Key management issues of heavy menstrual bleeding in adolescents and young women

Abstract

Despite high prevalence of heavy menstrual bleeding (HMB) in adolescents and young women, most recommendations are not specific for this population, which makes the diagnosis and management challenging. Gynecologists should be able to establish underlying causes of HMB, which most common are nonstructural in adolescents, and the severity of bleeding, to provide early diagnosis, using appropriate therapy for improving quality of life  and iron deficiency prevention. First line management consists of hormonal therapy approved for HMB treatment, capable to normalize menstrual blood loss and iron metabolism parameters.

Full Text

Вступление

Аномальные маточные кровотечения (АМК) оказывают крайне негативное влияние на физическое, социальное, эмоциональное и материальное благополучие женщин и пока остаются достаточно распространенной, нерешенной проблемой в гинекологии.^1-3

АМК в пубертатном периоде ─ кровотечение из матки, чрезмерное по длительности (˃ 8 дней), объему кровопотери (˃ 80 мл) и/или наступающее с интервалом ˂ 24 дней у девочек-подростков в возрасте от момента менархе до 17 лет включительно.⁴ По разным данным частота АМК составляет 25-30% от числа всех обратившихся за медицинской помощью подростков и в 33-69% случаев это расстройство имеет склонность к хроническому течению и рецидивам. ^4-7

Сложность проблемы маточных кровотечений у подростков и молодых женщин усугубляется тем, что они могут быть проявлением самых разнообразных по своей биологической природе нарушений. До недавнего времени отсутствовала единая терминология и универсальная классификационная система для характеристик АМК. В настоящее время при рассмотрении причин возникновения АМК у подростков и молодых женщин, сопровождающих их клинические проявления с учетом современных норм ключевых менструальных характеристик, необходимо следовать классификации Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) PALM-COEIN, разделяющей эти причины на органические (структурные)  и неорганические.^8,9 У подростков органические причины АМК категории PALM (полип; аденомиоз; лейомиома; и малигнизация / гиперплазия) встречаются редко; основные причины кровотечений в этой популяции женщин относятся к категории COEIN (коагулопатия; овуляторная дисфункция; нарушение функции эндометрия;  ятрогенная; и пока не поддающиеся определению нарушения). ^4-7

В категорию АМК входит обильное менструальное кровотечение (ОМК), встречающееся по разным данным у 25-50% женщин репродуктивного возраста в те или иные периоды жизни. ^1-3 Согласно текущей дефиниции ОМК определяется как избыточная менструальная кровопотеря, которая влияет на физическое, эмоциональное, социальное и материальное благополучие женщины, которое может проявляться в качестве единственного симптома, либо в сочетании с другими симптомами.³

Важной проблемой, которой в последнее время уделяется все больше внимания, является формирование дефицита железа у значительного числа молодых женщин с ОМК вплоть до развития железодефицитной анемии (ЖДА) примерно в 25% случаев.¹⁰  Об ее актуальности свидетельствует провозглашенная недавно Комитетом по менструальным расстройствам (Committee on Menstrual Disorders (MDC)) FIGO инициатива, цель которой ─ повышение информированности пациенток, медицинской общественности и СМИ о наличии прямой взаимосвязи между менструальными кровотечениями и дефицитом железа / развитием ЖДА для скорейшего решения этой злободневной проблемы на мировом уровне.¹¹

Таким образом, ОМК является крайне распространенным нарушением в популяции подростков и молодых женщин. Необходимо всячески поощрять гинекологов своевременно выявлять пациенток с симптомами и признаками ОМК, проводить необходимое обследование для установления их причин и назначать адекватное лечение для улучшения качества жизни и профилактики возможного развития ЖДА, несущей существенные риски для здоровья в настоящем и будущем.

