Dynamics of symptoms of genitourinary menopausal syndrome and the frequency of recurrence of lower urinary tract infection in women in periand postmenopausal patients with combined therapy with Trioginal®

Full Text

Введение Рецидивирующий характер течения инфекций нижних мочевых путей - ИНМП (циститов и уретритов) определяется как 3 эпизода инфекции мочевыводящих путей (ИМП) за 12 мес. или 2 эпизода за последние 6 мес. ИМП - одно из наиболее распространенных заболеваний, с которыми приходится сталкиваться женщинам. Риск возникновения ИМП увеличивается с наступлением пери- и постменопаузы. Основными факторами, влияющими на развитие ИМП у женщин в пери- и постменопаузе, являются пролапс тазовых органов, недержание мочи и другие расстройства мочеиспускания (РМИ), связанные со снижением половых стероидов [1]. Влияние половых гормонов - эстрогенов и прогестерона - на функциональное состояние тазовых органов сегодня рассматривается как один из ключевых факторов патогенеза разных заболеваний мочеполовой системы. Множество высокочувствительных рецепторов находится в зоне мочепузырного треугольника, мочеиспускательном канале, а также поддерживающих структурах тазового дна [2]. Все структуры мочеполового тракта являются гормонзависимыми, поэтому в ответ на снижение уровня половых стероидов в слизистой оболочке влагалища, вульвы, мочевого тракта, соединительной ткани и мышцах малого таза развиваются ишемия и атрофические изменения. Вследствие этого происходит резкое ощелачивание влагалищной среды, могут возникать дисбиотические процессы и различные нарушения мочеиспускания, формирующие генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС). Эстрогены влияют на кровоснабжение эпителия влагалища, способствуют росту и созреванию вагинального эпителия, а значит, синтезу и накоплению в нем гликогена, но процесс дифференцировки эпителия влагалища и высвобождения из него гликогена требует обязательного участия прогестерона, который способствует формированию промежуточных слоев вагинального эпителия и его естественной десквамации. Аналогичная ситуация имеет место и в гормонозависимом уротелии НМП, где эстрогены выполняют такие же критические физиологические функции в отношении уротелия, обеспечивая его рост и созревание, синтез и накопление в нем гликогена, а также синтез локальных факторов местного иммунитета (иммуноглобулинов) и защитных мукополисахаридов - гликозаминогликанов (гиалуроновая кислота и ее соли натрия и цинка, хондроитин сульфат, гликопротеины, муцин), составляющих поверхностный гликокаликс слизистой оболочки мочевого пузыря - мощную природную систему антибактериальной и противовоспалительной защиты НМП. Однако полноценная природная антибактериальная защита уротелия уретры и мочевого пузыря у женщин без участия прогестерона невозможна, что связано с тем, что эстрогены влияют на синтез гликозаминогликанов в уротелии мочевого пузыря, а прогестерон - на выделение их уротелием наружу в просвет мочевого пузыря [3-6]. Известно также, что прогестерон оказывает локальное противовоспалительное действие [7]. В периодах пери- и постменопаузы происходит снижение уровня эстрогенов и прогестерона, что оказывает негативное влияние на функциональное состояние мочеполовой системы. Прежде всего это проявляется возникновением вульвовагинальной и уретральной атрофии, а также нарушением функции влагалищных мышц и связочного аппарата органов малого таза и возникающими вследствие перечисленных изменений пролапсом гениталий и недержанием мочи. В настоящее время принят термин ГУМС - симптомокомплекс, ассоциированный со снижением половых стероидов, включающий в себя изменения, возникающие в наружных половых органах, промежности, влагалище, уретре и мочевом пузыре. На сегодняшний день использование локальной (интравагинальной) гормональной терапии является основным методом лечения ГУМС [8, 9]. Важно понимать, что в результате изменения уровня половых стероидов, а затем и рецепции к ним, происходят изменения клеточного состава - исчезновение поверхностных и промежуточных клеток многослойного плоского эпителия: нарушается поступление гликогена во влагалище в составе слущенных эпителиоцитов, снижается пул лактобактерий во влагалищном биотопе, повышается рН среды, создаются условия для активации условно-патогенной флоры и, как следствие, для воспалительных и дисбиотических процессов и возникновения рецидивирующих мочеполовых инфекций (циститы и уретриты) [10]. Есть работы, доказывающие эффективность лечения рецидивирующей мочевой инфекции путем восстановления микрофлоры влагалища при применении лактобактерий [11], а также использования комбинации эстрогенов и лактобактерий [12]. С другой стороны, существует крайне мало научных работ, обосновывающих сроки и схемы применения комбинированной