The results of assisted reproductive technology programs in patients with “thin” endometrium

Full Text

Актуальность Эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) достаточно высока, однако у пар с повторными неудачными попытками программ ВРТ вероятность наступления беременности прогрессивно снижается с каждой последующей попыткой. Для достижения желанной беременности необходимо сочетание двух факторов: кариотипически нормального эмбриона отличного качества и хорошей рецептивности эндометрия с высоким потенциалом имплантации эмбриона. Эндометрий недостаточной толщины является частой причиной снижения возможности наступления беременности [1-3]. В 1989 г. Y.Gonen и соавт. впервые предложили использовать пороговую толщину эндометрия как прогностический критерий для возможного развития беременности в естественном цикле [4]. С этого времени понятие минимальной толщины эндометрия стало широко использоваться разными исследователями. Считается, что толщина эндометрия менее 6-8 мм в период окна имплантации значительно уменьшает шансы на продуктивное зачатие [2, 3, 5]. Однако данные о прогностической ценности этого значения в программах ВРТ противоречивы. Ряд исследователей не находят корреляции между толщиной эндометрия и исходами программ ВРТ [6-8]. Другие исследователи выявили статистически значимую зависимость между толщиной эндометрия и частотой наступления беременности в циклах ВРТ [9, 10]. Цель исследования - оценить влияние «тонкого» эндометрия на частоту наступления беременности в программах ВРТ. Материалы и методы В проспективное когортное исследование были отобраны 154 супружеские пары, обратившиеся для лечения бесплодия с помощью ВРТ в период с 2016 по 2018 г., с отсутствием противопоказаний к проведению программ ВРТ и подписанным информированным согласием на участие в исследовании. Критериями включения явились нормальный кариотип обоих супругов, возраст пациенток от 18 до 40 лет, индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 29,9 кг/м2. Критерии исключения: наличие противопоказаний к ВРТ, выраженная патоспермия у партнера, использование донорских гамет или суррогатного материнства, «бедный» ответ на овариальную стимуляцию, отсутствие бластоцист отличного качества, а также развитие осложнений ВРТ в изучаемом цикле. Пациентки были стратифицированы на две группы: 1-я группа (n=43) - пациентки, у которых беременность наступила, 2-я группа (n=111) - беременность не наступила. Перед включением в программу ВРТ все женщины были обследованы согласно Приказу Минздрава России от 30.08.2012 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и показаниях к их применению» [11]. Также всем пациенткам было проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и определена толщина эндометрия в окно имплантации - во время переноса эмбриона (ПЭ). Овариальная стимуляция проводилась с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или комбинированного препарата рекомбинантного ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) и назначением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Триггер овуляции вводился при наличии лидирующих фолликулов диаметром 17 мм и более. В качестве триггера использовали препарат хорионического гонадотропина (ХГ) в дозе 8000-10 000 МЕ. Трансвагинальная пункция яичников (ТВП) осуществлялась через 36 ч после введения триггера овуляции. Оплодотворение ооцитов у всех пациенток осуществлялось методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ). Показаниями к ИКСИ у наблюдаемых пациентов были субфертильная сперма у партнера и низкая частота оплодотворения в предыдущей программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Морфологическую оценку эмбрионов проводили на 5-е сутки после ТВП, согласно классификации D.Gardner и соавт. [12]. ПЭ в полость матки осуществлялся на 5-е сутки после ТВП в «свежем» цикле. В полость матки переносили одну бластоцисту лучшего качества. Ведение посттрансферного периода осуществлялось по единому протоколу. При наличии подъема уровня сывороточного b-ХГ через 14 дней после ПЭ в полость матки регистрировали биохимическую беременность, а при ультразвуковой визуализации плодного яйца в полости матки через 21 день после ПЭ - клиническую беременность. Для статистического анализа использовался пакет статистических программ Statistica 10 (США). Статистический анализ проводился с применением χ2-теста для сравнения категориальных переменных, t-теста или теста Манна-Уитни для сравнения средних величин. Мерой ассоциации для сравнения бинарных данных было скорректированное по конфаундерам отношение шансов (ОШкор), рассчитанное с помощью метода логистической регрессии. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности р<0,05. Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. Результаты Средний возраст и ИМТ пациенток не различались в группах сравнения (р>0,05). Между группами не было выявлено различий в менструальной функции, паритете, гравидарности, параметрах гормонального исследования, гинекологической и соматической заболеваемости за исключением значимо большей доли полипов эндометрия с полипэктомией в анамнезе, которая наблюдалась в 2,1 раза чаще у пациенток с ненаступившей беременностью (р=0,0434). При оценке особенностей овариальной стимуляции в группах сравнения не было отмечено различий в суммарной дозе гонадотропинов (ГТ), длительности стимуляции, а также виде препарата для овариальной стимуляции (табл. 1). При проведении УЗИ не было выявлено значимых отличий в параметрах размеров матки, объемов яичников и количестве антральных фолликулов, определяющих овариальный резерв. При этом отмечалось, что у пациенток с наступившей в результате ПЭ беременностью была значимо большая толщина эндометрия (9,3±0,9 мм) по сравнению с пациентками, у которых беременность не наступила (7,2±0,9 мм), р<0,0001 (см. рисунок). Параметры сперматогенеза, оогенеза и эмбриогенеза были сопоставимы в двух группах, за исключением большего числа бластоцист отличного качества у пациенток с наступившей беременностью (табл. 2). С помощью метода логистической регрессии при проведении однофакторного анализа был выявлен пороговый уровень толщины эндометрия, при котором вероятность наступления беременности, а также достоверность модели и площадь под кривой (AUC) были максимальными, который составил 8,0 мм (AUC - 86,7%, чувствительность - 97,7%, специфичность - 75,7%). Затем был проведен многофакторный анализ, учитывающий возможный конфаундер - число полученных бластоцист отличного качества. С помощью метода логистической регрессии было выявлено, что ОШкор наступления беременности в зависимости от толщины эндометрия с учетом полученных бластоцист отличного качества составило 9,1 (95% доверительный интервал - ДИ 4,3-19,3). На основании выявленной пороговой толщины эндометрия пациентки были разделены на две группы: пациентки с толщиной эндометрия менее 8 мм (с «тонким» эндометрием, 3-я группа, n=85) и пациентки с эндометрием равным или более 8 мм (с нормальным эндометрием, 4-я группа, n=69). Были проанализированы клинико-лабораторные данные пациенток в двух группах сравнения. Пациентки двух групп не отличались по возрасту, антропометрическим данным, менструальной функции, паритету и гравидарности, параметрам гормонального исследования, гинекологической и соматической заболеваемости за исключением значимо большей доли полипов эндометрия с полипэктомией в анамнезе, которая наблюдалась в 2,1 раза чаще у пациенток с «тонким» эндометрием (р=0,0158), и более высокой гравидарности за счет большей доли самопроизвольных выкидышей в анамнезе у пациенток 3-й группы (р=0,0406). При сравнении вида овариальной стимуляции как возможной ятрогенной причины недостаточного роста эндометрия не было выявлено значимой разницы в виде ГТ, суммарной дозе ГТ и длительности овариальной стимуляции (табл. 3). Обсуждение На I этапе исследования выявлено, что на наступление беременности в программах ВРТ в отобранной группе пациенток, которая была представлена пациентками в основном раннего репродуктивного возраста, с нормальным ИМТ, невыраженным мужским фактором бесплодия, с нормальным ответом яичников на овариальную стимуляцию и получением бластоцист хорошего качества, оказывают влияние 2 фактора: число бластоцист отличного качества, которое было больше в группе пациенток с наступившей беременностью, и состояние эндометрия, что выражалось в меньшей заболеваемости полипами эндометрия и, как следствие, хроническим эндометритом в данной группе. Полученные данные полностью согласуются с данными литературы. Как известно, хроническое воспаление полости матки, а также травмы слизистой оболочки матки при инструментальном воздействии на эндометрий могут сопровождаться снижением его рецептивности [13]. В результате воспалительной реакции в месте травмы происходит разрастание соединительной ткани, которая вызывает деформацию, а иногда облитерацию полости матки. При этом нормальный эндометрий полностью или частично подвергается атрофическим изменениям. На II этапе исследования была определена пороговая толщина эндометрия, влияющая на наступление беременности в программах ВРТ, которая составила 8 мм. Наши данные полностью совпали с данными ряда исследователей [3]. В 1989 г. Y.Gonen и соавт. впервые применили понятие «тонкий» эндометрий, охарактеризовав им эндометрий толщиной менее 8 мм в конце пролиферативной - начале секреторной фазы менструального цикла [4]. В дальнейших исследованиях была отмечена связь толщины эндометрия с бесплодием и невынашиванием беременности, а позже - с эффективностью программы ЭКО [14-16]. Однако вопрос о пороговой величине, определяющей «тонкий» эндометрий, до сих пор остается спорным, составляя, по данным разных исследований, от 6 до 8 мм [17-19]. В одном из последних крупных исследований I.Miwa и соавт. (2009 г.) частота наступления беременности в программах ВРТ у пациенток с эндометрием 8 мм и менее была значительно ниже, чем у пациенток