Modern aspects of tactics in the genital herpes viral infection (literature review)

Full Text

Эпидемиология Генитальный герпес (ГГ) поражает все популяционные группы. 98% взрослого населения во всем мире имеют антитела (АТ) к вирусу простого герпеса (ВПГ) 1 или 2-го типа. В 7% ГГ протекает бессимптомно. ВПГ-2 в 80% является возбудителем ГГ и неонатального герпеса, а ВПГ-1 - в 20% случаев. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в мире 536 млн инфицированных ВПГ-2 и 3,7 млрд инфицированных ВПГ-1 (67% населения). По данным CDC, в США ГГ страдают 50 млн человек. В 2011 г. в Российской Федерации установлено 263 120 случаев заболевания ГГ, при этом 70% - бессимптомные формы. Ежегодно ГГ заболевают 5 из 100 человек. Частота инфицирования ВПГ-2 (вновь приобретенные случаи) составляет 5,1 случая на 100 человек в год. В РФ показатель заболеваемости ГГ в 2014 г. составил 14,2 случая на 100 тыс. населения: у лиц в возрасте от 0 до 14 лет - 0,1 случая на 100 тыс. населения, у лиц в возрасте 15-17 лет - 8,5 случая на 100 тыс. населения, у лиц в возрасте старше 18 лет - 17,2 случая на 100 тыс. населения [1-5]. Этиология ВПГ является облигатным внутриклеточным паразитом, принадлежащим к семейству Herpesviridae, подсемейству L-Herpesviridae, виду ВПГ. Данный вирус обладает пантропизмом, или способностью присоединяться к клеткам кожи, слизистых оболочек, центральной и периферической нервной системы, печени, эндотелию сосудов, клеткам крови - Т-лимфоцитам, тромбоцитам, эритроцитам. Выделены 2 основные антигенные группы этих возбудителей - ВПГ-1 и ВПГ-2, которые незначительно различаются по вирулентности и патогенности. Геномы этих близкородственных вирусов на 98% гомологичны друг другу. ВПГ-1 преимущественно инфицирует слизистую оболочку полости рта, и его распространение при заболевании полового тракта происходит генитально-оральным путем, тогда как ВПГ-2 имеет большой тропизм к слизистой оболочке гениталий. Инфицирование половых органов ВПГ-2 встречается в 5%, ВПГ-1 - 27% и смешанным типом - 22% [1, 2, 6-8]. Перечень заболеваний, этиологически связанных с ГГ, постоянно увеличивается. Согласно данным литературы, у 3,6% женщин, страдающих не поддающимися терапии вагинитами и цервицитами, ГГ является одним из этиологических факторов заболевания [6, 7]. Патогенез Первичное инфицирование происходит при половом контакте с инфицированным партнером через неповрежденные слизистые оболочки наружных половых органов, влагалища, цервикального канала и/или поврежденную кожу. В месте инокуляции вирусы начинают размножаться, появляются типичные пузырьковые высыпания. Вирусы проникают в кровяное русло и лимфатическую систему, внедряются в нервные окончания кожи и слизистых оболочек. Далее они продвигаются центростремительно по аксоплазме, достигают периферических, затем сегментарных и региональных чувствительных ганглиев центральной нервной системы, где пожизненно сохраняются (латенция в виде безоболочечных L- и PREP-частиц) в нервных клетках, становясь неуязвимыми для противовирусных атак. Полный цикл репродукции герпес-вирусы проходят только в клетках эпителиального типа. Под воздействием стрессовых ситуаций, ультрафиолетового или радиоактивного облучения, в предменструальный период, при гормональных нарушениях, иммунодефицитных и прочих состояниях происходит активация вируса. Рецидивы герпетической инфекции можно встретить и на фоне высоких уровней циркулирующих АТ, так как вирус герпеса распространяется внутри нервной ткани, переходя от одной клетки к другой, избегая контакта с АТ (рис. 1) [1-3]. Вируснейтрализующие АТ, хотя и препятствуют распространению инфекции, но не предупреждают развитие рецидивов. Вирус может длительно мигрировать по периферическим нервам, вызывая раздражение нервных окончаний, приводя к продромальным ощущениям в виде кожного зуда и/или жжения, которые предшествуют везикулярным высыпаниям. По достижении поверхности кожи или слизистых оболочек могут произойти бессимптомная продукция вируса или выраженный рецидив в месте первичной инокуляции [9, 10]. Путями передачи ГГ являются: • половой; • прямой или контактный (в частности, через медицинские инструменты); • трансплацентарный [10, 