Association of the VNTR 4a/4b genetic polymorphism of the eNOS3 gene with arterial hypertension in workers with chronic fluoride intoxication

Capa

Citar

Texto integral

Acesso aberto Acesso aberto
Acesso é fechado Acesso está concedido
Acesso é fechado Somente assinantes

Resumo

Introduction. The multiplicity of the factors of the industrial environment, long-term affecting the body in workers in the aluminum industry due to the peculiarities of the technological production of aluminum is related to a high compilation in the air of electrolysis buildings of multi-component suspensions, the predominant of which are fluorides, which have a systemic effect on homeostasis. The development of arterial hypertension is determined by a complex of hemodynamic, neurohormonal, metabolic, and environmental factors associated with individual risk. Mini-satellite NOS3-VNTR, intron 4 of the gene of endothelial nitric oxide synthase is the most important biological mediator, the contribution of which to the development of cardiovascular pathology is undoubtedly high. Evaluation of the early manifestation of hypertension is of priority importance and associated with the definition of genotypes of predisposition / resistance to its development in metallurgists under the conditions of fluoride intoxication.Materials and methods. One hundred seventy three metallurgists were examined: 92 cases with a proven diagnosis of chronic fluorine intoxication, 81 person with individual signs of fluorine exposure to the skeleton (comparison group). VNTR4 polymorphism of the eNOS3 gene was analyzed using the PCR method, and their relationship with the development of arterial hypertension against the background of chronic fluoride intoxication was assessed.Results. The associative relationship of the VNT4 polymorphic locus genotypes with fluoride intoxication and concomitant arterial hypertension in non-ferrous metallurgy workers was studied. The distribution of genotypes corresponded to the law of equilibrium populations. Genotype 4a/4a is associated (χ2=9.4810; OR=3.233; p=0.002076) with the development of fluoride intoxication. Homozygote for allele b (4b/4b) is associated with resistance to the studied pathology (χ2=13.5461; OR=0.291; p=0.000233). The level of individual heterozygosity increases: genotype 4a/4b is significantly associated with the development of arterial hypertension against the background of chronic fluoride intoxication (p<0.05).Limitations. The study is limited by the number of people examined, it is advisable to increase the sample and population control.Conclusion. The identified genotypes act as markers of the risk of developing hypertension against the background of fluoride intoxication, which makes it possible to recommend genetic testing when forming risk groups to avoid early labour losses in production.Compliance with ethical standards. The study was approved by the local Ethics Committee of the Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases” (Protocol of the Meeting N 4, § 2 dated November 18, 2021), and was conducted in accordance with the generally accepted scientific principles of the Declaration of Helsinki of the World Medical Association (2013 edition). All participants gave informed voluntary written consent to participate in the study.Contribution: Yadykina T.K. – research design, collection and processing of material, statistical analysis, writing the text, editing; Kazitskaya A.S. – collection and processing of the material; Gulyaeva O.N. – collection and processing of the material; Lusina F.A. – collection and processing of the material; Panev N.I. – collection and processing of clinical data. All authors are responsible for the integrity of all parts of the manuscript and approval of the manuscript final version.Dedication. The article is dedicated to the memory of the scientist-geneticist Nikolay Ismailovich Gafarov, PhD (Biology), head of the population genetics laboratory of the Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases, whose ideas inspired the authors to conduct this study.Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.Acknowledgement. The study had no sponsorship.Received: March 6, 2025 / Accepted: March 26, 2025 / Published: April 30, 2025

Sobre autores

Tatyana Yadykina

Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases

Email: yadykina.tanya@yandex.ru

Anastasiya Kazitskaya

Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases; Kuzbass Humanitarian and Pedagogical Institute of the Kemerovo State University

Email: anastasiya_kazitskaya@mail.ru

Olga Gulyaeva

Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases; Kuzbass Humanitarian and Pedagogical Institute of the Kemerovo State University

