Vitamin D3 and women's health

Full Text

Витамин D (кальциферол) является общим термином группы жирорастворимых соединений. Его поступление в организм возможно с продуктами питания (жирные сорта рыбы) и благодаря синтезу в кератиноцитах кожи под действием ультрафиолетовых лучей [1, 2]. Витамин D и его метаболиты играют важную роль, так как участвуют в поддержании гомеостаза кальция. Тяжелый дефицит витамина в настоящее время встречается редко и преимущественно у пациентов с мальабсорбцией. Субклинический гиповитаминоз очень распространен. В Национальном обследовании здоровья и питания (NHANES) 2005-2006 гг. у 41,6% участников старше 20 лет уровень 25(OH)D в сыворотке был ниже 20 нг/мл [1]. Кожный синтез является основным природным источником витамина. Превитамин D3 образуется неферментативно в коже под воздействием солнечных ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолестерина, а далее подвергается температурно-зависимой перегруппировке с образованием витамина D3 (холекальциферол); рис. 1. Эта система работает чрезвычайно эффективно, и кратковременное случайное воздействие ультрафиолета на руки и лицо эквивалентно употреблению 200 МЕ витамина [1, 2]. Длительное воздействие на кожу солнечного света не приводит к образованию токсичных количеств витамина D3 из-за фотопреобразования превитамина D3 и витамина D3 в неактивные метаболиты (люмистерол, тахистерол, 5,6-трансвитамин D, супрастерол-1 и 2) [2]. Кроме того, солнечный свет вызывает выработку меланина, который снижает синтез витамина. Образовавшийся в коже или поступивший с пищей витамин D3 является биологически инертным и требует ферментативного превращения (см. рис. 1). Первый этап происходит в печени под действием фермента 25-гидроксилазы, с образованием 25-гидроксивитамина D [25(OH)D, кальцидиол], основной циркулирующей формой витамина [2]. Второй этап трансформации происходит в почках, где 25-гидроксивитамины D2 и D3 в связанном с белком-переносчиком состоянии абсорбируются в почечных канальцах при участии белков кубилина и мегалина [1-3]. Эти белки экспрессируются в проксимальных канальцах почек и являются полилигандными рецепторами, которые облегчают поглощение внеклеточных веществ. Дефицит любого из них приводит к увеличению экскреции витамина D с мочой [4]. В клетках почечных канальцев при воздействии ферментов системы Р450 1a-гидроксилазы (CYP27B1) и 24a-гидроксилазы (CYP24) происходит гидроксилирование 25(OH)D, завершающееся образованием 1,25-дигидроксивитамина D (наиболее активная форма витамина D) или 24,25-дигидроксивитамина D (неактивный метаболит) [4-6]. Фермент 1a-гидроксилаза также синтезируется клетками желудочно-кишечного тракта, в коже, эндотелии, эпителиальных клетках молочных желез, остеобластах и остеокластах [6]. Период полураспада кальцидиола составляет 2-3 нед, а кальциферола - 24 ч. Наиболее активной формой является кальцитриол, его период полувыведения не превышает 4-6 ч [2]. Активность ферментов регулируется паратгормоном (стимулирует), концентрацией кальция и фосфора в сыворотке (стимулируют при снижении концентрации) и фактором роста фибробластов 23 - FGF23 (ингибирует) [2, 4, 5]. Пищевой витамин D усваивается энтероцитами посредством образования мицелл и транспортируется в крови в составе хиломикронов. Любые заболевания желудочно-кишечного тракта (целиакия, болезнь Крона, недостаточность поджелудочной железы, муковисцидоз, синдром короткой кишки, холестатическая болезнь печени) приводят к снижению всасываемости витамина [1, 2]. В табл. 1 приведены основные причины развития дефицита витамина D [1, 2]. Изначально дефицит витамина D рассматривался только в качестве причины развития рахита [1]. В течение последнего десятилетия было доказано, что, помимо участия в кальциевом и костном гомеостазе, витамин D регулирует многие клеточные функции. Его рецептор VDR экспрессируется практически во всех ядросодержащих клетках, и считывание до 3% генома человека происходит