Optimization of complex therapy of inflammatory diseases of women pelvic organs

Full Text

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) продолжают занимать лидирующее положение в структуре гинекологической заболеваемости, являясь наиболее частой причиной нарушения репродуктивного здоровья женщин и создавая тем самым сложные медицинские, социальные и экономические проблемы во всем мире [1, 2]. По данным эпидемиологических исследований, в России ВЗОМТ наблюдаются у 60-65% амбулаторных и до 30% стационарных гинекологических больных [2-4]. Данная патология может быть представлена как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их комбинациями [5]. Особенностью ВЗОМТ у женщин является то, что они чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин, обусловливая невынашивание беременности - 45%, бесплодие - 40%, синдром хронической тазовой боли - 24% и эктопическую беременность - 3% случаев [3, 6]. По статистическим данным Минздрава России, в 2017 г. частота сальпингитов и оофоритов составила 256 875 случаев, т.е. 326,1 случая на 100 тыс. женщин населения. Среди пациенток, страдающих ВЗОМТ, часто наблюдаются лица, имеющие признаки вторичной иммунной недостаточности [6, 7], у них инфекционно-воспалительные процессы любой локализации характеризуются упорно текущим, часто рецидивирующим, вялым течением, неэффективностью стандартной терапии, преобладанием в качестве возбудителей условно-патогенных микроорганизмов и патогенной флоры с атипическими биологическими свойствами, наличием антибиотикорезистентности [8]. Наиболее часто признаки вторичной иммунной недостаточности отмечаются у пациенток со среднетяжелыми и тяжелыми формами ВЗОМТ, у которых часто формируются осложненные формы гнойно-воспалительных заболеваний, что нередко является показанием для хирургического лечения, приводя к потере репродуктивной функции [9]. Развитию иммунной недостаточности способствуют средовые, социальные, поведенческие, генитальные и экстрагенитальные факторы риска, создающие условия для возникновения воспалительного процесса во внутренних половых органах. В связи с этим сохраняется необходимость поиска более совершенных методов терапии воспалительных заболеваний гениталий в острой фазе, когда изменения в очаге инфекции еще обратимы. В хронической стадии для восстановления нарушенной рецептивности клеток и недостаточности факторов местного иммунитета терапия традиционными методами обычно малоэффективна [6, 7]. Стандартной схемой лечения является назначение антибиотиков, которые способны оказать положительное влияние на исчезновение симптомов, нормализовать микрофлору, однако эффективность элиминации инфекционного агента из эндометрия и фаллопиевых труб всегда остается под сомнением, так как нет достаточного количества результатов исследований проведенной терапии и оценки частоты возникновения поздних осложнений. Особенностью воспалительных заболеваний является способность формировать спайки, которые, нарушая анатомическое взаиморасположение, способны впоследствии поддерживать воспалительный процесс и приводить к бесплодию [10]. Исследования шведских ученых показали: женщины с продолжительностью симптомов более 3 дней имели гораздо больший уровень бесплодия, чем те, у которых лечение начато в первые 72 ч [4], что свидетельствует о высокой значимости своевременного и эффективного начала консервативной терапии. Поэтому основной задачей, предъявляемой к терапии ВЗОМТ, является сохранение фертильности, предотвращение рецидивов и хронизации заболевания [11-13]. На сегодня прогностически значимыми факторами сохранения фертильности после перенесенного воспаления являются: длительность симптомов до начала лечения (<72 ч), повторные эпизоды и этиологический фактор [14-16]. Все это свидетельствует о необходимости раннего включения в комплексное лечение иммуномодулирующих препаратов [13, 14, 17]. При ВЗОМТ иммунная система неизбежно вовлекается в ответную реакцию на патогенный агент, а при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях организм чаще всего находится в состоянии вторичного иммунодефицита. Возникающее при этом состояние гуморального и клеточного иммунодефицита способно вызывать тотальную иммунную недостаточность, которая в дальнейшем во многом определяет течение и исход заболевания. Включение в комплексную терапию ВЗОМТ иммуномодулирующих препаратов чрезвычайно важно, так как они повышают специфическую и неспецифическую защиту организма [14-16]. Среди иммунокорригирующих препаратов аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит) обладает способностью