Combined oral contraceptives with natural estrogen and sexual function: the optimal method of contraception for women of different ages

Full Text

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются наиболее распространенным методом предупреждения нежелательной беременности у женщин от раннего репродуктивного периода до перименопаузы, поэтому их влияние на качество жизни, сексуальную функцию и общее благополучие остается предметом активного обсуждения. Результаты большинства доступных исследований показали благоприятное или нейтральное влияние КОК на сексуальную функцию женщин репродуктивного возраста [1-3]. Однако некоторые исследования выявили различные проявления сексуальной дисфункции на фоне приема КОК, что вызывает обеспокоенность в отношении возможного отказа таких женщин от надежного метода контрацепции [4, 5]. Гармоничная сексуальная жизнь является одним из важнейших компонентов качества жизни женщины. В руководящих документах последних лет отражены классификации, дефиниции и диагностические критерии «сексуальных нарушений» или «сексуальной дисфункции» у женщин [6-8]. Сексуальная дисфункция у женщины (female sexual dysfunction - FSD) - достаточно распространенная и многофакторная патология, включающая 4 группы нарушений: • снижение либидо (дефицит или отсутствие сексуальных фантазий/мыслей и/или сексуального влечения); • расстройство сексуального возбуждения; • расстройство оргазма (отсутствие или отсроченный оргазм); • диспареуния. Термин «гипоактивное расстройство сексуального влечения» (hypoactive sexual desire disorder - HSDD) впервые появился в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM) IV издания [9]. HSDD - это расстройство полового влечения, характеризующееся постоянным снижением (или отсутствием) сексуальных фантазий и желания, сексуальной активности, однако это состояние рассматривается как нарушение только в том случае, если приводит к отчетливому дистрессу или проблемам в межличностных отношениях [9]. За последние годы стандартизированные критерии HSDD широко использовались в многочисленных наблюдательных и в ряде исследований для оценки эффективности различных фармакологических вмешательств, и при этом они согласуются с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра [8, 10]. В отдельных исследованиях распространенность HSDD значительно варьирует вследствие отличия используемой методологии сбора данных, возраста изучаемой популяции женщин и др. [11]. В целом распространенность сексуальной дисфункции среди женщин составляет 10%: в возрасте от 18 до 44 лет - 8,9%, от 45 до 64 лет - 12,3% и в возрасте 65 лет и старше - 7,4% [12]. По мнению некоторых экспертов, поскольку с возрастом частота снижения сексуального желания повышается и одновременно отношение к этой проблеме (дистресс) несколько снижается, распространенность HSDD остается относительно постоянной величиной. Причины сексуальной дисфункции носят многофакторный характер, часто пересекаются и усиливают друг друга: повышение возраста и изменение связанного с ним стиля жизни, нейроэндокринные эффекты гормонов (в том числе экзогенных), изменение имиджа тела, снижение самооценки, хронический стресс и уменьшение стрессоустойчивости, ухудшение взаимоотношений с партнером, разрыв социальных связей и др. Таким образом, помимо гормональных нарушений, сексуальное поведение и вероятность развития сексуальной дисфункции у женщин любого возраста зависит от множества других факторов (биологических, социальных и психологических) [6]. В любом случае HSDD связано со снижением качества жизни, ухудшением общего физического и ментального благополучия, качества партнерских взаимоотношений и нарушением эмоционального состояния [11, 12]. Гинекологу в своей обычной практике невозможно разобраться во всех этих сложностях, да перед ним и не стоит такая сверхзадача, но определенные «правила» соблюдать необходимо: • Не бояться касаться этой чувствительной и деликатной темы, так как сексуальное благополучие/удовлетворение сексуальными отношениями относится к одному из важных аспектов качества жизни женщины в целом. • Помнить, что, согласно всем руководящим документам, о сексуальных нарушениях можно говорить только в том случае, если женщину волнует эта