под контролем 1,25-дигидроксивитамина D. В организме человека около 10 тканей, помимо почечной, содержат фермент 1a-гидроксилазу (CYP27B1), который преобразует витамин D в активную форму [2-4]. В табл. 2, 3 представлены органы и системы, функционирование которых моделирует витамин D [2-4]. Генетические полиморфизмы рецептора витамина D В обзоре менделевского рандомизированного исследования генетических полиморфизмов и по данным рабочей группы Всемирной организации здравоохранения была обнаружена связь между генетически низким уровнем 25(OH) витамина D и риском развития рака яичников [7, 8], рака толстой кишки [9, 10], рассеянным склерозом [7]. Ряд других исследований доказали ассоциацию разных полиморфизмов в гене VDR с риском развития злокачественных новообразований и худшими исходами их лечения [7, 10, 11]. Генетически детерминированный повышенный уровень витамина D (более 40 нг/мл) ассоциирован с риском развития рака поджелудочной железы (относительный риск - ОР 2,12, 95% доверительный интервал - ДИ 1,23-3,64) [9]. Витамин D и сердечно-сосудистая система В последние годы все чаще признается, что витамин D оказывает значительное влияние на функционирование органов сердечно-сосудистой системы. Эпидемиологические исследования показали, что существует обратная корреляция между уровнем витамина и такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт и гиперлипидемия [1, 2, 12]. Также доказана связь гиповитаминоза D с развитием сахарного диабета [13-15], заболеваниями толстого кишечника [16], частыми респираторными вирусными заболеваниями [17], бронхиальной астмой, пищевой аллергией [18], злокачественными новообразованиями молочных желез, прямой кишки, простаты [19], ожирением и нарушением поведенческих и эмоциональных реакций [20]. Сахарный диабет и витамин D Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового обмена путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина-1, необходимый для проведения сигнала от рецептора инсулина), IGF (инсулиноподобный фактор роста - ИПФР), PPAR-b (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип b; способствует переработке избыточного холестерина) [13]. Существует ряд доказательств наличия связи между диабетом 1 и 2-го типа и дефицитом витамина D [13]. Для диабета 1-го типа зависимость опосредована воздействием витамина D на иммунную систему. Для диабета 2-го типа потенциальные механизмы включают улучшение как активности b-клеток, так и чувствительности тканей к инсулину [13, 14]. Несколько обсервационных исследований показали, что прием витамина D в раннем детстве снижает последующий риск развития диабета 1-го типа примерно на 30% [13, 15]. На фоне ожирения и диабета 2-го типа в большинстве случаев выявляется сниженный уровень витамина D [15]. Метаанализ 21 проспективного исследования выявил обратную зависимость между уровнями 25(OH)D и риском диабета 2-го типа (ОР 0,62, 95% ДИ 0,54-0,70) [15]. Центральная нервная система и витамин D Рецептор витамина D (VDR) и фермент 1a-гидроксилаза, который превращает витамин D в его активную форму, экспрессируются в мозге человека [21]. Благодаря своему влиянию на пролиферацию, дифференцировку, миграцию и апоптоз нейронов витамин D может играть важную роль в развитии мозга. Кроме того, было высказано предположение, что пренатальный дефицит витамина D может увеличить риск психоневрологических расстройств, аутизма и шизофрении у детей [21]. Низкие уровни 25-гидроксивитамина D - 25(OH)D - часто обнаруживаются у пациентов с депрессией или болезнью Альцгеймера [22]. Злокачественные новообразования и витамин D Обсервационные исследования, изучающие взаимосвязь между витамином D и раком молочной железы, сообщают противоречивые результаты. Метаанализ проспективных исследований выявил сильную обратную связь между уровнем витамина в сыворотке и риском развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе, но не в периоде менопаузального перехода [23]. В более