Причины ОМК

Отсутствие регулярной овуляции вследствие незрелости репродуктивной системы в близкие к менархе сроки  (до 3 лет), эндокринная патология (синдром поликистозных яичников, врожденная дисфункция коры надпочечников, дисфункция гипоталамуса и щитовидной железы, гиперпролактинемия и др.), хронические стрессовые воздействия, нарушение пищевого поведения (ожирение, анорексия), чрезмерные физические нагрузки могут привести к избыточной пролиферации и несбалансированному отторжению эндометрия в условиях дефицита прогестерона и, как следствие, к длительному и/или обильному маточному кровотечению.^4,12,13 Нарушения иммунной системы (функции иммуноцитов и их цитокиновых медиаторов) и ее неспособность эффективно регулировать процессы деградации эндометрия, а затем его регенерации и репарации во время менструации могут играть ключевую роль в патогенезе кровотечений у женщин с ОМК категории COEIN.¹⁴

Важно помнить, что более чем у трети подростков с регулярными тяжелыми маточными кровотечениями с менархе выявляются нарушения свертывающей системы крови, включая болезнь Виллебранда (до 36%), дисфункцию тромбоцитов, идиопатическую тромбоцитопению, дефицит факторов коагуляции и др.^5,7,15 В случае сочетания болезни Виллебранда с ановуляций кровотечения у подростков могут быть особенно тяжелыми.

Клинические проявления и риски ОМК

В результате длительного существования / частых рецидивов ОМК и возможного развития анемии могут возникать симптомы, которые сами подростки и их родители не связывают с «гинекологическими» причинами и не сообщают о них. Обусловленное ОМК низкое содержание железа (даже без анемии!) отражает снижение уровня ферритина, на фоне которого могут появляться постоянное чувство усталости и снижение когнитивной функции, особенно словесного обучения (verbal learning) и памяти в целом^16,17, что крайне негативно сказывается на успехах в учебе школьниц и студенток. Пропуски учебных занятий или работы у молодых женщин, снижение социальной активности, участия в спортивных соревнованиях, неблагоприятно сказываются на их самооценке и ощущении общего благополучия.

Одна из причин широкой распространенности дефицита железа (у ≥ 25% женщин с ОМК),  заключается в том, что в начале он может носить латентный (скрытый) характер, когда показатели гемоглобина еще находятся в границах нормы, несмотря на истощение транспортных и органных запасов железа.¹⁸ Помимо бледности  кожи и слизистых, на недостаток железа в организме могут указывать множество других симптомов и признаков: частая головная боль и головокружение, повышенная тревожность, перепады настроения, депрессия, синдром беспокойных ног в течение сна, ломкость ногтей, сухость, выпадение волос и др. Постоянное чувство усталости, снижение способности переносить даже незначительную физическую нагрузку и выполнять когнитивные задачи, связанные  с дефицитом железа/ЖДА оказывают крайне негативное воздействие на качество жизни.^16-18 К тому же, происходит снижение иммунитета и повышается риск возникновения инфекционных заболеваний.

Во время беременности, родов и грудного вскармливания потребность организма в железе резко возрастает, поэтому важно вступать в беременность с достаточными запасами железа. К сожалению, до настоящего времени недостаточно внимания уделяется проблеме возможного наступления беременности у молодых женщин с не диагностированным, латентным дефицитом железа (ЛДЖ) и тем более с ЖДА, в результате неадекватного лечения длительно существующих ОМК. ^19-20 У таких женщин во время беременности могут возникнуть серьезные осложнения: гипертензивные нарушения, гестационный диабет, хориоамнионит, преждевременные роды, они хуже переносят перинатальные кровотечения и может потребоваться переливание крови. Если беременность  наступает у женщины с недостаточными запасами железа, увеличивается риск неблагоприятных исходов для плода, а именно, низкий, не соответствующий гестационному возрасту вес новорожденного, развитие ЖДА у ребенка, задержка его психического и умственного развития в будущем.²¹

Таким образом, ОМК часто сопровождается развитием дефицита железа и в тяжелых случаях ─ ЖДА, что в комплексе приводит к появлению у подростков и молодых женщин различных изнуряющих, снижающих качество жизни симптомов. Это может иметь большое значение для правильного физического и интеллектуального развития подростков, поддержания на должном уровне иммунитета, а в дальнейшем важно для нормального течения и исходов беременности.

Диагностика

Диагноз АМК у подростков и молодых женщин устанавливается на основании жалоб, данных анамнеза и физикального обследования.^4-7 Как отмечалось выше, согласно современной дефиниции АМК ─ это избыточное по длительности (> 8 дней),  объему кровопотери (>80 мл) и/или наступающее с интервалом ˂  24 дней кровотечение.

