Ovarian endometriosis and fertility preservation problem

Full Text

Вступление

С современных позиций эндометриоз рассматривается как хроническое воспалительное иммуно- и гормонозависимое системное гетерогенное заболевание, которое может быть представлено тремя различными фенотипами (поверхностный перитонеальный эндометриоз, эндометриоидная киста яичника – ЭКЯ и глубокий инфильтративный эндометриоз – ГИЭ) [1]. Заболевание поражает 10–15% женщин репродуктивного возраста [2], однако его распространенность может значительно возрастать среди женщин, страдающих хронической тазовой болью (от 15,4 до 71,4%) или бесплодием (от 9,0 до 68,0%) [3].

ЭКЯ диагностируются в 17–44% от всех случаев эндометриоза [2], а в структуре доброкачественных опухолей яичников среди женщин репродуктивного возраста их доля составляет 21,9% [4]. В связи с повышением информированности гинекологов и пациенток о проблемах эндометриоза, а также улучшением методов диагностики к врачу все чаще обращаются женщины с ЭКЯ, не реализовавшие свои репродуктивные планы [5–7].

Ввиду достаточно высокой распространенности ЭКЯ у женщин репродуктивного возраста, их негативного влияния на морфофункциональное состояние яичников эндометриоз вносит весомый вклад в структуру причин бесплодия. Определяющим фактором негативного влияния ЭКЯ на фертильность является снижение овариального резерва как за счет гонадотоксического воздействия самой кисты, так и вследствие удаления части здоровой ткани яичника во время хирургического лечения, особенно повторного при возникновении рецидивов ЭКЯ.

В последних рекомендациях Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology – ESHRE) указывается, что ЭКЯ размером ≥3 см должна быть удалена хирургическим путем, в том числе из-за онкологической настороженности, особенно если опухоль диагностируется впервые [8]. Однако у клиницистов остаются сомнения относительно правильности такого подхода, до сих пор ведутся споры о том, что оказывает более существенное негативное влияние на функцию яичников – наличие самой кисты или ее оперативное удаление [9]. К тому же ключевое значение имеет высокая частота рецидивов. В недавнем исследовании представлены результаты 83-месячного (60–120 мес) наблюдения за 358 пациентками после удаления ЭКЯ, рецидив возник у 68 из них в течение 3 и 5 лет, что составило 9,2 и 15,4% соответственно [10]. Ранее J. Seo и соавт. показали, что риск рецидива выше у более молодых женщин: в возрасте 20–29 лет он составил 43,3%, 30–39 лет – 22,5%. Эти данные приобретают особую важность в контексте сохранения фертильности [11]. Низкая вероятность малигнизации при типичных ЭКЯ и связанное с операцией потенциальное снижение овариального резерва должны быть тщательно взвешены перед выбором лечения в пользу оперативного вмешательства. Необходимо найти оптимальное решение, направленное на сохранение фертильности, если у женщины не реализованы репродуктивные планы.

Основные риски, касающиеся вопроса фертильности, включают: гонадотоксический эффект ЭКЯ и снижение овариального резерва после ее удаления, особенно при повторных оперативных вмешательствах.

Гонадотоксический эффект ЭКЯ

Установлено, что содержимое ЭКЯ включает воспалительные факторы, протеолитические ферменты и вещества, способствующие клеточной деградации, развитию фиброза, метаплазии и дезорганизации гладкомышечных клеток стромы коркового вещества. Структурные изменения в коре яичников связаны с массивным фиброзом и потерей специфичной для нее стромы, поддерживающей «гнезда фолликулов» (follicular nests). Фокальное снижение плотности фолликулов является важным звеном дисрегуляции фолликулогенеза, что в конечном счете приводит как бы к «перегоранию» запаса имеющихся фолликулов [12–14]. Кроме того, при ЭКЯ включаются механизмы окислительного стресса в ткани яичника вокруг опухоли, более выраженные, чем при других доброкачественных кистах яичника [15].