крупном исследовании 252 тыс. женщин старше 50 лет со средней концентрацией витамина D 30 нг/мл применение в течение 5,3 года ежедневно витамина D3 в дозе 2000 МЕ не повлияло на частоту развития инвазивного рака молочной железы и колоректального рака. В то же время нормализация уровня витамина D в крови у пациенток с изначальным гиповитаминозом позволила снизить суммарную частоту развития опухолевых процессов и смертность от них [24]. Смертность и витамин D Крупномасштабные эпидемиологические исследования свидетельствуют о наличии связи между низким уровнем 25-гидроксивитамина D (менее 20 нг/мл) и высокими показателями смертности. В некоторых рандомизированных исследованиях (особенно у пожилых пациентов с гиповитаминозом) наблюдается умеренное снижение смертности от всех причин после включения в рацион добавок витамина D [25]. У лиц с нормальным исходным уровнем витамина профилактические дозы холекальциферола не влияли на показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [25]. В метаанализе данных 8 проспективных европейских исследований (27 тыс. участников), включивших пациентов со средней концентрацией 25(OH)D 21 нг/мл, наблюдалось увеличение всех причин смертности по сравнению с пациентами, у которых уровень витамина превышал 30 нг/мл (коэффициент 1,67, 95% ДИ 1,44-1,89) [26]. В проспективном исследовании с использованием данных NHANES была выявлена обратная связь между низким уровнем витамина D (менее 21 нг/мл) и общей смертностью, а также смертностью по причине сердечно-сосудистых заболеваний [27]. В рандомизированных исследованиях у пациентов без дефицита витамина D его добавка не приводила к снижению показателей сердечно-сосудистой смертности. В дополнительном исследовании с использованием данных NHANES была обнаружена значительная положительная связь между уровнями 25(OH)D и риском смертности от рака легких и обратная связь с колоректальным раком [28]. Витамин D и беременность Оптимальный уровень 25(OH)D в сыворотке при беременности не установлен, но общепринято считать нижней границей нормы показатели в 20 нг/мл (50 нмоль/л). Беременным с дефицитом витамина D, согласно рекомендациям Американской коллегии акушеров и гинекологов (ACOG), ежедневно необходимо получать 1000-2000 МЕ (25-50 мкг) витамина D, что безопасно и способствует поддержанию его уровня в крови выше 30 нг/мл [29]. Согласно отчету IOM от 2010 г. рекомендуемая дневная норма витамина D составляет 600 МЕ для всех женщин репродуктивного возраста, в том числе для беременных и кормящих [30]. По заключению Комитета ACOG 2011 г., достаточно регулярного употребления стандартных пренатальных витаминов, содержащих холекальциферол [30]. Большинство пренатальных витаминов содержат 400 МЕ витамина D, в некоторых концентрация колеблется от 200 до 1000 МЕ. К сожалению, многие поливитамины содержат эргокальциферол (витамин D2), а не холекальциферол (витамин D3). D3 легче превращается в активные формы витамина D и более эффективен в повышении уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. Дефицит витамина D во время беременности ассоциируется с повышенным риском развития преэклампсии, задержки роста плода, гестационного диабета и преждевременных родов [4, 5]. Исследования in vitro показали, что активный и неактивный витамины D снижают пролиферативную активность клеток за счет активации или инактивации регулирующих генов и таким образом влияют на общую пролиферативную активность клеток трофобласта и эмбриона [4]. Антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, макрофаги, T- и B-лимфоциты, экспрессируют VDR. Таким образом, витамин D может модулировать активность большинства факторов врожденного и приобретенного иммунитета. По данным ряда исследований, дефицит витамина D у беременных повышает вероятность развития у их детей астмы и экземы [4, 31]. Было доказано, что на фоне нормализации потребления витамина во время беременности вероятность развития у детей астмы и