Диагностирование чрезмерной кровопотери у подростков часто бывает затруднительным, потому что они не могут точно описать объем менструального кровотечения. Поэтому следует попросить их подсчитать количество используемых прокладок / тампонов (в норме за одну менструацию ˂ 21), поинтересоваться наличием сгустков крови и необходимостью частой смены гигиенического средства, что в норме происходит с интервалом ≥ 3 часа и в ночное время требуется редко. ^4-7 Использование пиктограмм, специально разработанных для оценки кровопотери (Pictorial blood loss assessment charts) может быть полезным для оценки эффективности проводимого лечения, особенно у подростков с коагулопатией, но чаще применяется в научных исследованиях.²² На практике объем менструальной кровопотери > 80 мл можно заподозрить  в случае совокупности трех показателей: частой смены санитарных средств защиты, наличия сгустков крови и низкого уровня  ферритина. В целом, субъективная негативная оценка пациенткой величины менструальной кровопотери, которая нарушает качество жизни, вполне достаточна для проведения более углубленного обследования, в том числе на наличие дефицита железа /ЖДА.

Лабораторное обследование

Обследование подростков и молодых женщин с ОМК должно включать выявление возможной анемии вследствие регулярной чрезмерной потери крови, наличие эндокринных расстройств, приводящих к ановуляции, и проведение диагностики на  коагулопатию.⁴ Уровень ферритина в сыворотке должен измеряться у всех молодых женщин с ОМК.^16,23 Оценка уровня гемоглобина, порогом которого по рекомендациям ВОЗ у подростков в возрасте ˃ 12 лет, как и у молодых женщин, является < 120 г/л, ^10,24 позволит оценить наличие анемии. Однако подтвердить железодефицитное состояние может только снижение уровня ферритина в сыворотке крови, определяющего запас железа в организме и являющегося надежным тестом для диагностики ЛДЖ (снижение уровня сывороточного ферритина <30 мкг/л), когда могут еще не наблюдаться существенные изменения показателя гемоглобина, в отличие от ЖДА (уровень сывороточного ферритина <15 мкг/л).

Подростки с тяжелым ежемесячным кровотечением характеризуются более высоким риском развития дефицита железа (потеря 0,4-0,5 мг железа с каждым 1 мл крови). Если частота дефицита железа среди подростков с ОМК составляет 9%, то этот показатель увеличивается до 15-20%, когда в качестве параметра обследования включается дефицит железа без анемии.⁷ Определение уровня ферритина в динамике имеет особую важность  для подтверждения полного разрешения проблемы дефицита железа. Однако следует учитывать тот факт, что нормальный уровень ферритина не исключает наличия ЖДА при различных воспалительных состояниях.^10,25 Повышенные уровни ферритина и С-реактивного белка являются признаком системного воспалительного ответа организма при различных состояниях и заболеваниях.

Комплексная оценка основных параметров коагулограммы позволит выявить изменение функции свертывающей системы крови, как причины АМК. При подозрении на врожденные нарушения системы гемостаза у подростков в возрасте от менархе до 17 лет включительно рекомендуется консультация врачом-гематологом и тестирование на наличие наследственных коагулопатий.^3,4,7,26

Ведение женщин с ОМК

Современные методы терапии маточных кровотечений включают негормональные препараты, а именно, антифибринолитики (транексамовая кислота) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а также гормональные препараты: прогестагены в виде пероральных и внутриматочных форм (левоноргестрел-выделяющая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) Мирена) и комбинированные оральные контрацептивы (КОК).³ Хирургические методы лечения АМК (абляция эндометрия и гистерэктомия) неприемлемы у молодых женщин. Выбор метода лечения должен быть тщательно продуман, так как не все варианты терапии имеют подтверждение в исследованиях с участием женщин с ОМК и не все имеют зарегистрированное показание для таких случаев.²⁷

Медикаментозное лечение ОМК

Цели медикаментозного лечения ОМК:

• улучшение качества жизни;
• снижение боли и кровотечений;
• возможность избежать хирургического лечения;
• сохранение фертильности;
• лечение ЖДА, в случае ее выявления.