в терапевтических дозах восстанавливать функции иммунной системы с высокой клинически доказанной эффективностью, безопасностью, отсутствием побочных и канцерогенных эффектов [18, 19]. Аминодигидрофталазиндион натрия способен в зависимости от активности иммунокомпетентных клеток оказывать супрессивное (снижать избыточные проявления иммунного воспаления) или стимулирующее (повышать иммунные реакции) действие на организм при ее недостаточности [4]. Так, препарат при воспалительных заболеваниях обратимо ингибирует на 6-8 ч избыточный синтез гиперактивированными макрофагами факторы некроза опухолей a, интерлейкина-1, 6, активных форм кислорода, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, уровень оксидативного стресса и выраженность интоксикации, что способствует быстрой элиминации патогенного агента [20, 21]. Галавит является одним из рекомендуемых препаратов в качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства в комплексной терапии иммунодефицитных состояний у взрослых и подростков старше 12 лет. Показанием для его применения в гинекологии являются: хронические рецидивирующие заболевания, вызванные вирусом герпеса; заболевания, вызванные вирусом папилломы человека; инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта (уретрит хламидийной и трихомонадной этиологии, острый и хронический сальпингоофорит, эндометрит); гнойно-воспалительные заболевания органов малого таза; послеоперационная реабилитация пациенток с миомой матки; осложнения послеоперационного периода у женщин репродуктивного возраста; послеоперационные гнойно-септические осложнения и их профилактика (в том числе у онкологических пациентов) [19]. Цель исследования - оценка эффективности терапии ВЗОМТ у женщин при назначении препарата Галавит в сравнении со стандартным лечением. Материалы и методы Проведено неинтервенционное открытое сравнительное исследование в двух клинических центрах: ГБУЗ «РКБ им. Г.Г. Куватова» Республики Башкортостан и клиники ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России. В исследование включены 120 пациенток в возрасте от 18 до 44 лет, средний возраст - 28±4,8 года. Все пациентки поступили на стационарное лечение с установленным диагнозом острого или хронического сальпингита и оофорита (в фазе обострения). Комплекс исследований включал: сбор анамнеза, оценку клинического состояния, специальное (бимануальное гинекологическое обследование), инструментальное (трансвагинальное ультразвуковое исследование - УЗИ), лабораторное исследование (общий анализ крови, количество лейкоцитов, СОЭ), расчет лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), мазок на степень чистоты с бактериологическим исследованием. Анализ результатов бимануального влагалищного исследования проводили по болезненности при пальпации и тракции шейки матки (минимальный критерий Всемирной организации здравоохранения для постановки диагноза ВЗОМТ) [15]. Расчет ЛИИ проводили по формуле Кальф-Калифа [22]. В соответствии со стандартами терапии ВЗОМТ (приказ Минздрава России от 24.12.2012 №1502н) всем пациенткам назначалась антибактериальная терапия фторхинолонами, макролидами, цефалоспоринами III поколения и препаратами тетрациклинового ряда, а также нестероидные противовоспалительные препараты. Больные в исследовании были разделены на две равные группы - основную и контрольную, без учета общего состояния и тяжести заболевания; группы были сопоставимы между собой по возрасту и нозологиям (использовался критерий Стьюдента и точный критерий Фишера - статистически достоверных различий не получено). В основной группе дополнительно назначалась терапия препаратом Галавит по схеме: в течение 5 дней по 100 мг внутримышечно 1 раз в сутки, затем по 100 мг каждые 72 ч (курс составил 10 инъекций), в контрольной группе - только стандартное лечение. Из исследования были исключены больные с острыми воспалительными заболеваниями брюшной полости, органов мочевыделительной системы, с удаленной маткой и придатками, врожденными аномалиями развития половых органов, внематочной беременностью, эндокринными (сахарный диабет 1 и 2-го типа) и аутоиммунными заболеваниями по данным анамнеза. Оценка состояния пациенток осуществлялась в три этапа: при поступлении, в период лечения (3-и сутки) и при выписке из стационара. Результаты В течение первых суток заболевания госпитализированы 15 (12,5%) больных, в первые 3 дня - 45 (37,5%), остальные - в течение 7 дней и более; средняя продолжительность заболевания составила 4,7±1,5 дня на момент госпитализации. Наибольшее число больных с поздней госпитализацией