Фолликулярная жидкость является микроокружающей средой для ооцитов, поэтому может оказывать негативное влияние на их развитие и в последующем – на качество эмбриона, т.е. основные факторы, необходимые для наступления жизнеспособной беременности [16, 17]. В клинической части своего исследования Y. Li и соавт. обнаружили снижение числа антральных фолликулов, уровней лютеинизирующего гормона, числа извлеченных ооцитов, в том числе зрелых, в ходе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у женщин с ЭКЯ. В рамках этого исследования авторы изучали также культуру гранулезных клеток у пациенток с ЭКЯ и обнаружили, что повышение в фолликулярной жидкости содержания провоспалительного цитокина – фактора некроза опухоли α способствует активации ядерного фактора (NF-kB) в этих клетках, что, в свою очередь, уменьшает активность теломеразы и влияет на физиологическое удлинение теломер, важных для нормального фолликулогенеза и качества ооцита [16].

Овариальный резерв

Результаты систематического обзора и метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, опубликованного L. Muzii и соавт. в 2018 г., показали, что уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, отражающий величину овариального резерва, снижен у женщин с ЭКЯ по сравнению с группой сопоставимых по возрасту здоровых женщин [18]. Авторы полагают, что ЭКЯ может оказывать как непосредственное негативное влияние на овариальный резерв, так и опосредованное за счет изменений сложных и до конца неизвестных механизмов, регулирующих продукцию АМГ. Наблюдаемые после хирургического лечения ЭКЯ низкие уровни АМГ могут быть следствием исходно сниженного овариального резерва, на который хирургическое лечение оказывает дополнительное негативное влияние. К сожалению, уровень АМГ перед операцией часто не оценивается, а его значения не всегда позволяют надежно предсказать результаты послеоперационного снижения и возможности последующего лечения бесплодия у этих женщин [19]. В любом случае многочисленные данные показывают, что при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) количество полученных ооцитов, как правило, ниже в пораженных эндометриозом яичниках, чем в здоровых тканях [20].

Прогрессирование ЭКЯ

Бессимптомные ЭКЯ малого размера не требуют хирургического лечения, если отсутствуют иные показания для оперативного лечения, при этом пациентки должны быть информированы о необходимости контроля за размерами образований. Однако до настоящего времени изучение повреждающего воздействия ЭКЯ на ткань яичников при динамическом наблюдении за их состоянием не получило должного внимания исследователей, а имеющиеся результаты не всегда согласуются между собой [21, 22]. D. Ding и соавт., проводя иммуногистохимическую оценку биоптатов ЭКЯ, полученных у девушек в возрасте от 15 до 19 лет и у взрослых женщин в возрасте от 35 до 39 лет, обнаружили у последних завершенный эпителиально-мезенхимальный переход, превращение фибробластов в миофибробласты, гладкомышечную метаплазию и более выраженный фиброз. Это позволило им сделать заключение о прогрессирующем характере структурных изменений ЭКЯ [23]. По понятным причинам такое исследование невозможно провести в динамике у одной и той же пациентки. Существует гипотеза, что гемоглобин и железо, входящие в состав геморрагического содержимого ЭКЯ, могут приводить к активации макрофагов – наиболее распространенных иммуноцитов при данной локализации эндометриоза. Это рассматривают как один из потенциальных механизмов персистирования и прогрессирования ЭКЯ [24].

Таким образом, наличие ЭКЯ независимо от размеров и распространенности поражения сопровождается повреждением функционального потенциала яичника. Казалось бы, все приведенные данные свидетельствуют в пользу незамедлительного хирургического удаления кисты. Тем не менее, учитывая достаточно высокую распространенность ЭКЯ и риск рецидивов, продолжает активно обсуждаться обоснованность и/или последовательность хирургического и медикаментозного лечения, направленного на уменьшение симптомов боли, профилактику прогрессирования, рецидивирования заболевания, если женщина не заинтересована в беременности на данный момент времени, но хотела бы сохранить фертильность.

Принципы лечения ЭКЯ

Как уже указывалось, ЭКЯ размером более 3 см должна подвергаться хирургическому лечению, особенно при выявлении нетипичных эхографических характеристик [8]. В случаях больших размеров кист вопрос об их удалении ставится даже при наличии ранее произведенной операции на яичниках, учитывая угрозу их разрыва и частую ассоциацию с болевым синдромом. Согласно мнению экспертов и клиническим рекомендациям, ЭКЯ, несмотря на специфичные ультразвуковые и/или МРТ-характеристики, требуют обязательной морфологической верификации, учитывая возросшую частоту рака яичников, в том числе среди женщин репродуктивного возраста [25–27].