11]. Описана новая форма латентной внутриматочной ВПГ-2-инфекции с локализацией патологического процесса в железистом эпителии эндометрия. Доказано, что ВПГ может быть причиной развития эндометрита и сальпингоофорита. Установлена роль ВПГ как отягощающего фактора при возникновении рака шейки матки. Представленные данные подчеркивают растущее значение ВПГ в структуре заболеваний органов малого таза у женщин [10]. Факторы риска развития заболевания К факторам риска по развитию заболевания ГГ относятся: • низкий социально-экономический уровень; • большое число сексуальных партнеров; • гендерные различия (женщины); • ВИЧ-инфекция; • мужской гомосексуализм; • экстрагенитальная патология (сахарный диабет, туберкулез и т.д.); • физические факторы (переохлаждение, перегревание и т.д.); • менструация [1, 10, 13]. Классификация генитального герпеса Код ГГ по Международной классификации болезней 10-го пересмотра представлен следующими шифрами: • А60. Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция (Herpes simplex). • А60.0. Герпетическая инфекция половых органов и мочеполового тракта. • А60.1. Герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки. • А60.9. Аногенитальная герпетическая инфекция неуточненная [14]. По клинико-морфологической классификации ГГ подразделяют на 4 типа: • первый клинический эпизод первичного ГГ; • первый клинический эпизод при существующем ГГ; • рецидивирующий ГГ (РГГ): типичная и атипичная формы; • бессимптомное вирусовыделение. Классификация тяжести клинического течения ГГ: • легкая степень - обострение заболевания 3-4 раза в год, ремиссия не менее 4 мес; • средняя степень - обострение 4-6 раз в год, ремиссия не менее 2-3 мес; • тяжелая степень - ежемесячные обострения, ремиссия от нескольких дней до 6 нед [1-3, 10, 15]. Клиническая картина генитального герпеса Первый клинический эпизод первичного ГГ признают истинным проявлением первичной герпетической инфекции, так как ранее пациент никогда не отмечал у себя симптомов ГГ и в крови отсутствуют противогерпетические АТ к ВПГ. Клинически выраженные симптомы обычно проявляются после 3-10-дневного инкубационного периода, отличаясь от последующих рецидивов более тяжелым и продолжительным течением (3-5 нед). Симптомы заболевания начинаются с гриппоподобного состояния, озноба, повышения температуры тела, на слизистых оболочках половых органов и/или прилежащих участках кожи на эритематозном фоне появляются зудящие сгруппированные болезненные везикулярные элементы (8-10 и более). В дальнейшем они превращаются в пустулы, вскрывающиеся с образованием язв или без их образования в течение 15-20 дней. У пациенток чаще всего бывают поражены вульва, половые губы, устье мочеиспускательного канала, промежность, перианальная область, бедра, ягодицы. ГГ может быть причиной цервицита [10]. Наблюдаются общее недомогание с симптомами интоксикации, головная боль, болезненная паховая лимфаденопатия, дизурические расстройства, боль, зуд, парестезии. Однако в некоторых случаях первичное инфицирование половых органов может протекать бессимптомно с дальнейшим формированием латентного носительства ВПГ или РГГ [1, 10]. Первый клинический эпизод при существующей герпетической инфекции проявляется симптоматикой менее интенсивной, чем при инфицированности ВПГ-1, но более выраженной, чем при РГГ. Его наблюдают на фоне серопозитивности к одному из типов ВПГ. Чаще встречают вариант инфицирования ВПГ-2 людей, уже имеющих АТ к ВПГ-1. РГГ встречают в 50-70% случаев, он проявляется хроническим течением, непредсказуемостью клинического проявления рецидива и разными интервалами продолжительности ремиссии [10, 15-18]. Типичная форма РГГ характеризуется выраженной симптоматикой с классическим развитием ограниченного, реже - распространенного очага поражения и локализацией на одном и том же участке кожи или слизистой оболочки. За 12-48 ч до начала высыпаний могут появляться местные и общие продромальные проявления: зуд и жжение в очаге, отечность, паховый лимфаденит на стороне поражения, субфебрилитет, слабость, недомогание [2, 3, 10]. У гинекологических больных, страдающих хроническими заболеваниями половых органов, следует выделить пациенток с возможным