пришлось на женщин с обострением хронического процесса, когда пациентки самостоятельно проводили лечение, откладывая обращение за медицинской помощью; средняя продолжительность заболевания в данной группе составила 5,8±1,5 дня. По данным гинекологического анамнеза, у 67% женщин беременностей не было, в 18% случаев беременность завершилась медицинским абортом (87% - хирургический, 13% - медикаментозный), в 15% - неразвивающейся беременностью. Большинство обследованных обеих групп (67%) за последние 3 года имели 2 и более половых партнеров, из них 30% - более 3 партнеров, 25% - только 1 партнера. Гинекологический анамнез был отягощенным у большинства пациенток: миома матки - 4 (3,3%), хронический эндометрит - 6 (5%), ретенционные кисты - 12 (10%), хронический сальпингоофорит - 14 (11,6%), гипертрофия и деформация шейки матки - 16 (13,3%), эрозия шейки матки - 19 (15,8%), цервицит - 21 (17,5%), при этом у значительного числа больных имелись их сочетания. Ведущей жалобой всех больных при поступлении являлась боль в нижних отделах живота. С классической картиной «острого живота» поступили 1/3 пациенток, остальные - с умеренной и стертой картиной воспалительного процесса. Значительная часть пациенток указывали на боли разной локализации, интенсивности и выраженности, боли носили ноющий или схваткообразный характер, иррадиировали в крестец, прямую кишку и область промежности. Кроме классических жалоб, характеризующих клинику «острого живота», 18% женщин отметили нарушения, связанные с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, вздутие живота, диарея), в 35% случаев - дизурические расстройства (учащенное мочеиспускание), в 13% - нарушения менструального цикла и в 85% - обильные патологические выделения из половых путей. При поступлении состояние больных оценивалось удовлетворительным в 18%, средней степени тяжести - 58%, тяжелым - 24% случаев. У всех пациенток была выраженная температурная реакция (средняя температура тела составила 38,0±0,60ºC), при этом у 14% отмечался озноб. Проведение бимануального гинекологического исследования выявило у 1/2 больных утолщенные, инфильтрированные и болезненные придатки матки, при этом в 25% случаев матку и придатки пальпировать не удалось во время первого бимануального исследования из-за выраженного напряжения мышц передней брюшной стенки и резкой болезненности. В 14% случаев определялось резко болезненное объемное образование в области придатков, а в 12% - болезненность при пальпации области придатков и боли при тракции за шейку матки. Всем пациенткам проводилось УЗИ органов малого таза. По данным УЗИ определялась эхографическая картина воспалительного процесса в 57% случаев, среди которых: расширение и утолщение стенок маточной трубы - у 27 (22,5%) больных, признаки сальпингоофорита в виде увеличения объема яичников, гипоэхогенной их структуры, нечеткости наружных контуров и наличия в них кистозных включений - у 79 (65,8%), свободная жидкость в малом тазу - у 45 (37,5%). У пациенток с обострением хронического сальпингоофорита патологические изменения выявлены в 70%: в виде симптома «зубчатого колеса» - 33 (33%); наличие полных/неполных перегородок - 33 (33%); мешотчатых различного объема жидкостных образований - 33 (33%). В значительном количестве случаев наблюдалось сочетание различных эхографических признаков - по 3,12 случая на 1 больную. Клиническое лабораторное исследование выявило умеренный лейкоцитоз у 90% женщин, средние значения лейкоцитов колебались от 9,8±0,5¥109/л до 13,8±0,3¥109/л, СОЭ была повышенной у 70% больных, составив в среднем 28±1,2 мм/ч, ЛИИ был равным 2,5 ±0,6, что свидетельствовало о выраженной эндогенной интоксикации. Проведение бактериоскопического и бактериологического исследования выявило ассоциации микробов: стафилококки в 40%, анаэробную флору в 20%, кишечную палочку в 15%, стрептококки в 12%, коринебактерии в 8%, синегнойную палочку в 4% случаев. В 23 (19,6%) случаях заболевание развилось на фоне бактериального вагиноза, в 6 (5%) - вагинального кандидоза. Лечение больных обеих групп проводилось до клинического выздоровления (улучшение общего состояния, исчезновение болевого синдрома, нормализация лабораторных анализов). После 3 дней интенсивной терапии состояние у 76 больных основной группы оценивалось удовлетворительным, температура нормализовалась у 89% больных, уменьшились боли у 62%, в контрольной группе соответственно 43, 58, 36%, что свидетельствовало об улучшении состояния в среднем в 2 раза быстрее в основной группе, чем в контрольной. Бимануальное влагалищное исследование в