Медикаментозная терапия является первой линией выбора у подростков с АМК при отсутствии органической патологии органов малого таза.^4-7 Для лечения хронического ОМК прием транексамовой кислоты в дозе 15–25 мг/кг 2–3 раза /сут (максимально не более 3 г/сут⁴) в первые 4 дня менструации уменьшает объем кровопотери на 25-50%. Хотя антифибринолитики не регулируют менструальный цикл, но уменьшают кровотечение за счет ингибирующего влияния на систему фибринолиза в эндометрии. НПВС (например, мефенамовая кислота в дозе 500 мг 3 раза /сут, напроксен в дозе 500 мг 2 раза /сут) за счет подавления активности циклооксигеназы и изменения соотношения простациклина и тромбоксана снижают кровопотерю на 20-60% и могут быть особенно эффективными при наличии сопутствующей дисменореи.^4,26

Рекомендуется прекращать лечение НПВС и/или транексамовой кислотой и делать выбор в пользу иной терапии, если лечение оказалось не эффективным в течение 3 менструальных циклов.

Гормональное лечение

Пациенткам, имеющим противопоказания к эстрогенам, могут быть предложены прогестагены перорально (норэтистерон в дозе 5-10 мг/сутки с 16 по 25 день или дидрогестерон в дозе 20 мг/сутки с 11 по 25 день менструального цикла) в течение 6 месяцев, что позволяет в 2 раза снизить объем менструальной кровопотери и достигнуть регулирующего эффекта у 76-93% подростков.⁴ При назначении прогестагенов необходимо получить индивидуальное согласие в связи с отсутствием исследований у несовершеннолетних.

В РФ представлены следующие гормональные препараты, одобренные для лечения АМК не органического происхождения с доказанным профилем эффективности: ЛНГ-ВМС Мирена^® и КОК с динамическим режимом дозирования эстрадиола валерата (Э2В) и диеногеста (ДНГ) Клайра^® для лечения «идиопатической меноррагии» и «обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органических причин у женщин, желающих применять пероральные контрацептивы», соответственно, хотя другие КОК также могут снижать объем менструальной кровопотери.

Мирена^®

В последние годы наметилась тенденция к использованию так называемых «обратимых контрацептивных методов длительного действия» (Long-Acting Reversible Contraception (LARC), включая ЛНГ-ВМС, у подростков.^28,29 Использование ЛНГ-ВМС у подростков имеет ряд преимуществ: более высокие показатели эффективности, продолжения и удовлетворения избранным методом контрацепции по сравнению с контрацептивными средствами краткосрочного действия.³⁰ Возможность сочетания надежной контрацепции и лечения ОМК в популяции подростков и молодых женщин при использовании Мирены^® трудно переоценить.

Во многих исследованиях ЛНГ-ВМС продемонстрировала свои преимущества по сравнению с пероральными прогестинами и КОК в отношении снижения ОМК и улучшения качества жизни.^31,32 В настоящее время ЛНГ-ВМС рассматривается в качестве наиболее надежного метода лечения ОМК, поскольку после трех месяцев приводит к снижению менструальной кровопотери  до  86% и до 97% спустя год использования.^31-33 Имеются данные о благоприятном профиле безопасности при применении ЛНГ-ВМС у подростков в качестве терапии первой линии с учетом того, что они являются нерожавшими женщинами.^15,34-36  

В сравнительном исследовании ЛНГ-ВМС с КОК, содержащим ЛНГ 150 мкг/ЭЭ 30 мкг (21/7 режим) более 12 месяцев было показано снижение объема кровопотери на 87,4 % и на 35,0%, соответственно, что в первом случае сопровождалось повышением уровней гемоглобина и ферритина.³² Снижение кровопотери до 50% при проведении медикаментозной терапии ОМК может не нормализовать показатели метаболизма железа (гемоглобин, гематокрит и ферритин).  Немаловажно, что ЛНГ-ВМС можно использовать для лечения ОМК и анемии в том числе у подростков с коагулопатиями.³⁵

Таким образом, результаты многих исследований показали, что ЛНГ-ВМС  может стать надежным терапевтическим выбором у подростков с ОМК, который демонстрирует значимый уровень комплаентности и снижения менструальной кровопотери.