проблема, она испытывает дистресс, нарушается качество ее взаимоотношений с партнером [6-8]. Если женщина со снижением сексуального влечения и даже с аноргазмией удовлетворена своей сексуальной жизнью и эта проблема ее не беспокоит, не требуется никакого вмешательства [13]. Это необходимо обязательно прояснить во время консультации! • Рассмотреть возможность того, что назначенное лечение или рекомендованный метод контрацепции, по мнению пациентки, могли способствовать появлению/усилению сексуальных нарушений и переключить ее на другой препарат. • При подозрении на «истинную» сексуальную дисфункцию, а именно HSDD, необходимо направить пациентку на консультацию к специалисту-сексопатологу. В настоящее время КОК применяют около 14% женщин репродуктивного возраста во всем мире [14]. Доступность препаратов с различными гормональными составами, дозами и режимами расширяет потенциальные возможности для выбора продукта, соответствующего потребностям и предпочтениям конкретной пациентки. Недавний опрос пользователей КОК в странах Центральной и Восточной Европы выявил 4 основных требования, предъявляемых к этим препаратам: надежная контрацепция, обратимость, отсутствие влияния на массу тела и безопасность [15]. А что же влияние на сексуальную функцию? В рекомендациях Всемирной организации здравоохранения и Центра по профилактике и контролю заболеваемости в США нет упоминаний о влиянии КОК на сексуальную функцию [16, 17]. Тем не менее, согласно результатам систематического обзора 36 наблюдательных исследований (n=13673), из числа женщин, применявших различные КОК (n=8422), 85% участниц отметили повышение либидо (n=1826) или отсутствие изменений (n=5358) и только 15% - его снижение (n=1238) [2]. Поэтому вопросы возможного изменения сексуальной функции на фоне КОК, а также преимущества/недостатки отдельных компонентов (их типа и дозы) препаратов безусловно представляют интерес для клинициста. Возможные механизмы влияния КОК на сексуальную функцию Выбор КОК в качестве метода контрацепции снимает страх нежелательной беременности и теоретически должен способствовать улучшению сексуальных взаимоотношений между партнерами, но так происходит не всегда. В принципе использование любого КОК может улучшить, ухудшить сексуальную функцию у конкретной пациентки или не оказать на нее никакого влияния [2, 3, 5]. Поэтому вопрос о возможных сексуальных изменениях следует задать женщине, когда она придет на контрольный визит после назначения нового препарата, чтобы удостовериться в его хорошей переносимости и отсутствии побочных, в том числе психосексуальных эффектов. У ряда женщин, чувствительных даже к незначительным гормональным колебаниям, негативное воздействие КОК на сексуальную функцию может быть связано с уменьшением андрогенного влияния. Это происходит за счет повышения концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), под влиянием эстрогенного компонента препарата, что приводит к снижению содержания биодоступного тестостерона [1, 2]. Этинилэстрадиол (ЭЭ) вызывает повышение уровня ГСПС вне зависимости от пути введения, которое может сохраняться в течение 6 мес после отмены КОК. Вследствие незначительного снижения биодоступного тестостерона (даже в диапазоне нормальных значений, принимая во внимание крайне низкие уровни андрогенов у женщин) у некоторых пациенток прием КОК может оказывать негативное влияние на вульвовагинальные симптомы за счет недостаточности влагалищного секрета вплоть до выраженной сухости влагалища, что вносит определенный вклад в развитие диспареунии. Данное влияние может быть связано с генетическими особенностями, а именно с недостаточным числом и чувствительностью андрогенных рецепторов [20]. У таких женщин снижается активность сальных желез, секрет во время сексуального возбуждения уменьшается или образуется с некоторой задержкой, и возникает так называемая «спровоцированная вестибулодиния» (provoked vestibulodynia). В ряде работ показано, что низкодозированные КОК в большей мере могут способствовать появлению сухости влагалища и диспареунии у «чувствительных» женщин [21]. В состав КОК могут входить прогестины, обладающие остаточными андрогенными или, наоборот, антиандрогенными свойствами, а значит, оказывать эффекты