эстроген-прогестероновой гормональной терапии в сочетании с восстановлением нормоценоза влагалища в комплексном лечении рецидивирующих циститов и уретритов у женщин в пери- и постменопаузе. Цель настоящей работы заключалась в исследовании динамики симптомов ГУМС и улучшении отдаленных результатов лечения ИНМП (снижение количества рецидивов ИНМП - рецидивирующих циститов и уретритов) у женщин в пери- и постменопаузе при использовании препарата Триожиналь®, представляющего собой сочетание штамма лактобактерий LCR 25 и низких доз эстрадиола и микронизированного прогестерона в комплексной терапии рецидивирующих ИНМП. Материалы и методы Проведено открытое многоцентровое сравнительное неинтервенционное исследование динамики симптомов ГУМС и частоты рецидивов циститов и уретритов у женщин в пери- и постменопаузе при использовании в комплексной терапии ИНМП препарата Триожиналь®. Критерии включения в исследование: • пери- и постменопауза в возрасте 45-80 лет на момент включения в исследование; • наличие симптомов ГУМС; • наличие РМИ, связанных с ИНМП (учащенное мочеиспускание, ложные позывы к мочеиспусканию, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, резь и боль при мочеиспускании); • рецидивирующий характер течения ИНМП (циститов и уретритов) - 3 эпизода ИМП за 12 мес; • положительный результат тест-полоски с лейкоцитарной эстеразой; • подписанное информированное согласие. Критерии исключения: • любые противопоказания, перечисленные в инструкциях по медицинскому применению локальных гормональных препаратов; • самостоятельный прием до включения в исследование антибактериальной (АБТ) и противовоспалительной терапии ИНМП; • прием в последние 12 мес. до включения в исследование любого варианта менопаузальной гормональной терапии; • наличие неврологических заболеваний в анамнезе, влияющих на мочеиспускание; • наличие остаточной мочи более 100 мл; • наличие новообразований НМП; • наличие недержания мочи при напряжении, пролапса тазовых органов (≥II стадии по Pelvic Organ Prolapse Quantification System - POP-Q). Пациентки считались выбывшими из наблюдения, если документально не был зафиксирован визит последующего наблюдения и окончательной оценки терапии. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом. Исследование проводилось с июня 2017 по июль 2018 г. и включало 8 визитов. Первый визит представлял собой отбор пациенток для участия в исследовании, удовлетворивших критериям включения и не имеющих критериев исключения, сбор анамнеза с заполнением опросников Urinary Distress Inventory-6 (UDI-6), Urinary Impact Questionnaire (IIQ-7), оценку жалоб на РМИ и симптомов урогенитальной атрофии, регистрацию лабораторных данных (экспресс-тест на наличие бактериурии, бактериологический посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам, бактериоскопия влагалищного мазка), ультразвуковое исследование органов мочеполовой системы и органов малого таза, регистрацию сопутствующей терапии. Все пациентки получали стандартную АБТ ИНМП. На первом визите пациентки были распределены в 3 группы в зависимости от дополнительной терапии локальными гормональными препаратами. Первая группа (исследуемая группа - ИГ) получала терапию комбинированным препаратом Триожиналь® в 2 этапа: в течение 20 дней по 2 капсулы в день, затем 10 дней по 1 капсуле в сутки. Пациенткам второй группы (группы сравнения - ГС) назначался монопрепарат эстриола в дозировке 1 суппозиторий на ночь в течение 14 дней, а затем по 1 суппозиторию 2 раза в неделю в течение 2 нед. Пациентки третьей группы (группы контроля - ГК) не получали локальную гормональную терапию дополнительно к стандартной АБТ ИНМП. Второй визит проводился через 10 дней после включения. Помимо тестов, проведенных на первом визите, проводилась оценка результатов бактериологического посева мочи для решения вопроса о необходимости внесения изменений/дополнений к АБТ. Пациенткам всех групп была назначена АБТ в соответствии с результатами бактериологического посева мочи. В дальнейшем проводились визиты на 20 и 30-й день наблюдения, а затем через 3, 6, 9 мес. наблюдения и окончательный визит спустя год. Во время всех визитов проводилась субъективная и объективная оценка выраженности РМИ и урогенитальной атрофии (специализированные опросники UDI-6), влияния рецидивирующей мочевой инфекции на качество жизни пациенток (опросник IIQ-7) [13], показателей бактериурии и биоценоза влагалища (бактериологический анализ), цитологического исследования, pH влагалищной среды, частоты развития нежелательных явлений, частоты рецидива мочевой инфекции и результатов бактериального посева мочи. Переносимость лечения оценивалась с использованием адаптированной 5-балльной визуальной аналоговой шкалы. Статистическая обработка полученных данных произведена с использованием системы MedCalc. С целью обнаружения различия между средними значениями двух выборок применялись следующие методы статистической обработки: для непрерывных данных использовался t-тест Стьюдента с предварительной проверкой на нормальность методом Шапиро-Уилка; для сравнения номинальных данных использовался критерий χ2. В тех случаях, когда условия применимости критерия χ2 не выполнялись, использовался точный тест Фишера. Для порядковых данных применялся критерий Манна-Уитни. Статистически значимым уровнем считалось p≤0,05, т.