При ведении пациенток с бесплодием крайне важен персонализированный подход, основанный на клинических особенностях конкретной пациентки, ее предпочтениях и пожеланиях. Однако имеется целый ряд вопросов, на которые научное сообщество пытается дать ответы, необходимые врачу для принятия правильного решения. Всегда ли необходимо хирургическое лечение, если оперировать, то в какие сроки по отношению к ВРТ, и какова роль медикаментозной терапии при ЭКЯ?

Группа американских и европейских экспертов недавно опубликовали статью под названием «Овариальный эндометриоз и бесплодие: ЭКО или хирургия в качестве первой линии терапии?», в ней рассматривается баланс пользы/риска обоих подходов к лечению бесплодия при эндометриозе, в том числе при ЭКЯ, на основании результатов исследований последних лет и текущих рекомендаций. Эксперты, предлагающие хирургическое лечение в качестве 1-й линии терапии при ЭКЯ и бесплодии, приводят следующие аргументы в пользу такого подхода [28]:

1. Консервативное ведение может привести к увеличению размеров кисты и отсроченной постановке диагноза.
2. Формирование фиброзной ткани вокруг ЭКЯ и образование спаек могут способствовать прогрессированию заболевания.
3. По мере роста кисты локальное воспаление в корковом слое яичника может вызывать или усиливать структурные изменения, способствующие снижению овариального резерва.
4. Хирургическое удаление ЭКЯ малого размера сопровождается меньшей травматизацией ткани яичника, особенно в руках опытного хирурга.

Эксперты, предлагающие ЭКО в качестве 1-й линии терапии лечения бесплодия у пациенток с ЭКЯ, приводят свои убедительные аргументы [28]:

1. Результаты хирургического лечения и ЭКО имеют схожую эффективность, при этом ЭКО позволяет быстрее добиться успеха.
2. Хирургическое лечение сопряжено с определенными рисками и осложнениями, такими как негативное воздействие на овариальный резерв, снижение ответа на контролируемую стимуляцию овуляции, риск рецидивов кист и прогрессирования заболевания, что может потребовать проведения повторных операций, в ряде случаев большего объема.
3. Удаление ЭКЯ перед проведением ЭКО не улучшает результативность программ ВРТ, напротив, требуются более высокие дозы гонадотропинов в связи с более низкой продукцией эстрадиола во время протоколов стимуляции.
4. ЭКО предпочтительно для женщин старшего возраста, имеющих исходно более низкий овариальный резерв или дополнительные факторы, негативно влияющие на зачатие, как, например, трубное бесплодие, рецидивы ЭКЯ и хирургическое лечение в анамнезе.

Один из ведущих экспертов по проблеме эндометриоза профессор С. Chapron и соавт. предлагают три подхода к ведению пациенток, у которых диагноз устанавливается с помощью неинвазивных методов, а лечение строится в зависимости от репродуктивных планов. Согласно их позиции, если на данный момент времени женщине не нужна беременность и нет показаний для экстренного хирургического вмешательства, следует назначить медикаментозное лечение без предварительного хирургического вмешательства и проводить его длительно, пока не встанет вопрос о беременности. Если после отмены лечения беременность спонтанно не наступает, следует сделать выбор в пользу хирургического лечения, которое должно стать единственным в жизни женщины, или в пользу ВРТ, поскольку оба метода характеризуются сходными репродуктивными результатами [1].

Пациентка должна участвовать в обсуждении выбора лечения и быть хорошо информирована о всех возможных рисках, связанных с резекцией ЭКЯ, включая общие риски лапароскопической хирургии и потенциального снижения овариального резерва [26]. Как уже отмечалось, особенно опасны повторные операции, которые повышают риск развития спаечного процесса, способствуют снижению овариального резерва и могут привести к полной потере фертильности у женщин репродуктивного возраста, несмотря на постоянные поиски новых органосохраняющих технологий [29].

В одном исследовании авторы отметили не только высокую частоту рецидивов отдельных форм эндометриоза после хирургического лечения, но и прогрессирование заболевания в более тяжелые формы: исходно поверхностного перитонеального эндометриоза в ЭКЯ (17,9% случаев) и в ГИЭ (48,5%); при рецидиве ЭКЯ (46,8%) – в ГИЭ (39,5%); в случае рецидива ГИЭ (53,7%) дополнительно выявлялась ЭКЯ в 39,5% случаев [30].