КОК, как наиболее распространенный метод лечения ОМК

После исключения структурных нарушений матки, как причины АМК, гинекологи широко используют КОК, однако не все препараты этого класса имеют одинаковый профиль эффективности для снижения величины менструальной кровопотери, улучшения гемоглобина и ферритина. Характерное для большинства низкодозированных КОК снижение объема менструального кровотечения на 35-40% ³⁷ не во всех случаях может приводить к повышению уровня гемоглобина / ферритина, поскольку существует порог снижения кровопотери, после которого эти показатели начинают улучшаться. Несмотря на широкое использование КОК для лечения ОМК, пока недостаточно данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), касающихся их профиля эффективности,³⁸ за исключением таковых с применением препарата Клайра^Ò.

Комбинация Э2В/ДНГ является единственным КОК, одобренным Американским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA), для лечения ОМК, принимая во внимание доказанное значимое уменьшение ежемесячной менструальной кровопотери по сравнению с плацебо во многих  РКИ.^39-41 Результаты РКИ показали значимый профиль эффективности комбинации Э2В/ДНГ в отношении снижения менструальной кровопотери (МКП): на 71–79% после 3 месяцев и на 88% после 6 месяцев приема препарата суммарно, что коррелировало со значимым улучшением параметров метаболизма железа (гемоглобина, гематокрита и ферритина) и уменьшением таких симптомов дефицита железа, как слабость и утомляемость.^39-41

Такой профиль эффективности препарата в отношении МКП может быть связан с динамическим режимом дозирования гормональных компонентов: постепенным повышением дозы ДНГ в середине цикла и далее, обеспечивающим стабильность стромы эндометрия, особенно к концу цикла. К тому же, ДНГ обладает высокой биодоступностью при пероральном применении (˃ 90%) и выраженным прогестагенным влиянием на эндометрий, в том числе, благодаря тому, что в отличие от большинства других прогестинов, активность которых зависит от концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, он в значительной степени находится в более слабом соединении с альбумином.⁴²  Принимая во внимание важную роль воспалительного компонента, как биологической основы менструального кровотечения, как в норме, так и при патологических состояниях, нельзя не упомянуть о выраженном противовоспалительном влиянии ДНГ, что может оказывать дополнительное благоприятное воздействие при ОМК.⁴³ Результаты систематического обзора показали, что ДНГ оказывает значительное противовоспалительное воздействие не только на эктопическую эндометриодную ткань, но и на эутопический эндометрий в исследованиях in vitro и in vivo.⁴⁴

Результаты  РКИ ^39-41делают возможным применение этого препарата у заинтересованных  в контрацепции сексуально активных подростков с хроническими ОМК, в том числе для  снижения объема МКП.^4,36 В этой связи, для клинициста могут представлять значительный интерес результаты нового исследования, в котором был проведен ретроспективный анализ данных, полученных в 12-ти клинических исследованиях II и III фазы с применением комбинации Э2В/ДНГ у женщин, стратифицированных по возрасту (≤ 25 [n=1309] и >25 [n=2132] лет).⁴⁵ Полученные результаты показали отсутствие различий по таким показателям как профиль контрацептивной надежности, безопасности и паттерну кровотечений между изучаемыми возрастными группами (≤25 лет vs >25 лет).

В связи с рассматриваемой темой, важно, что одинаковые благоприятные результаты в отношении профиля кровотечений были получены у женщин с обильными и/или продолжительными менструальными кровотечениями в изучаемых возрастных группах участниц. Это противоречит устоявшемуся мнению, что препарат Клайра^® больше подходит женщинам в позднем репродуктивном возрасте, благодаря наличию в ее составе идентичного натуральному эстрогена и метаболически нейтрального прогестина. Как и в случае с использованием Мирены^® у подростков и нерожавших молодых женщин с ОМК, результаты этого нового исследования свидетельствуют о том, что клиницистам пора менять стереотипы, касающиеся лечения этой патологии!

Таким образом, на основании приведенных выше данных можно полагать, что комбинация Э2В/ДНГ является важным методом лечения ОМК у женщин без органической патологии, поскольку может регулировать патофизиологические механизмы чрезмерного маточного кровотечения, обеспечивая значительное, стойкое снижение МКП и улучшение показателей метаболизма железа.