е. вероятность ошибки в интерпретации данных не превышала 5%. Результаты Всего в исследование из 170 отобранных пациенток критериям включения и исключения соответствовали 164 женщины. ИГ (АБТ + Триожиналь®) составили 67 пациенток, ГС (АБТ + монопрепарат эстриола) - 67 пациенток, в ГК (АБТ без гормонально-пробиотической поддержки) были включены 30 пациенток. По исходным характеристикам группы пациенток были сопоставимы между собой (табл. 1). В ИГ на первом этапе терапии (на 2-й день приема препарата) в связи с нежелательными явлениями (выраженный зуд и жжение во влагалище) выбыла одна пациентка. В итоге в ИГ продолжили лечение 66 пациенток. В ГС выбыли 2 пациентки в связи с таким же нежелательным явлением. В дальнейшем в ГС продолжили лечение 65 пациенток. В ИГ через 30 дней наблюдения на 4-м визите была отмечена положительная динамика в отношении уменьшения выраженности РМИ (табл. 2), а также симптомов ГУМС (табл. 3) как при межгрупповом, так и при внутригрупповом анализе. Статистически значимые различия в ИГ были получены в отношении субъективной оценки наличия РМИ (18% против 100% в ИГ после окончания лечения; р<0,05), а также по объективным данным опросника оценки выраженности РМИ UDI-6 (32±7,3 против 91±8,1; р<0,05) и опросника оценки качества жизни в соответствии с состоянием мочеиспускания IIQ-7 (96±8,1 против 67±6,8; р<0,05). По окончании наблюдения были отмечены значимые положительные изменения в ИГ в отношении динамики наличия симптомов ГУМС (39% против 100% в ИГ и 62% против 100% в ГС, 96% против 100% в ГК после окончания наблюдения соответственно; р<0,05). В том числе в ИГ было отмечено статистически значимое улучшение в отношении сухости влагалища (32% против 84%; р<0,05), зуда/жжения во влагалище (74% против 96%; р<0,05). Следует отметить разрешение диспареунии в ИГ (37% против 81%; р<0,05). отношении восстановления нормоценоза влагалищной среды по данным бактериологического анализа были получены следующие результаты. Спустя 30 дней наблюдения в ИГ отмечалась положительная динамика нормоценоза влагалища (83% против 56%; р<0,05). Данные изменения были более значимыми, чем в ГС. В ГК положительная динамика по этому параметру отсутствовала. Наиболее важным является тот факт, что через 12 мес. наблюдения в ИГ положительные изменения влагалищной флоры сохранялись у 69% пациенток. В то же время в ГС процент пациенток с нормоценозом влагалища вернулся к исходному и даже был несколько ниже, чем на момент начала исследования. Интересная тенденция была отмечена в динамике pH влагалищной среды. Если в ИГ исходное значение было 5,7±0,7, то через месяц было зафиксировано значение 4,2±0,6, однако через 6 мес. наблюдения был вновь отмечен рост данного показателя, продолжавшийся до конца наблюдения до уровня 5,2±0,7. Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости постоянной поддерживающей локальной гормональной терапии ГУМС у пациенток в пери- и постменопаузе. На всех этапах терапии наблюдалась хорошая переносимость исследуемого препарата во время начала и после окончания лечения. Значимые положительные изменения в ИГ были получены при оценке динамики изменения бактериологического посева мочи и чувствительности к антибактериальным препаратам (табл. 4). Одним из критериев включения в исследование являлся рецидивирующий характер течения ИМП (не менее 3 эпизодов рецидива в течение предшествующих 12 мес.). При оценке эффективности по параметру снижения частоты рецидивов наиболее значимые результаты были получены в ИГ. При включении в исследование 100% пациенток во всех группах имели рецидив ИМП (цистит или уретрит). За период лечения и наблюдения (в теч. 12 мес.) рецидивы ИМП в ИГ возникли в 2 раза реже по сравнению с ГС, и в 3,5 раза реже по сравнению с ГК (см. табл. 5). Обсуждение Известно, что пери- и постменопаузальный период за счет снижения половых стероидов сопровождается значительными изменениями в организме женщины. Одним из характерных признаков таких изменений является развитие урогенитальных расстройств, объединенных единым термином - ГУМС [14]. В условиях недостаточной депривации половыми стероидами эпителий влагалища истончается (поверхностные слои), становится бледным, атрофичным, сглаженным, бесскладчатым. Эпителий мочевого пузыря и уретры