основной группе на 3-и сутки выявило улучшение у 45% больных: при осмотре наблюдалось уменьшение болезненности в области придатков, в контрольной - только у 25%. По данным УЗИ, у 20 (33,3%) пациенток основной группы отсутствовали характерные признаки воспаления в области придатков, отсутствовали боли при трансвагинальном исследовании у 1/2 больных, в контрольной группе у 50% больных сохранялись воспалительные изменения по данным УЗИ. В лабораторных показателях крови в основной группе быстрее регрессировали факторы острой фазы воспаления: лейкоцитоз снизился до 8,2±0,5¥109/л; СОЭ - 10±1,2 мм/ч; ЛИИ - 1,2±0,5; число пациенток с нормальным количеством лейкоцитов - 68%; в контрольной группе лабораторные показатели составили соответственно 9,8¥109/л, 12 мм/ч, 1,7, 53%. На фоне проводимой терапии у 80% пациенток основной группы исчезли выделения из влагалища, остальные отметили уменьшение количества выделений. «Ключевые» клетки, выявленные у пациенток с бактериальным вагинозом, исчезли из мазков у всех больных основной группы, в контрольной - сохранялись у одной пациентки, эффективность лечения в группах составила 100 и 82% соответственно. Динамика лабораторных показателей свидетельствовала о высокой эффективности комплексной терапии с включением препарата Галавит в основной группе по сравнению с контрольной. Контрольное УЗИ выявило, что у более 1/2 пациенток проводимая терапия в основной группе способствовала купированию симптомов воспаления в маточных трубах, это привело к регрессу патологических изменений в маточных трубах и сокращению сроков лечения. Так, продолжительность терапии в основной группе составила в среднем 8±2,6 дня против 10±3,9 дня в контрольной. Осложнения ВЗОМТ на фоне проводимого лечения наблюдались у 6 (5%) и 9 (7,5%) больных основной и контрольной групп. Пациенткам обеих групп при неэффективности проводимой терапии и нарастании клиники «острого живота» в течение 48-72 ч проведена лечебно-диагностическая лапароскопия с аспирацией патологического выпота, сальпинголизисом и овариолизисом, с последующей санацией и дренированием брюшной полости. При этом в основной группе в 1/2 случаев визуально во время лапароскопии определялись утолщенные, гиперемированные и отечные маточные трубы со свободными фимбриями, спайки были рыхлыми, легко разъединялись, что свидетельствовало об умеренно выраженном воспалительном процессе и влиянии лечения на очаг воспаления. В контрольной группе почти у 1/2 больных из ампулярного отдела маточных труб изливался гной, у остальных диагностирован выраженный спаечный процесс в маточных трубах - они были интимно спаяны с поверхностью яичника, телом матки и широкими маточными связками. У 1/2 пациенток основной группы наблюдалось скопление «свободной» жидкости в прямокишечно-маточном углублении. Всем пациенткам проведено пункционное дренирование жидкости через задний свод влагалища под контролем ультразвукового сканирования. При этом удалено от 15 до 30 мл гнойной, опалесцирующей жидкости. Промывание продолжалось водным раствором хлоргексидина до полной эвакуации гнойного содержимого. Бактериологическое исследование полученного содержимого выявило кишечную палочку. Положительная динамика по данным трансвагинального УЗИ в основной группе у пациенток определялась уже на 5-6-е сутки: на эхограммах придатков матки выявлены снижение отека и уменьшение диаметра в маточных трубах, улучшение картины наблюдалось более чем у 1/2 пациенток. В контрольной группе практически всем больным выполнена тубэктомия в связи с выраженными деструктивными изменениями в маточных трубах и спаечным процессом. Летальных исходов и других послеоперационных осложнений не было ни у одной пациентки в обеих исследуемых группах. Заключение Таким образом, включение иммуномодулятора Галавит в комплексное лечение при ВЗОМТ позволяет восстановить нарушенный иммунологический дисбаланс, развивающийся в тканях при остром и хроническом воспалении. Назначение Галавита позволило повысить активность местного иммунитета и резистентность организма, улучшить общее состояние, способствуя более быстрому регрессу патологических изменений в тканях, что улучшило результаты лечения, уменьшило количество дней нетрудоспособности, снизило вероятность развития рецидивов, и нарушений репродуктивной функции. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Aydar M Ziganshin

Bashkir State Medical University

Email: zigaidar@yandex.ru
Cand. Sci. (Med.) hita, Russia

Viktor A Mudrov

Chita State Medical Academy

Email: mudrov_viktor@mail.ru
hita, Russia

References

Supplementary files