Email: gulyaich1973@mail.ru

Faina Luzina

Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases

Email: luzina45@mail.ru

Nikolay Panev

Research Institute for Complex Problems of Hygiene and Occupational Diseases

Email: panevni@gmail.com

Bibliografia

  1. Измеров Н.Ф., Кузьмина Л.П., Коляскина М.М., Лазарашвили Н.А. Молекулярно-генетические исследования в медицине труда. Гигиена и санитария. 2011; 90(5): 10–4. https://elibrary.ru/mweywa
  2. Бухтияров И.В., Кузьмина Л.П., Головкова Н.П., Чеботарев А.Г., Лескина Л.М., Котова Н.И. и др. Реализация положений стандартов методологической платформы по оценке и управлению профессиональным риском для здоровья работников. Медицина труда и промышленная экология. 2022; 62(5): 278–84. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-5-278-284 https://elibrary.ru/bmoial
  3. Шварцкопф Н.В. Проблемы и перспективы развития алюминиевой промышленности России. Эпоха науки. 2020; (23): 146–8. https://doi.org/10.24411/2409-3203-2020-12337 https://elibrary.ru/plcohh
  4. Шаяхметов С.Ф., Рукавишников В.С., Лисецкая Л.Г., Меринов А.В. Характеристика образующихся аэрозольных взвесей – комплексов при традиционной и модернизированной технологиях электролиза алюминия. Медицина труда и промышленная экология. 2022; 62(7): 452–8. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2022-62-7-452-458 https://elibrary.ru/fhqvra
  5. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний. Медицинская генетика. 2003; 2(4): 146–56.
  6. Зайцева Н.В., Долгих О.В., Костарев В.Г., Ширинкина А.С. Геномные и постгеномные технологии ранней диагностики нарушений здоровья работников, связанных с вредными условиями труда. Пермь; 2022. https://elibrary.ru/bkqnzz
  7. Гутор Е.М., Жидкова Е.А., Гуревич К.Г., Бухтияров И.В., Зибарев Е.В., Вострикова С.М. и др. Некоторые подходы и критерии оценки риска развития профессиональных заболеваний. Медицина труда и промышленная экология. 2023; 63(2): 94–101. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2023-63-2-94-101 https://elibrary.ru/xwqzct
  8. Каримов Д.Д., Шайхлисламова Э.Р., Мухаммадиева Г.Ф., Каримов Д.О., Байгильдин С.С., Гизатуллина А.А. Полиморфизм генов цитокиновой системы в патогенезе вибрационной болезни у работников горнообогатительных предприятий. Гигиена и санитария. 2025; 104(1): 52–7. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2025-104-1-52-57 https://elibrary.ru/keodiu
  9. Kumar S., Shenoy S., Swamy R.S., Ravichandiran V., Kumar N. Fluoride-induced mitochondrial dysfunction and approaches for its intervention. Biol. Trace Elem. Res. 2024; 202(3): 835–49. https://doi.org/10.1007/s12011-023-03720-1
  10. Johnston N.R., Strobel S.A. Principles of fluoride toxicity and the cellular response: a review. Arch. Toxicol. 2020; 94(4): 1051–69. https://doi.org/10.1007/s00204-020-02687-5
  11. Будкарь Л.Н., Гурвич В.Б., Обухова Т.Ю., Солодушкин С.И., Ильина М.И., Шмонина О.Г. и др. Прогнозирование профессионального флюороза с учетом коморбидных нарушений у работников алюминиевого производства. Здоровье населения и среда обитания – ЗНиСО. 2023; 31(1): 39–44. https://doi.org/10.35627/2219-5238/2023-31-1-39-44 https://elibrary.ru/gbmicw
  12. Обухова Т.Ю., Будкарь Л.Н., Шмонина О.Г., Овчинникова Е.Е., Таланкина А.А., Кудрина К.С. Влияние кардиоваскулярной и метаболической патологии на сроки развития профессиональной хронической фтористой интоксикации у работников алюминиевого производства. Уральский медицинский журнал. 2018; (10): 66–71. https://doi.org/10.25694/URMJ.2018.10.23 https://elibrary.ru/yphput
  13. Мухамеджанов Р.Ш., Разумов В.В., Лукьянова М.В., Мандрова Р.Р., Задорожная М.П. О кардиомиотропности фторидов у рабочих алюминиевого производства. В кн.: Клинические аспекты профессиональной патологии. Томск; 2002: 27–8. https://elibrary.ru/uhezwv
  14. Шестаков А.К., Петров П.А., Николаев М.Ю. Автоматическая система обнаружения видимых выбросов в электролизном цехе алюминиевого завода на основе технического зрения и нейронной сети. Металлург. 2022; (10): 105–12. https://doi.org/10.52351/00260827_2022_10_105 https://elibrary.ru/vsobbw
  15. Суржиков Д.В., Кислицына В.В., Голиков Р.А., Ликонцева Ю.С., Штайгер В.А. Оценка риска для здоровья населения, обусловленного воздействием атмосферных выбросов алюминиевого завода. Медицина труда и промышленная экология. 2024; 64(9): 595–602. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2024-64-9-595-602 https://elibrary.ru/lkahwz