также атрофируется, в результате чего возникают учащенное мочеиспускание и недержание мочи. Недостаток стероидов вызывает потерю коллагена и гиалинизацию, снижение эластина в базальной мембране эпителия и в плотной оформленной соединительной ткани влагалища, мочевого пузыря, уретры и приводит к истончению и потере эластичности влагалищной стенки [15]. Возрастной гормональный дисбаланс прямо или косвенно индуцирует митохондриальную дисфункцию миоцитов, способствуя более раннему развитию в них энергетического дефицита и окислительного стресса, что ускоряет развитие возрастной потери количества и качества мышечной ткани. Кроме скелетной мускулатуры, этот процесс затрагивает все без исключения мышечные структуры организма, включая сфинктеры мочевого пузыря и тазовое дно, поэтому с возрастом частота клинических проявлений дисфункции тазового дна (стрессовое недержание мочи, пролапсы внутренних тазовых органов, атрофия детрузора и мышц уретры, которые сегодня рассматриваются как компоненты ГУМС) также увеличивается [6]. Описанные механизмы дополняются снижением синтеза и высвобождения гликогена - ключевого субстрата для жизнедеятельности лактобактерий - и создают благоприятные условия для восходящего инфицирования НМП, но эти события, разворачиваясь в гипотрофичных тканях, вторичны. Клиницисту следует понимать, что развитие дизурии при ГУМС связано больше с рецепторной и панстероидной недостаточностью в эпителиальных и соединительнотканных структурах, нежели с истинным инфицированием НМП. Именно связанное с ГУМС недержание мочи является основной причиной восходящих уретритов у женщин в постменопаузе. Известно, что лечение рецидивирующей мочевой инфекции у пациенток с проявлением ГУМС очень часто оказывается низкоэффективным. С учетом тенденции к увеличению ожидаемой продолжительности жизни населения развитых стран и, следовательно, числа женщин в пери- и постменопаузе данная проблема приобретает все большую актуальность и требует пристального внимания. Трофическое воздействие половых стероидов на структуры и функции мочевыводящего тракта и восстановление микрофлоры влагалища должно обязательно быть учтено при выборе адекватной патогенетической терапии рецидивирующих ИМП у пациенток в пери- и постменопаузе [15]. Имеющиеся литературные данные убедительно доказывают, что применение локальных форм гормонсодержащих препаратов достоверно уменьшает выраженность проявлений ГУМС у 80-95% пациенток [7]. Использование сочетаний гормонсодержащих препаратов с лактобактериями не только улучшает эффективность лечения, но и не повышают резистентность к АБТ [8]. Результаты настоящего исследования показали, что использование препарата Триожиналь®, содержащего эстриол, микронизированный прогестерон и штамм лактобактерий LCR35, в течение 30 дней в комбинации со стандартным антибактериальным лечением пациенток, страдающих рецидивирующими ИНМП на фоне ГУМС, способствует уменьшению выраженности клинической картины, улучшению показателей качества жизни, а также ослаблению выраженности симптомов ГУМС, значимо улучшив показатели биоценоза влагалища, в том числе показатели pH среды, а также показатели частоты рецидивирующих циститов и уретритов. Проведенное исследование имеет ряд достоинств и ограничений. Его проспективный дизайн с использованием ГК и регулярных визитов пациенток с выполнением всех основных клинико-лабораторных обследований, большая выборка пациенток при строгом соблюдении всех критериев включения/исключения позволяют говорить о хорошей доказательной базе работы. Однако отсутствие рандомизации/детальной стратификации пациенток (разные исходные нозологии, возможное сопутствующее наличие симптомов гиперактивного мочевого пузыря, пролапса гениталий и др.) служат основным ограничением данной работы. Тем не менее в исследовании получены первые данные об эффективности и безопасности комбинированной терапии ГУМС препаратом, содержащим комбинацию эстриола, прогестерона и лактобактерий, при комплексном лечении рецидивирующей ИНМП у женщин в пери- и постменопаузе. Выводы На основании полученных результатов коллектив авторов может сделать следующий вывод: применение препарата Триожиналь®, способствует снижению выраженности симптомов ГУМС и улучшению результатов лечения рецидивирующей мочевой инфекции у женщин в пери- и постменопаузе. В связи с этим препарат может быть рекомендован к более широкому клиническому использованию. Дальнейшее проведение более длительных многоцентровых исследований позволит определить оптимальные сроки использования подобных лекарственных препаратов.

About the authors

D Yu Pushkar

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

M Yu Gvozdev

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr-gvozdev@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files