астматических бронхитов снижалась [31]. В систематическом обзоре 2018 г., включившем 24 рандомизированных исследования 5400 беременных, было доказано, что дополнительное назначение витамина D приводило к снижению частоты рождения маловесных детей (ОР 0,72, 95% ДИ 0,52-0,99), а также показателей анте- и неонатальной смертности [31]. Растет число исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности приема витамина D у беременных женщин [4, 31]. Остается спорным вопрос относительно оптимальной дозы и необходимости ее коррекции по мере увеличения срока гестации. В одном исследовании, включившем 192 беременных арабских женщины (срок 12-16 нед) с выраженным дефицитом витамина D [уровень 25(OH)D 8,2 нг/мл], назначались добавки витамина в суточной дозе 400, 2000 или 4000 МЕ. Использование 4000 МЕ/сут оказалось наиболее эффективным и способствовало стойкому поддержанию уровня витамина в сыворотке в пределах 32 нг/мл [32]. Дефицит витамина D в перинатальном периоде может приводить к кратковременным (преэклампсия) и долгосрочным последствиям у детей (патология костно-мышечной, иммунной системы, аллергия, ожирение, сахарный диабет 1-2-го типа). Существует несколько обсервационных исследований, предполагающих связь между плохим статусом витамина D у матери и исходом беременности [32]. Например, в метаанализе 31 исследования недостаточные концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке были связаны с более высоким риском развития гестационного диабета, преэклампсии и преждевременных родов [33]. В большом долгосрочном проспективном исследовании (Avon Longtical Study для родителей и детей), в котором участвовали 3960 пар мать-ребенок преимущественно европейского происхождения, концентрация 25(OH)D у матери была измерена во время беременности, а у детей оценивали уровень витамина и проводилась двойная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA) в возрасте от 9 до 10 лет [34]. Не было выявлено существенной связи между материнским статусом витамина D во время беременности и минеральной плотностью костей у детей. Однако, по данным другого исследования, было установлено, что дефицит витамина D во время беременности связан с более низкой костной массой у подростков в возрасте 20 лет [35]. Дополнительное применение витамина D во время беременности снижает риск рождения младенцев с низкой массой тела и частоту преждевременных родов (3,3% против 9,9%, ОР 0,36, 95% ДИ 0,14-0,93) [32]. В метаанализ 2018 г. было включено 24 работы (5405 участников), посвященные сравнению исходов беременности при добавлении витамина D в дозе до 2000, до 4000 МЕ/сут и плацебо. Было доказано, что дополнительное применение витамина D снижало риск рождения гипотрофичного новорожденного (11,5% против 17,1%, ОР 0,72, 95% ДИ 0,52-0,99) [36]. Не было обнаружено значимых различий в показателях смертности - антенатальная, перинатальная (1,8% против 2,2%, ОР 0,72, 95% ДИ 0,47-1,11) и частоте врожденных аномалий (ОР 0,94, 95% ДИ 0,61-1,43). Было доказано, что применение витамина в дозировке до 2000 МЕ в день в большей степени ассоциировано со сниженным риском рождения маловесного ребенка, внутриутробной или неонатальной смертности, тогда как дозы выше 2000 МЕ в день не влияли на данные показатели. Доказательством влияния витамина D на перинатальные исходы является обнаружение его рецепторов в ткани плаценты. Развитие плацентарных сосудов и правильная перфузия плацентарной крови - основополагающие факторы успешного течения беременности. Хорошо известно, что в основе развития большинства акушерских осложнений (преэклампсия, плацентарная недостаточность) лежит нарушение процессов формирования плаценты (инвазия цитотрофобласта, ангиогенез) [37]. Было обнаружено, что дефицит витамина D ассоциирован с нарушениями плацентации. Компоненты витамина D, включая связывающий его белок (VDBP), витамин D 25-гидроксилаза (CYP2R1), 25-гидроксивитамин D3-1a-гидроксилаза (CYP27B1), рецептор витамина