  16. Панев Н.И., Коротенко О.Ю., Филимонов С.Н., Семёнова Е.А., Панев Р.Н. Распространённость сердечно-сосудистой патологии у работников алюминиевой промышленности. Гигиена и санитария. 2019; 98(3): 276–9. https://elibrary.ru/zbzdln
  17. Гафаров Н.И., Захаренков В.В., Ядыкина Т.К., Казицкая А.С., Семенова Е.А., Лузина Ф.А. и др. Гены ферментов метаболизма ксенобиотиков GSTT1 и GSTM1 у работников алюминиевого завода, больных флюорозом. В кн.: Актуальные вопросы профпатологии, гигиены и экологии человека. Материалы XLV научно-практической конференции с международным участием и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии». Кемерово; 2010: 23–5. https://elibrary.ru/smbhkv
  18. Бабушкина Н.П., Буйкин С.В., Боткина О.Ю., Маркова В.В., Жейкова Т.В., Голубенко М.В. и др. Анализ полиморфизма генов подверженности к многофакторным заболеваниям человека в онтогенетическом аспекте. Медицинская генетика. 2012; 11(11): 21–31. https://elibrary.ru/tjxicx
  19. Черняк Ю.И., Меринова А.П. Полиморфные локусы генов-кандидатов у пациентов с профессиональными болезнями. Гигиена и санитария. 2023; 102(7): 689–94. https://doi.org/10.47470/0016-9900-2023-102-7-689-694 https://elibrary.ru/glwiya
  20. Останко В.Л., Калачева Т.П., Калюжина Е.В., Лившиц И.К., Шаловай А.А., Черногорюк Г.Э. и др. Биологические маркеры в стратификации риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии: настоящее и будущее. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17(4): 264–80. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2018-4-264-280 https://elibrary.ru/mjqssl
  21. Бугаева М.С., Бондарев О.И. Основные внутриклеточные механизмы формирования морфологических изменений внутренних органов при флюорозе (обзор литературы). Медицина в Кузбассе. 2024; 23(4): 90–6. https://doi.org/10.24412/2687-0053-2024-4-90-96 https://elibrary.ru/jvomwc
  22. Гайдаш А.А., Апчел В.Я., Ивченко Е.В. Ультраструктура кардиомиоцитов при действии малых доз фтора. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2016; (2): 138–45. https://elibrary.ru/txpckj
  23. Wang J., Yang J., Cheng X., Xiao R., Zhao Y., Xu H., et al. Calcium alleviates fluoride-induced bone damage by inhibiting endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction. J. Agric. Food Chem. 2019; 67(39): 10832–43. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b04295
  24. Cicek E., Aydin G., Akdogan M., Okutan H. Effects of chronic ingestion of sodium fluoride on myocardium in a second generation of rats. Hum. Exp. Toxicol. 2005; 24(2): 79–87. https://doi.org/10.1191/0960327105ht505oa
  25. Barbier O., Arreola-Mendoza L., Del Razo L.M. Molecular mechanisms of fluoride toxicity. Chem. Biol. Interact. 2010; 188(2): 319–33. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2010.07.011
  26. Гуманова Н.Г. Оксид азота и его циркулирующие метаболиты NOx, их роль в функционировании человеческого организма и прогнозе риска сердечно-сосудистой смерти (Часть II). Профилактическая медицина. 2021; 24(10): 119–25. https://doi.org/10.17116/profmed202124101119 https://elibrary.ru/otgnes
  27. Власова Т.И., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Дисфункция эндотелия как типовое патологическое состояние. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2022; 21(2): 4–15. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2022-21-2-4-15 https://elibrary.ru/zheshs
  28. Бейгель Е.А., Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б. Состояние показателей липидного обмена и системы перекисного окисления – антиоксидантной защиты у работников производства алюминия с профессиональной бронхолёгочной патологией. Медицина труда и промышленная экология. 2023; 63(9): 605–10. https://doi.org/10.31089/1026-9428-2023-63-9-605-610 https://elibrary.ru/fayswf
  29. Zhang M.X., Ou H., Shen Y.H., Wang J., Wang J., Coselli J., et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by small RNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102(47): 16967–72. https://doi.org/10.1073/pnas.0503853102
  30. Stephens J.W., Bain S.C., Humphries S.E. Gene-environment interaction and oxidative stress in cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2008; 200(2): 229–38. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.04.003
  31. Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции эндотелия. Омский научный вестник. 2005; 13(1): 20–2.
  32. Григорьева Н.Ю., Петрова М.О., Вилкова О.Е., Колосова К.С., Соловьева Д.В., Кузнецова Д.С. Молекулярно-генетические механизмы развития ишемической болезни сердца (обзор). Медицинский альманах. 2022; (3): 6–20. https://elibrary.ru/ylulks