Таким образом, вопрос о роли хирургического лечения ЭКЯ, которая сопровождается болевым синдромом или протекает бессимптомно, продолжает активно обсуждаться из-за возможных негативных последствий в отношении фертильности. К тому же утверждение, что удаление кисты малого размера сопровождается меньшим негативным влиянием на яичник, является спорным. D. Romualdi и соавт. обнаружили большее снижение числа фолликулов у женщин с малыми размерами опухоли [31]. Это может объясняться морфологическим строением ЭКЯ, у которой капсула как структурная единица практически отсутствует и состоит из дезорганизованного, растянутого коркового вещества яичников с признаками метаплазии в гладкомышечные клетки. Поэтому в ходе цистэктомии объем удаляемой паренхимы яичника, предлежащей к ЭКЯ, равнозначен размеру самой кисты [15]. Таким образом, снижения овариального резерва можно ожидать после хирургического лечения ЭКЯ любого размера.

Роль медикаментозного лечения

Выстраивая долговременный план ведения пациенток с ЭКЯ при отсутствии экстренных показаний для хирургического лечения, не заинтересованных в беременности на данный момент времени, но предполагающих реализовать свои репродуктивные планы в перспективе, врач не должен оставлять их без медикаментозного лечения. Считается общепризнанным: если отсутствует необходимость в беременности на данный момент времени, то супрессивная гормонотерапия должна назначаться незамедлительно после проведения цистэктомии для снижения риска рецидива опухоли и симптомов боли [32].

В рекомендациях ESHRE наиболее значимый уровень доказательств эффективности гормональных средств для лечения больных эндометриозом установлен для прогестинов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона [8]. К сожалению, гинекологи после хирургического лечения эндометриоза с профилактической и лечебной целью продолжают назначать без одобренных показаний комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Действительно, есть данные о профилактике рецидивов ЭКЯ при использовании пролонгированных схем лечения КОК [33]. Однако данный вид терапии купирует лишь симптомы дисменореи, не оказывая существенного влияния на хроническую тазовую боль и диспареунию. Не следует также забывать, что эстрогенный компонент в составе КОК может маскировать симптомы эндометриоза и способствовать прогрессированию заболевания вплоть до развития ГИЭ [34]. Это тем более важно, что в недавнем исследовании подтверждены результаты многих предыдущих исследований о частом сочетании овариального эндометриоза с ГИЭ [35].

Как известно, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона не являются методом выбора для длительного лечения эндометриоза, тем более для молодых женщин, из-за выраженного снижения уровня эстрогенов, появления различных симптомов/признаков эстрогенного дефицита и снижения качества жизни. В настоящее время прогестины занимают лидирующие позиции в арсенале гормональных средств для лечения эндометриоза благодаря множественным эффектам, а именно ингибированию: синтеза эстрогенов за счет модулирующего влияния на стероидогенные ферменты и экспрессию эстрогеновых рецепторов, выживания и пролиферации эндометриоидных клеток, локального ангио- и нейрогенеза и связывающего все эти механизмы иммунного/воспалительного ответа [36].

В литературе последних лет при обсуждении вопросов гормональной терапии эндометриоза особое внимание уделяется прогестину диеногесту [37], в том числе для профилактики и лечения рецидивов ЭКЯ [38–41]. Большинство специалистов причисляют диеногест к прогестинам с таргетными (ингибирующими) эффектами по отношению к разным поражениям эндометриоза. В недавнем исследовании приводятся данные сравнительного анализа гистологических характеристик образцов ткани удаленных ЭКЯ у пациенток, получавших лечение диеногестом в течение 6 мес перед операцией и не получавших такого лечения. После гормонального воздействия в образцах ЭКЯ обнаружены более высокая степень выраженности децидуализации (p=0,001) и тенденция к снижению воспалительной реакции (p=0,29) по сравнению с образцами ткани женщин, не получавших терапии, что может способствовать повышению эффективности лечения [42]. Ранее А. Hayashi и соавт. выявили в образцах ткани ЭКЯ, подвергшихся воздействию диеногеста, снижение резистентности к прогестерону, являющейся важным патогенетическим звеном эндометриоза, за счет повышения соотношения экспрессии прогестероновых рецепторов (ПР)В к ПРА по сравнению с контрольной группой женщин [43].