Немаловажно, что комбинация Э2В/ДНГ доказала свой благоприятный профиль эффективности в отношении ОМК и безопасности в качестве контрацептивного средства не только в РКИ,^39-41 но и  в ряде наблюдательных исследований в реальной клинической практике.^46-48 Так в крупномасштабном международном исследовании, посвященном изучению риска сердечно-сосудистых осложнений при приеме комбинации Э2В/ДНГ по сравнению с другими КОК было получено , что по частоте возникновения ВТЭ препарат с эстрадиола валератом и диеногестом продемонстрировал более благоприятный профиль безопасности — риски ВТЭ оказались на 60% ниже в сравнении с другими КОК, а частота АТЭ была даже меньше предполагаемой. Такие результаты, по-видимому, объясняются наличием в его составе идентичного натуральному эстрогена.⁴⁹  Результаты этой работы были учтены в разделе о риске тромбозов и стали основанием для детализации инструкции по медицинскому применению (актуальная инструкция по медицинскому применению препарата Клайра^® №ЛП-000010 от 29.11.2019).

Исследования в условиях реальной клинической практике являются не только важным источником информации о профиле эффективности и безопасности избранного метода терапии или конкретного препарата, но и отражают разнообразие пациенток и клинических ситуаций, с которыми врач сталкивается в своей каждодневной работе и могут помочь более продуктивно построить диалог с пациенткой при выборе той или иной терапии. В последнее время признана острая необходимость в улучшении медицинской помощи, которая должна быть в первую очередь ориентирована на потребности пациентки (англ. «patient-centered disease management»).

Комплексное решение проблемы ОМК у подростков и молодых женщин

Сбалансированное питание не сможет восполнить потери железа у женщин, страдающих ОМК.¹⁰ При наличии ЛДЖ и тем более ЖДА у подростков и молодых женщин с ОМК помимо оптимизации питания показана терапия препаратами железа до момента полного восстановления депо этого микроэлемента в организме, согласно всем текущим клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ЖДА у лиц различного возраста.⁵⁰

В вышеупомянутой статье Munro, касающейся новой инициативы MDC, предусматривается трехступенчатый подход к решению проблемы менструальных расстройств:¹¹

• повышение осведомленности не только пациенток, но и представителей семьи, школы, работодателей и медицинских работников («обильное менструальное кровотечение не является нормой и его не следует терпеть»);
• расширение использования диагностических методов и тестов, разработанных для обнаружения железодефицитных состояний, а также выяснение причины ОМК на основе классификационной системы FIGO PALM-COEIN; и
• внедрение эффективной комплексной медикаментозной терапии ОМК и дефицита железа.

Актуальность проблемы железодефицитных состояний и недостатки существующей нормативной базы Минздрава России в отношении диагностики и лечения ЖДА у подростков и молодых женщин осознают и врачи различных специальностей в РФ. В ходе проведенного в июне 2020 года экспертного совета «Актуальные вопросы железодефицита в Российской Федерации» обсуждались важнейшие аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения данного состояния, а также были предложены перспективные направления для исправления существующей в стране ситуации.⁵¹ Решение проблемы состоит, в первую очередь, в эффективном лечении заболеваний, приводящих к развитию железодефицитных состояний, как действенной меры их профилактики.

Заключение

Несмотря на высокую распространенность АМК у подростков, большинство рекомендаций не являются специфическими для этой популяции, что делает диагностику и лечение своеобразным вызовом для врачей, которым приходится опираться на регламентирующие документы, разработанные для взрослых женщин.^52,53 Отсутствие стандартизированного подхода к ведению подростков и молодых женщин с ОМК связано с отсутствием доказательств, на которые можно было бы опереться при принятии клиническое решения, что, в свою очередь, может привести к вариабельности и недостаточной эффективности лечения. Необходимо проведение дополнительных исследований для оценки профиля эффективности и безопасности лечения ОМК у подростков с целью разработки специфических для них рекомендаций.

Как отмечалось выше, клиницистам пора ломать стереотипы, касающиеся назначения комбинации Э2В/ДНГ или ЛНГ-ВМС. Клайра^® и Мирена^® ─ зарегистрированные препараты для лечения ОМК, не связанных со структурными нарушениями матки, значимо снижают менструальную кровопотерю и способствуют восстановлению гемоглобина и ферритина, что доказано в РКИ и подтверждено в исследованиях реальной клинической практики, и могут быть полезными у заинтересованных в контрацепции молодых женщин.

Статья подготовлена при поддержке компании Байер.