агонистов или антагонистов андрогенных рецепторов, в связи с чем по-разному влиять на сексуальную функцию. Некоторые врачи назначают «андрогенные» КОК, например, комбинацию ЭЭ с левоноргестрелом (ЛНГ) при появлении жалоб на снижение сексуального влечения при использовании других КОК, пытаясь уменьшить эффект ЭЭ в отношении ГСПС, описанный выше. Необходимо при этом также учитывать влияние прогестина на степень связывания с ГСПС [1, 18]. Однако все ли зависит от тестостерона? Известно, что сексуальное поведение женщины меняется в зависимости от фазы цикла, что связано с гормональными колебаниями. Сексуальное желание и возбуждение нарастают и достигают пика к 14-му дню менструального цикла, что соответствует пику эстрогенов, и в дальнейшем идет снижение сексуальной активности. Цикличность сексуального поведения соответствует физиологии женского организма, направленной на реализацию репродуктивной функции. О колебаниях сексуальной активности никогда не сообщалось в рамках исследований с применением монофазных и трехфазных контрацептивов. Однако в одном исследовании было обнаружено, что женщины, принимавшие трехфазные КОК, могли испытывать больший сексуальный интерес и ответ на возбуждение, чем женщины на фоне монофазных КОК [19]. В любом случае происшедшие на фоне КОК изменения сексуальной функции нельзя оставлять без врачебного внимания, ведь они могут быть связаны с нарушением ее центральной регуляции и закрепиться в результате негативного сексуального опыта, что приведет к развитию «истинной» сексуальной дисфункции, а именно HSDD [12]. Преимущества КОК с эстрогеном, идентичным натуральному Во многих исследованиях доказано благоприятное влияние комбинации эстрогена, идентичного натуральному - эстрадиола валерата (Э2В) и прогестина IV поколения диеногеста (ДНГ) в динамическом режиме дозирования (Э2В/ДНГ, Клайра®) на качество жизни и сексуальную функцию, благодаря сочетанным эффектам обоих компонентов препарата и режима приема [3, 22-24]. Несомненно, уверенность в эффективной контрацепции играет большую роль в поддержании гармоничных отношений в паре. Высокая контрацептивная эффективность Э2В/ДНГ была продемонстрирована в регистрационных исследованиях III фазы и подтверждена в рамках исследования реальной клинической практики INAS SCORE с участием более 50 тыс. женщин [32-34]. Э2В/ДНГ по сравнению с другими КОК и КОК с ЛНГ показал более низкие показатели наступления беременности при типичном использовании, т.е. с возможными погрешностями приема и влиянием других факторов, которые встречаются в рутинной практике. В Европе общий показатель неэффективности метода контрацепции был самым низким для Э2В/ДНГ и составлял 0,26%, для других КОК - 0,53% и для КОК с ЛНГ - 0,79%.. Относительный риск контрацептивных неудач был достоверно ниже для Э2В/ДНГ по сравнению как с другими КОК, так и для КОК с ЛНГ: 0,5 (95% доверительный интервал - ДИ 0,3-0,7) и 0,3 (95% ДИ 0,2-0,5) соответственно [34]. Причем не было выявлено разницы в эффективности препарата и удовлетворенности от его приема в зависимости от возраста. Более того, в исследовании CONTENT 3152 участницы, принимавшие ЭЭ-содержащий КОК, были переведены на комбинацию Э2В/ДНГ или мини-пили по различным причинам по желанию самой женщины. Примечательно, что именно в группе молодых пациенток в возрасте от 18 до 25 лет, среди принимавших препарат Клайра®, оказались удовлетворены и очень удовлетворены 80,2%, а среди пациенток 26-50 лет высоко оценили препарат 78,4% [35]. По биологическому действию на органы-мишени препарат Клайра® соответствует микродозированному КОК с ЭЭ. В частности, воздействие 2 мг Э2В на подавление овуляции, пролиферацию эндометрия сопоставимо с 20 мкг ЭЭ, в то время как воздействие 2 мг Э2В на индукцию синтеза белков в печени (ГСПС, параметры гемостаза) менее выражено, чем у 20 мкг ЭЭ [36-41]. Э2В/ДНГ привлекает разных исследователей и хорошо изучен в отношении влияния на сексуальную функцию. Это связано как с компонентами препарата, так и с режимом приема. В отличие от других прогестинов ДНГ обладает крайне низким сродством к ГСПС и в основном связывается с альбуминами (90%) и, соответственно, не влияет на уровень тестостерона. Э2В по сравнению с ЭЭ также оказывает меньшее