В проспективном исследовании L. Muzii и соавт. изучали влияние диеногеста на овариальный резерв, диаметр кист и степень выраженности болевого синдрома у 32 пациенток с односторонней эндометриомой [44]. Пациентки получали лечение диеногестом в дозе 2 мг/сут (препарат Визанна) в течение 6 мес. Перед началом терапии и после окончания 6-месячного курса проводили измерение диаметра ЭКЯ, числа антральных фолликулов по данным трансвагинальной ультрасонографии, уровень АМГ, степень выраженности боли оценивали по данным визуальной аналоговой шкалы. Средний диаметр ЭКЯ исходно составлял 4,0±1,3 см, через 6 мес терапии диеногестом – 2,4±1,2 см (p<0,0001). Таким образом, уменьшение диаметра ЭКЯ составило 40% и объема – 79%. Средний показатель выраженности боли по данным визуальной аналоговой шкалы перед началом лечения составлял 6,3±2,0, через 6 мес – 0,9±1,0 (p<0,0001). Показатель числа антральных фолликулов в пораженном яичнике увеличился с 4,2±2,8 до 8,6±4,2 после 6 мес лечения (+105%; p<0,0001). Уровень АМГ значимо не менялся от исходных показателей (3,40±2,32 нг/мл) к концу курса лечения (2,80±1,90 нг/мл, -18%, p=0,27). Авторы делают заключение, что лечение диеногестом приводит к значительному уменьшению диаметра ЭКЯ и связанной с нею боли, при этом не снижается овариальный резерв, что подтверждается статистически значимым повышением числа антральных фолликулов и отсутствием существенного изменения уровня АМГ [44].

Ввиду неуклонного роста заболеваемости эндометриозом среди молодых женщин, высокой частоты рецидивов после произведенных операций и их негативного влияния на овариальный резерв назрела необходимость в проведении долгосрочной эффективной и безопасной гормонотерапии. Это послужило поводом для проведения большого числа исследований продолжительностью от 1 до 5 лет, показавших благоприятный профиль эффективности, безопасности и хорошую переносимость терапии диеногестом в дозе 2 мг/сут (исследования были выполнены на оригинальном препарате Визанна) не только для профилактики рецидива ЭКЯ после хирургического лечения и снижения эндометриозассоциированной боли [38–41], но и для лечения рецидивирующих ЭКЯ [45, 46].

В свете частого сочетания ЭКЯ с ГИЭ [35] диеногест в дозе 2 мг/сут в настоящее время применяется для длительного лечения этой формы заболевания, а также для лечения неокклюзивного и субокклюзивного колоректального эндометриоза как до операции, так и в послеоперационном периоде, а также при наличии противопоказаний для хирургического лечения [47, 48].

Заключение

Таким образом, основные задачи, которые стоят перед врачом при лечении пациенток с ЭКЯ, заключаются в следующем:

• максимально бережное отношение к функциональной ткани яичников и сохранению овариального резерва для последующей реализации репродуктивных планов женщины;
• профилактика потенциальных рецидивов ЭКЯ и формирования сопутствующего ГИЭ;
• купирование клинических проявлений эндометриоза для повышения качества жизни женщин.

Проведение операции на яичниках должно быть полностью обоснованным, а при сниженном овариальном резерве необходима консультация репродуктолога для проведения ЭКО или сохранения генетического материала. При отсутствии четких показаний к оперативному лечению пациентке с ЭКЯ должна быть рекомендована супрессивная гормонотерапия, направленная на снижение симптомов боли, размеров образования, профилактику прогрессирования эндометриоза, если женщина не нуждается в беременности на данный момент времени, но хотела бы сохранить фертильность на будущее.

Долгосрочная терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут может служить надежной профилактикой рецидива ЭКЯ и повторных хирургических вмешательств, сопряженных с дальнейшим снижением овариального резерва. В заключение обзора, касающегося разных аспектов использования диеногеста в дозе 2 мг у пациенток с различными формами эндометриоза, подготовленного международной группой экспертов, отмечается, что препарат при длительном применении продемонстрировал благоприятный профиль эффективности и безопасности как во многих рандомизированных клинических исследованиях, так и в исследованиях реальной клинической практики, в связи с чем он может быть использован в качестве приемлемой альтернативы или дополнения к хирургическому лечению [37].

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании «Байер».

About the authors

Galina E. Chernukha

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: g_chernukha@oparina4.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Madina R. Dumanovskaya

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: dumanovskaya@gmail.com

Cand. Sci. (Med.), Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Russian Federation, Moscow

Lilia M. Ilina

Association of Gynecologists-Endocrinologists

Email: bseiljina@mail.ru

Cand. Sci. (Med.), Association of Gynecologists-Endocrinologists

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files