атипичным течением РГГ: • пациентки с жалобами на стойкий зуд, жжение в области половых органов, промежности (после исключения кандидоза, трихомониаза); • стойкие неспецифические вагиниты, не поддающиеся традиционному лечению; • рецидивирующие фоновые заболевания шейки матки; • невынашивание беременности, в том числе привычное, а также неразвивающаяся беременность, внутриутробная гибель плода; • хронические (рецидивирующие) уретриты, вагиниты, цервициты, эндометриты, не поддающиеся антибактериальной терапии; • кондиломы вульвы; • тазовый ганглионеврит [10, 15]. В эпидемиологическом аспекте именно стертое течение ГГ опасно для распространения, так как на фоне минимальных клинических проявлений происходит выделение ВПГ из очага, тогда как пациенты ведут активную половую жизнь и инфицируют партнеров [1, 10, 15]. Диагностика генитального герпеса Для исследования используют содержимое везикул, соскобы со слизистой оболочки мочеиспускательного канала, влагалища, цервикального канала, эндометрия. Кроме этого, исследованию подлежат биологические жидкости и секреты организма (кровь, слизь, моча, слезная жидкость, у мужчин - сперма). К лабораторным методам диагностики относятся методы полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноферментного анализа (ИФА), культуральный метод. Обнаружение ДНК ВПГ методом ПЦР в реальном времени - предпочтительный метод диагностики. Чувствительность на 71% выше, чем в культуральном методе. Можно типировать наличие ВПГ-1 и ВПГ-2. «Золотым стандартом» диагностики ГГ является изоляция вируса в культуре клеток (высокая чувствительность и специфичность более 90%). С помощью этого метода можно также типировать образец на ВПГ-1 и ВПГ-2 и определить чувствительность к противовирусным препаратам. Однако существуют методологические трудности (результат через 7-10 дней, сохранность образцов). Метод ИФА и реакция иммунофлюоресценции обычно не рекомендуется, так как их чувствительность в 10-100 раз ниже [1, 12, 13]. В случае отрицательного результата у пациенток с подозрением на ГГ забор материала для ПЦР-диагностики ВПГ следует производить 3 раза с интервалом в 1 мес. Таким образом, становится понятной настоятельная необходимость активной тактики врача, направленной на лабораторное подтверждение всех подозрительных в отношении ГГ (обнаружение ДНК вируса) клинических случаев. Серологическое исследование не рекомендуется для стандартной диагностики или скрининга. Его следует проводить только при наличии рецидивов ГГ и отрицательных результатов ПЦР-диагностики, для выявления дискордантных пар (беременная женщина без клинических проявлений инфекции и муж, страдающий ГГ) [1, 10, 13]. Дифференциальная диагностика генитального герпеса Дифференциальную диагностику ГГ следует проводить с: • рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом. • пузырчаткой; • стрептококковым импетиго; • красным плоским лишаем; • сифилисом; • болезнью Бехчета; • болезнью Крона; • мягким шанкром; • герпетиформным шанкром при первичном сифилисе; • чесоткой; • контактным дерматитом [1-3, 10]. Осложнения генитального герпеса К осложнениям ГГ относятся: • вторичные инфекционные осложнения, вызываемые кожными патогенными микроорганизмами (ползучая флегмона); • образование спаек в области половых губ; • выраженный болевой синдром; • внутриутробное инфицирование плода; • невынашивание беременности (выкидыш, преждевременные роды) [1, 10]. Лечение генитального герпеса Г до сих пор остается трудно контролируемой инфекцией, поскольку до настоящего времени полностью удалить ВПГ из организма человека не представляется возможным [1, 10, 19]. В связи с этим в цели лечения ГГ входит: • подавление репродукции ВПГ в период обострения для уменьшения клинических проявлений инфекции; • формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции, что позволяет предупреждать рецидивы, а также передачу инфекции половому партнеру или новорожденному. Выбор схемы назначения противовирусных препаратов определяют: • частота рецидивов и тяжесть клинических симптомов; • состояние иммунной системы пациентки; • риск передачи инфекции половому партнеру или новорожденному; • психосоциальные последствия инфекции. Именно