  33. Брагина Е.Ю., Гончарова И.А., Жалсанова И.Ж., Немеров Е.В., Назаренко М.С., Фрейдин М.Б. и др. Генетическая коморбидность гипертонической болезни и бронхиальной астмы. Артериальная гипертензия. 2022; 28(1): 87–95. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2022-28-1-87-95 https://elibrary.ru/qxdomy
  34. Кох Н.В., Слепухина А.А., Лифшиц Г.И. Артериальная гипертония: молекулярно-генетические и фармакогенетические подходы. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2015; (2): 4–8. https://elibrary.ru/uxqppp
  35. Дунай В.И., Глинская Н.А., Жук О.Н., Сильченко Е.С. Полиморфизм гена NOS3 эндотелиальной (еNOS) синтазы оксида азота как предиктор формирования сосудистых патологий. Вестник Полесского государственного университета. Серия природоведческих наук. 2024; (1): 56–65. https://elibrary.ru/anbwma
  36. Soccio M., Toniato E., Evangelista V., Carluccio M., De Caterina R. Oxidative stress and cardiovascular risk: the role of vascular NAD(P)H oxidase and its genetic variants. Eur. J. Clin. Invest. 2005; 35(5): 305–14. https://doi.org/10.1111/j.1365-2362.2005.01500.x
  37. Павлова О.С., Коробко И.Ю., Нечесова Т.А., Ливенцева М.М., Затолока Н.В., Ковш Е.В. и др. Факторы риска прогрессирования сосудистого ремоделирования сонных артерий у пациентов с артериальной гипертензией. Системные гипертензии. 2018; 15(3): 32–8. https://elibrary.ru/yakeyx
  38. Gamil S., Erdmann J., Abdalrahman I.B., Mohamed A.O. Association of NOS3 gene polymorphisms with essential hypertension in Sudanese patients: a case control study. BMC Med. Genet. 2017; 18(1): 128. https://doi.org/10.1186/s12881-017-0491-7
  39. Воронина Л.П., Севостьянова И.В., Полунина О.С. Полиморфизм гена эндотелиальной синтазы оксида азота. Астраханский медицинский журнал. 2011; 6(2): 47–9. https://elibrary.ru/oxcxod
  40. Yasujima M., Tsutaya S., Shoji M. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and hypertension. Rinsho Byori. 1998; 46(12): 1199–204. (in Japanese)
  41. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N., Yoshimura M., Shimasaki Y., Nakayama M., et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension. Hypertension. 1998; 32(1): 3–8. https://doi.org/10.1161/01.hyp.32.1.3
  42. Wang Y., Kikuchi S., Suzuki H., Nagase S., Koyama A. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal diseases. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14(12): 2898–902. https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2898
  43. Matyar S.S., Attila G., Acartürk E., Akpinar O., Inal T. eNOS gene intron 4 a/b VNTR polymorphism is a risk factor for coronary artery disease in southern Turkey. Clin. Chim. Acta. 2005; 354(1–2): 153–8. https://doi.org/10.1016/j.cccn.2004.11.022
  44. Pulkkinen A., Viitanen L., Kareinen A., Lehto S., Vauhkonen I., Laakso M. Intron 4 polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with elevated blood pressure in type 2 diabetic patients with coronary heart disease. J. Mol. Med. (Berl.). 2000; 78(7): 372–9. https://doi.org/10.1007/s001090000124
  45. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. М.: Мир; 1984.
  46. Вейр Б. Анализ генетических данных: Дискретные генетические признаки. Пер. с англ. М.: Мир; 1995.
  47. Ajuwon O.R., Adeleke T.A., Ajiboye B.O., Lawal A.O., Folorunso I., Brai B., et al. Fermented rooibos tea (Aspalathus linearis) ameliorates sodium fluoride-induced cardiorenal toxicity, oxidative stress, and inflammation via modulation of NF-κB/IκB/IκKB signaling pathway in Wistar rats. Cardiovasc. Toxicol. 2024; 24(3): 240–57. https://doi.org/10.1007/s12012-024-09826-9
  48. Kato N., Sugiyama T., Morita H., Nabika T., Kurihara H., Yamori Y., et al. Lack of evidence for association between the endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension. Hypertension. 1999; 33(4): 933–6. https://doi.org/10.1161/01.HYP.33.4.933
  49. Hoffmann I.S., Tavares-Mordwinkin R., Castejon A.M., Alfieri A.B., Cubeddu L.X. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism, nitric oxide production, salt sensitivity and cardiovascular risk factors in Hispanics. J. Hum. Hypertens. 2005; 19(3): 233–40. https://doi.org/10.1038/sj.jhh.1001801

Arquivos suplementares

Arquivos suplementares
Ação
1. JATS XML
Baixar

Declaração de direitos autorais © , 2025


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 37884 от 02.10.2009.