с толщиной эндометрия более 8 мм (5,9% по сравнению с 22,4%) [20]. В результате проведенных работ исследователи пришли к заключению, что в клинической практике для успешной имплантации толщина эндометрия 8 мм является пороговой [21]. Кроме того, ряд исследователей получили данные о том, что на наступление беременности оказывает влияние толщина эндометрия в циклах овариальной стимуляции с последующим ПЭ в криоцикле, но не толщина эндометрия в криоцикле [2]. Другими исследователями были получены данные о том, что пороговой толщиной эндометрия в «свежем» цикле является 8 мм, тогда как в криоцикле эта величина составляет 7 мм [3]. В нашем исследовании все ПЭ проводились только в «свежем» цикле, что не позволило нам рассчитать пороговую величину толщины эндометрия при криопереносах. И все-таки, несмотря на большой пул работ, в которых было показано негативное влияние уменьшения толщины эндометрия на исходы программ ВРТ, существуют противоположные данные об отсутствии влияния толщины эндометрия на частоту наступления беременности [8]. На III этапе исследования мы проанализировали факторы, влияющие на толщину эндометрия в окне имплантации. Выявленными клинико-анамнестическими факторами были большая доля самопроизвольных выкидышей в анамнезе и большая доля полипов эндометрия с полипэктомией в анамнезе, что, несомненно, связано с воспалительным генезом поражения эндометрия. ОШ развития «тонкого» эндометрия в зависимости от числа самопроизвольных выкидышей в анамнезе составило 2,62 (95% ДИ 1,33-5,13), в зависимости от наличия полипов эндометрия - 2,59 (95% ДИ 1,18-5,86). Следует отметить, что сама овариальная стимуляция может быть фактором, влияющим на толщину эндометрия. В ряде исследований проводилось сравнение толщины эндометрия в зависимости от назначения и дозы вводимых ГТ. При этом авторы отмечали частое возникновение «тонкого» эндометрия в стимулированных циклах [22-26]. В нашем исследовании мы не получили таких данных. И, действительно, эти факты трудно объяснить, так как уровень эстрадиола в крови пациенток при овариальной стимуляции значительно превышает этот уровень в естественном цикле. Также есть данные литературы о влиянии нарушения функции яичников на толщину эндометрия в программах ВРТ. Так, при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) происходит изменение соотношения эстрогеновых и андрогеновых рецепторов в эндометрии. В исследовании K.Apparao и соавт. (2002 г.) отмечали увеличение в сыворотке крови андрогенов и экспрессии андрогеновых рецепторов [27]. Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) обычно приводит к развитию «тонкого» эндометрия вследствие дефицита эстрогенов. Стандартные препараты для заместительной гормонотерапии недостаточны для обеспечения нормального объема матки, толщины эндометрия и маточного кровотока. В исследовании R.O’Donnell и соавт. (2011 г.) продемонстрировали увеличение толщины эндометрия до 5 мм после длительной (12 мес) гормонотерапии с высоким содержанием гормонов по сравнению с 3 мм при применении стандартной схемы заместительной гормонотерапии [28]. В нашем исследовании не было получено таких данных за счет строгих критериев исключения (пациентки с ПНЯ и СПКЯ не были включены в исследование). И только хроническое воспаление полости матки (полипы эндометрия), а также травмы слизистой оболочки матки при инструментальном воздействии на эндометрий (выскабливания полости матки во время полипэктомии и при самопроизвольном прерывании беременности) увеличивали шансы развития «тонкого» эндометрия [13]. Выводы «Тонкий» эндометрий играет негативную роль в программах ВРТ, снижая вероятность наступления беременности в 9,1 раза. Факторами риска, повышающими в 2,6 раза шансы развития «тонкого» эндометрия и ненаступления беременности в программах ВРТ, являются хроническое воспаление полости матки (полипы эндометрия в анамнезе) и травмы слизистой оболочки матки при инструментальном воздействии на эндометрий (выскабливания полости матки во время полипэктомии и при самопроизвольном прерывании беременности). Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

F Abdurakhmanova Nigora

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: abd.nigora@yandex.ru
Graduate Student of Department of Assisted Technology in Infertility Treatment 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

D Gvozdeva Anna

National Medical Research Center for Cardiology

Resident Doctor 15a, 3-ia Cherepkovskaia st., Moscow, 121552, Russian Federation

M Ziganshina Marina

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: mmz@mail.ru
PhD, Leading Researcher of clinical immunology laboratory 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

V Dolgushina Nataliya

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: n_dolgushina@oparina4.ru
PhD, deputy director - Head of the Department of Scientific Activities Organization 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

References

Supplementary files