гена детерминируют эту патологию - TCF2 (HNF1B) и LHX1 [35]. Специфические мутации нескольких генов - WT1, Pax2, HOXA7-HOXA13, PBX1, WNT4 могут играть ключевую роль в этиопатогенезе этого синдрома [36]. Имеются данные, что ген WNT4 играет ведущую роль в эмбриональной эволюции женских половых органов [34, 37]. Отсутствие экспрессии в генах WNT4, RSP01, FOXL2 и TBX6 может быть связано с делецией в 16p11.2 и 17q12, где 26-е гены задействованы в дифференцировке мюллеровых протоков. Кроме того, изменения в апоптозе регуляторного белка Bcl-2 связаны с отсутствием регрессии маточной перегородки. Несмотря на очевидное объяснение классического обнаружения рудиментарной или отсутствующей матки и влагалища у индивидуума с кариотипом 46, ХХ, имеется неправильная активация мюллерового ингибирующего вещества, которое способствует торможению развития парамезонефральных структур у женщин при отсутствии доказательств на молекулярном уровне [25, 38]. Кроме того, существует предположение о мутации в гене антимюллерова гормона или его рецепторов, что можно рассматривать в качестве потенциальных причин СМРКХ [39]. Также в литературе имеются сведения о влиянии на формирование пороков половых органов токсических агентов, таких как талидомид и диэтилстилбестрол [6]. Таким образом, СМРКХ - это патология со сложной и многофакторной этиологией; притом, генетические изменения, влияющие на эмбриональный профиль, вносят свой вклад в ее определение. Несмотря на достигнутые успехи в последнее десятилетие в области генетики и эмбриологии, которые позволяют лучше выяснить этиологию и открыть новые возможные терапевтические горизонты [40], остается еще много этиопатогенетических вопросов, что не позволяет в настоящее время разработать профилактику синдрома [2].

About the authors

D A Kruglyak

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: diana.kruglyak@yandex.ru

N A Buralkina

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: diana.kruglyak@yandex.ru

д-р мед. наук, ст. науч. сотр. хирургического отд-ния

M V Ipatova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mavlip@yandex.ru

Z K Batyrova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: linadoctor@mail.ru

E V Uvarova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: uvarova@yandex.ru

References

Supplementary files