D (VDR) и 1,25-дигидроксивитамин D3-24-гидроксилаза (CYP24A1) присутствуют в клетках трофобласта. Было обнаружено, что при нарушении экспрессии трофобластом VDBP, CYP2R1 и VDR усиливается окислительный стресс, лежащий в основе преэклампсии [38]. Недавно проведенные исследования доказали, что витамин D может стимулировать ангиогенез в плаценте, снижать индуцированный ангиотензином II сосудистый спазм и потенцировать вазорелаксацию [39]. Нормативные показатели и методы коррекции дефицита витамина D Для взрослых, не имеющих возможности ежедневно пребывать на солнце, суточная потребность в добавках витамина D составляет 600-800 МЕ (15-20 мкг). Для пожилых людей и пациентов из группы риска необходимы более высокие дозы витамина [9]. В 2010 г. Институт медицины США выпустил доклад о нормах потребления кальция и витамина D для здоровых людей [23]. Рекомендуемая ежедневная доза витамина D для детей от 1 до 18 лет, беременных и взрослых в возрасте до 70 лет составила 600 МЕ, а для людей старше 70 лет - 800 МЕ. Специалисты Американского общества гериатрии и Национального фонда остеопороза рекомендуют более высокие ежедневные дозы витамина D (800-1000 МЕ) для людей старше 65 лет с целью предотвращения рисков переломов и падений [1]. Оценки потребности в витамине D варьируются и зависят от региона проживания, характера питания, возраста и утвержденных локальных стандартов. По данным Института медицины США нижней границей нормы считается концентрация 25(OH)D 20 нг/мл (50 нмоль/л) [1, 2, 4, 11], в то время как эксперты Национального фонда остеопороза предлагают принимать за минимальный уровень 30 нг/мл (75 нмоль/л) [11]. Для лиц с нормальной абсорбционной способностью кишечника на каждые 100 МЕ (2,5 мкг) употребленного витамина D3 концентрация 25(OH)D в сыворотке увеличивается приблизительно на 0,7-1,0 нг/мл (1,75-2,5 нмоль/л). По мере достижения сывороточного уровня 25(OH)D 40 нг/мл (100 нмоль/л) всасывание в кишечнике снижается [2]. На рис. 2 представлены нормативные показатели концентрации 25(OH)D в крови. Для пациентов с тяжелым дефицитом витамина D [менее 10 нг/мл (25 нмоль/л), нередко связанные с гипокальциемией и остеомаляцией] лечение проводится с применением высоких доз витамина, по 50 000 МЕ (1250 мкг) в неделю в течение 6-8 нед, а затем по 800 МЕ (20 мкг) в день [40]; рис. 3. При уровне витамина D в сыворотке от 10 до 20 нг/мл показано ежедневное применение 800-1000 МЕ (20-25 мкг). Через 3 мес лечения необходимо повторно оценить концентрацию витамина в крови. При уровне 25(OH)D 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л) достаточно ежедневное потребление 600-800 МЕ (15-20 мкг) витамина D3. У пациентов с мальабсорбцией применяют высокие дозы витамина D: от 10 000 до 50 000 МЕ (от 250 до 1250 мкг) в день. Наиболее эффективным является ежедневный или еженедельный прием добавок с витамином [40]. Возможно и ежемесячное однократное применение высоких доз витамина. В одном исследовании была доказана одинаковая эффективность ежедневного применения 1500 МЕ витамина D, еженедельного приема 10 500 МЕ и ежемесячного использования 45 000 МЕ. Однако назначение сверхвысоких доз препарата по 500 000 МЕ ежегодно повышает вероятность переломов и падений [5]. При подборе терапии препаратами витамина D необходимо учитывать возможность резорбции из кишечника. При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, потреблении большого количества жирной пищи, мальабсорбции легче из кишечника всасываются водорастворимые мицеллированные формы витамина. Одним из препаратов, доступных на российском рынке, является Аквадетрим, производимый в виде водного раствора, содержащего холекальциферол в 1 мл 15 000 МЕ. Одна капля препарата Аквадетрим содержит 12,5 мкг, или 500 МЕ витамина D3. Употреблять препарат необходимо с небольшим количеством воды. В табл. 4 представлена схема расчета эффективной лечебной и профилактической доз препарата в зависимости от концентрации