поэтому всем больным с диагнозом ГГ следует назначать эпизодическую или превентивную (супрессивную) терапию (рис. 2) [1, 5, 10, 20]. Эпизодическую терапию используют в момент обострения у пациентов с редкими симптоматическими высыпаниями. При данной клинической ситуации необходимо начать прием внутрь одного из перечисленных препаратов: • ацикловир, внутрь 400 мг 3 раза в день в течение 5 дней; • фамцикловир, внутрь 250 мг 3 раза в день в течение 5 дней; • валацикловир, внутрь 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней [1, 5, 10, 20]. Превентивная (супрессивная) терапия направлена на подавление возможной реактивации латентного ВПГ. Супрессивную терапию назначают в следующих случаях: • пациентам с тяжелыми и частыми рецидивами ГГ (более 6 обострений в год); • с целью профилактики передачи ВПГ в парах, где один из партнеров не инфицирован ГГ (не имеет АТ к нему в крови); • при наличии выраженных психосексуальных реакций на рецидивы герпеса; • при значительном влиянии инфекции на качество жизни пациента. Противовирусные препараты при супрессивной терапии следует назначать ежедневно, в непрерывном режиме, длительное время по следующим схемам: • ацикловир, внутрь 200 мг 2 раза в день, длительно; • валацикловир, внутрь 500 мг 1 раз в день, длительно [1, 5, 10, 21, 22]. Возможно использование супрессивной терапии короткими курсами для предотвращения развития клинических симптомов на определенный период (экзамены, отпуск и т.п.). Супрессивная терапия приводит к снижению частоты рецидивов, уменьшению асимптоматического выделения вируса, снижая риск его передачи. В проведенном нами клиническом исследовании осуществлялось мониторирование особеннностей течения РГГ у пациенток. Полученные результаты (см. таблицу) свидетельствовали о высокой, статистически значимой (р<0,001) эффективности препарата Валвир у пациенток с РГГ [23]. Положительные результаты проведенного нами исследования объясняются этиотропным влиянием противовирусного препарата Валвир (действующее вещество - валацикловир) на ВПГ-1, 2 [23]. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир и L-валин под воздействием валацикловиргидролазы. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса [1, 5, 10, 11]. По данным ряда литературных источников продолжительность клинических симптомов при РГГ достигает 10 дней [5, 10]. Полученные нами данные (см. таблицу) свидетельствуют о том, что исчезновение высыпаний и заживление очаговых поражений происходили на 4-й день лечения (р<0,001), к 6-м суткам наблюдения площадь пораженных участков с остаточными явлениями герпетических высыпаний сократилась на 75% и более (р<0,001), что снизило продолжительность эпизода ГГ в 1,67 раза [23]. Следовательно, фармакологический эффект препарата Валвир полностью соответствует требованиям стратегии специфической, эпизодической химиотерапии для пациенток с РГГ: • устранение таких симптомов, как боль, зуд и жжение; • удаление изъязвлений; • уменьшение распространения вируса; • психологическая поддержка пациента; • снижение тяжести и продолжительности текущего рецидива [1, 5, 10, 15]. Высокая эффективность лечения и удобная схема приема, снижающая риск пропуска таблеток (всего 2 раза в день в отличие от 3- или 5-разового приема ацикловира), позволяет достоверно снизить частоту побочных эффектов при приеме препарата Валвир (р<0,001) [23]. Беременность и генитальный герпес Одной из ведущих проблем в практическом акушерстве и гинекологии является ГГ во время беременности. ВПГ-2 по степени опасности для плода находится на втором месте после возбудителя краснухи. Присутствие ВПГ-2 в организме беременной женщины может приводить к инфицированию эмбриона, плода и родившегося ребенка разными способами: • по маточным трубам из полости малого таза и яичников (трансовариально); • восхождением инфекции из наружных половых органов или родовых путей; • трансплацентарно, т.