влияние на уровень этого связывающего белка, а значит, на содержание биодоступного тестостерона [25, 26], что представляет значительные преимущества у женщин с вызванной КОК сексуальной дисфункцией. Кроме того, Э2В обладает благоприятным трофическим воздействием на слизистую оболочку влагалища и вагинальную микрофлору [22, 23]. Эта взаимосвязь была изучена в ходе крупного (n=276, возраст от 18 до 50 лет) международного рандомизированного двойного слепого исследования STABLE, проводившегося в 32 клинических центрах различных стран [22]. В исследование были включены женщины с сексуальной дисфункцией на фоне КОК с ЭЭ, что делает данную работу особенно ценной в рамках понимания непростого вопроса женской сексуальности. Исходно была проведена тщательная оценка отдельных сексуальных показателей с использованием нескольких общепризнанных методик: индекс женской сексуальной функции (FSFI), шкала стресса, ассоциированного с сексуальной дисфункцией, индекс вагинального здоровья и опросник вульвовагинальной атрофии, а также индекс общего психологического благополучия, что придает особую достоверность и надежность полученным данным. После этого участницы были рандомизированы для получения препарата Клайра® в динамическом режиме или комбинации ЭЭ/ЛНГ в монофазном режиме. К 6-му циклу лечения была проведена повторная оценка сексуальной функции с использованием вышеуказанных опросников. Было получено повышение (улучшение) суммы показателей «желание» и «возбуждение» по данным FSFI к 6-му месяцу, и изменение составило 5,90±5,45 на фоне препарата Клайра® и 5,79±6,17 при использовании ЭЭ/ЛНГ (для обоих p<0,0001). Улучшение других изучаемых параметров сексуальной функции было сходным и значимым. Нельзя забывать о важности локальных эффектов КОК. В исследовании STABLE было также получено значимое снижение числа баллов по опроснику вульвовагинальной атрофии (сухость, чувствительность, раздражение, диспареуния, выделения из влагалища) на фоне 6 мес приема Э2В/ДНГ. Авторы исследования полагают, что в определенной мере улучшение показателей сексуальной функции на фоне комбинации Э2В/ДНГ может быть связано с усилением дифференцировки многослойного плоского эпителия и улучшением кровоснабжения слизистой оболочки влагалища, а также снижением рН под воздействием натурального эстрогена, что привело к улучшению сексуальных ощущений во время половых отношений (желание, возбуждение, оргазм) [22]. В целом Э2В/ДНГ позитивно влияет на эпителий влагалища и сохраняет сексуальную функцию, что не свойственно, например, КОК с ЭЭ. Благоприятное влияние на вульвовагинальный эпителий обнаружено и в других исследованиях [23, 27]. F.De Seta и соавт. сравнили влияние двух препаратов с эстрадиолом - комбинации Э2В/ДНГ и эстрадиола с номегэстрола ацетатом и показали преимущества препарата Клайра® по таким показателям, как содержание лактобацилл и снижение влагалищного рН [23]. Авторы предположили, что выявленные отличия в отношении вагинальной экологии могут быть обусловлены не только типом эстрогена в составе КОК, но и характеристиками прогестина и балансом между эстрогенным и прогестагенным влиянием [23]. Эстрадиол и эстриол, образующийся в результате метаболизма Э2В, оказывает множественное благоприятное влияние на эпителий и микробиоценоз влагалища: стимулирует созревание эпителиальных клеток, регулирует иннервацию и кровоснабжение влагалища, препятствует атрофическим изменениям и способствует полноценной регенерации клеток, улучшению продукции гликогена и активному росту лактофлоры, а ДНГ не оказывает антиэстрогенный эффект и не препятствует положительному влиянию эстрогенов [27]. Эти благоприятные локальные эффекты препарата Клайра® нашли клиническое подтверждение еще в одном исследовании - S.Caruso и соавт., показавшем, что все женщины, предъявлявшие жалобы на диспареунию, сообщили о снижении этих симптомов к 3 и 6-му циклам лечения (p<0,05) [19]. В другом наблюдательном исследовании (n=57, возраст 18-48 лет) назначение в течение 6 циклов комбинации Э2В/ДНГ способствовало статистически значимому повышению таких показателей, как желание, возбуждение, оргазм, удовлетворение и сексуальная активность (p<0,05), по данным опросников качества жизни и сексуальной активности (Short Form-36 и Short Personal Experience Questionnaire), которые нарастали от 3 к 6-му циклам приема препарата [19]. Важно подчеркнуть, что вышеперечисленные показатели сексуальной функции достигали пика на 7-й день во время 3 и 6-го циклов приема Э2В/ДНГ и были сходны с пиковыми значениями при естественном цикле на 14-й день (p<0,05). Авторы объяснили цикличность сексуального поведения динамическим режимом дозирования препарата. Интересно, что женщины отмечали такие же динамические изменения сексуальной активности, как в течение естественного цикла, что подтверждалось данными анализа опросников [19]. Можно сказать, что препарат Клайра® бережно поддерживает женскую сексуальность и позволяет сохранить сексуальную активность, как в естественном цикле, вне зависимости от возраста, включая молодых женщин [19, 24]. Дополнительные причины благоприятного влияния препарата Клайра® на сексуальную функцию Обильные менструальные кровотечения (ОМК) и синдром хронической тазовой боли (в том числе диспареуния, дисменорея) вызывают и/или усиливают нарушение сексуальной функции. Кроме того, длительно существующая тазовая боль, дезорганизующая центральные механизмы регуляции важнейших функций организма, изменяет психику и поведение женщины, нарушает ее социальную адаптацию, что способствует снижению жизненного тонуса, синдрому хронической усталости, изменению настроения (вплоть до депрессии), самооценки, играющей важную роль в сексуальных отношениях, и полового влечения в целом. C.Di Carlo и соавт. полагают, что улучшение качества жизни в целом и сексуальной функции в частности может быть связано также со снижением менструальной кровопотери и устранением анемии у тех женщин, которые предъявляли жалобы на ОМК [24]. Хорошо известно, что Э2В/ДНГ значимо снижает менструальную кровопотерю, что ведет к повышению гемоглобина и ферритина [31]. Кроме того, при использовании комбинации Э2В/ДНГ в качестве контрацептивного средства благодаря стабильной концентрации эстрогена на протяжении цикла, включая 2-дневный интервал без гормонов, снижались различные болевые проявления (тазовая боль, головная боль, дисменорея), возникающие во время 7-дневного безгормонального интервала при применении других КОК [28-30]. Заключение Проблема сексуальных расстройств у женщин остается недооцененной, несмотря на то что гармоничная сексуальная функция относится к одному из важнейших аспектов качества жизни современной женщины, поэтому врач должен задавать необходимые вопросы, несмотря на «деликатность» темы. Влияние КОК на сексуальную функцию является многофакторным и не определяется только андрогенной природой прогестина, что, к сожалению, закрепилось в сознании некоторых врачей. Благоприятное влияние препарата Клайра® на качество сексуальной жизни женщин в любом возрасте, в том числе у молодых, может быть обусловлено комплексом причин: • уверенностью в надежной контрацепции [34]; • минимальным влиянием Э2В на синтез ГСПС и отсутствием связывания с ним ДНГ [25, 26]; • благоприятным влиянием эстрадиола на слизистую оболочку влагалища и вагинальную микрофлору [22, 23]; • цикличностью сексуальной активности благодаря динамическому режиму дозирования [19]. Именно поэтому Клайра® может быть оптимальным методом контрацепции для женщин любого возраста, в том числе и молодых, со снижением либидо на фоне приема других КОК. Налаживается гармоничная сексуальная жизнь женщины, поскольку нет негативного влияния на либидо, и все это способствует повышению качества жизни женщины. Подготовлено при поддержке компании АО «Байер».

About the authors

Svetlana V Yureneva

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: syureneva@gmail.com
PhD, Professor of obstetrics and gynecology Department, Leading Researcher of the Department of Gynecological Endocrinology 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

Liliia M Ilina

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation; Association of Gynecologists-Endocrinologists

Email: bseiljina@mail.ru
MD, medical advisor for menopause of the Association of Gynecologists - Endocrinologists, Department of Gynecological Endocrinology 4, Akademika Oparina st., Moscow, 117997, Russian Federation

References

Supplementary files