витамина D3 в сыворотке крови. Заключение • Витамин D является важным компонентом, регулирующим кальциевый гомеостаз и многие другие клеточные функции. Гиповитаминоз D ассоциирован с риском развития остеопении, ожирения, сахарного диабета 1 и 2-го типа, злокачественных новообразований и иммунных нарушений. Недостаточное потребление витамина во время беременности повышает риск развития преэклампсии, преждевременных родов, рождения маловесных новорожденных, а также оказывает негативное влияние на здоровье детей и подростков. • Оптимальный сывороточный уровень 25-гидроксивитамина однозначно не определен и составляет в среднем от 20 до 40 нг/мл (от 50 до 100 нмоль/л). • Причинами развития дефицита витамина D являются недостаточность пребывания на солнце и снижение кишечной абсорбции пищевого витамина, увеличенный печеночный катаболизм, уменьшенный эндогенный синтез. • Клинические проявления дефицита витамина D зависят от его тяжести и продолжительности. Умеренный дефицит витамина D [сывороточный 25(OH)D 15-20 нг/мл] протекает бессимптомно. При длительном тяжелом дефиците витамина D происходит снижение всасывания в кишечнике кальция и фосфора, развиваются гипокальциемия, вторичный гиперпаратиреоз, фосфатурия, деминерализация костей. • В качестве профилактики гиповитаминоза рекомендовано ежедневное потребление 600-800 МЕ (15-20 мкг) витамина D (2B). Пациентам с уровнем витамина в сыворотке менее 10 нг/мл перед назначением терапии необходимо уточнить уровни сывороточного кальция, фосфора, фосфатазы, паратгормона, электролитов, азота мочевины, креатинина и антител к тканевой трансглутаминазе (для исключения целиакии). Лечение проводится высокими дозами витамина D 50 000 МЕ (1250 мкг) перорально 1 раз в неделю в течение 6-8 нед, а затем по 800 МЕ (20 мкг) витамина D3 в день (IA). • При сывороточном уровне 25(ОН)D в диапазоне от 10 до 20 нг/мл (25-50 нмоль/л) первоначально назначается 800-1000 МЕ (20-25 мкг) в день. • При значениях 25(OH)D 20-30 нг/мл (50-75 нмоль/л) изначально рекомендовано 600-800 МЕ (15-20 мкг) витамина D3 ежедневно. • Во время беременности и лактации рекомендовано использовать дополнительно от 600 до 1000 МЕ/сут. • Предпочтение должно отдаваться холекальциферолу (витамин D3) в связи с его лучшими абсорбционными свойствами и более эффективным преобразованием в активные метаболиты витамина (класс IIC). • Пациентам с мальабсорбцией, ожирением и заболеваниями желудочно-кишечного тракта предпочтительно назначать водорастворимые формы витамина D (Аквадетрим). • Контроль эффективности терапии проводится через 3-4 мес после начала применения добавок. • Параллельно с витамином D все пациенты должны ежедневно потреблять кальций (диета, добавка) от 1000 мг (в возрасте от 19 до 70 лет) до 1200 мг (для женщин в возрасте от 51 до 70 лет и всех взрослых 71 года и старше).

About the authors

Iuliia E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University

PhD, Professor, Head of Medical Faculty, Department of Obstetrics and Gynecology 1, Ostrovitianova st., Moscow, 117997, Russian Federation

Ekaterina I Borovkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University

Email: katyanikitina@mail.ru
PhD, Professor, Medical Faculty Department of Obstetrics and Gynecology 1, Ostrovitianova st., Moscow, 117997, Russian Federation

Sofya A Zalesskaya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University

Assistant of Medical Faculty, Department of Obstetrics and Gynecology

Victoria S Skalnaya

City Clinical Hospital №40 of the Department of Health of Moscow

Obstetrician-Gynecologist 7, Kasatkina st., Moscow, 129301, Russian Federation

Ivan M Borovkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Student 2, 8, Trubetskaia st., Moscow, 119991, Russian Federation

Zulya S Zaydieva

City Clinical Hospital №40 of the Department of Health of Moscow

PhD 7, Kasatkina st., Moscow, 129301, Russian Federation

References

Supplementary files