е. через плаценту (при значительной концентрации возбудителя в крови); • через канал шейки матки (трансцервикально); • в процессе родов; • после родов во время контакта младенца с матерью, что может привести к развитию генерализованного процесса с поражением разных отделов нервной системы и внутренних органов [10, 15, 24]. Влияние ГГ-инфекции на беременность и плод обусловлено рядом факторов. Одним из них является возможность инфицирования плаценты, оболочек, околоплодных вод и непосредственно плода, что приводит к возникновению генерализованных или ограниченных повреждений, а также скрытого инфицирования плода с последующим проявлением заболевания у ребенка после родов. Нарушение функции плаценты, развитие плацентарной недостаточности могут быть причиной самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов, задержки развития плода и т.д. [10, 24-26]. Особенно высокий риск для плода представляет собой инфицирование будущих матерей, у которых до беременности никогда не было ГГ и они заболели им впервые. В результате изучения влияния этой инфекции на беременность, развитие плода и новорожденного ребенка было установлено, что в отношении всех сроков беременности максимальную опасность представляют собой генерализованные формы этой патологии, а также первичное инфицирование. В последнем варианте женщина выделяет ВПГ в течение 8-10 дней, а часто и до 3,5 мес. Плод или новорожденный младенец заражаются как при первичном ГГ, так и при РГГ. Однако инфицирование ГГ в первом случае составляет от 40 до 50%, в то время как при рецидивирующих формах - всего 5% [10, 24-26]. Применение ацикловира разрешено с первого дня беременности, поскольку не доказано его тератогенное и эмбриотоксическое действие. Использование валацикловира также возможно при наличии показаний [15, 27]. При клинических проявлениях заболевания (в случаях первичной формы и при рецидивах) беременным женщинам назначают ацикловир по 400 мг 3 раза в течение суток или валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-10 дней [28]. Показания к госпитализации Показаниями к госпитализации пациенток с ГГ являются: • тяжелый ГГ и беременность; • неэффективность амбулаторного лечения; • генерализация процесса (при иммунодефиците). Дальнейшее ведение и прогноз Все пациенты, имеющие ГГ, и их сексуальные партнеры должны знать о рецидивирующем характере заболевания и в период высыпаний воздерживаться от половой жизни. В случае контактов необходимо использовать презерватив. Половых партнеров следует обследовать и при наличии у них ГГ провести лечение. Последующее консультирование пациентов с ГГ является важным этапом ведения больных. Риск инфицирования беременных варьирует в широких пределах в зависимости от географического положения. В связи с этим системой надзора должна быть выработана стратегия профилактики для каждого региона. Любая стратегия профилактических мероприятий должна быть направлена на обоих родителей. При первом обращении по беременности необходимо выяснить, были ли эпизоды ГГ в анамнезе у пациентки или ее полового партнера. Пациенткам, не имевшим эпизодов ГГ в анамнезе, но половые партнеры которых страдают РГГ, следует рекомендовать план профилактических мероприятий. К таким мероприятиям относятся использование барьерных методов контрацепции, половое воздержание во время обострений, а также в последние 6 нед беременности. Было показано, что ежедневное супрессивное лечение значительно снижает риск передачи ВПГ серонегативному партнеру. Однако эффективность супрессивной терапии партнера-мужчины как метода профилактики инфицирования беременной женщины не оценивали, поэтому в настоящее время применять такую тактику нужно с осторожностью. При неэффективной терапии возможно развитие осложнений. В большинстве случаев ГГ переходит в хроническую форму с периодическими рецидивами процесса [29, 30].

About the authors

T Yu Pestrikova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: typ50@rambler.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

E A Yurasova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: urasovaea@yandex.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

I V Yurasov

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ivuivu@yandex.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

A V Kotelnikova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: tempo-m@mail.ru
680000, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Murav'eva-Amurskogo, d. 35

References

Supplementary files