Исследование токсичности фармакологической пары инкапсулированная Citrobacter freundii C115H метионин-γ-лиаза / метиин

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Исследованы острая и субхроническая токсичность фармакологической пары инкапсулированный фермент Citrobacter freundii C115H метионин-γ-лиаза/пролекарство (метиин) на самках мышей стока ICR. Препарат показал слабый/умеренный дозозависимый гепатотоксический эффект; большинство изменений морфологии печени относились к несущественным или слабовыраженным отклонениям от нормы. Длительное применение однократной терапевтической дозы 1.5 Ед C. freundii C115H метионин-γ-лиаза @ (PEG−P(Asp)70/PLL70)-PIC-сом/2 мг метиин на мышь приводило к незначительному снижению веса животных без явных признаков интоксикации; морфология печени у четверти животных не имела отклонений от нормы. Не обнаружено нефротоксического эффекта во всех использованных в исследовании группах.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

С. В. Ревтович

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

В. В. Куликова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

В. С. Коваль

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

А. Д. Лыфенко

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

В. А. Казаков

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Пущино, Московская область, 142290

А. С. Чернов

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Пущино, Московская область, 142290

Г. Б. Телегин

Филиал Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Пущино, Московская область, 142290

А. С. Земская

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

Н. В. Ануфриева

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

Е. А. Морозова

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

П. Н. Сольев

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: svetla21@mail.ru
Россия, Москва, 119991

Список литературы

  1. Morozova E., Kulikova V., Rodionov A., Revtovich S., Anufrieva N., Demidkina T. (2016) Engineered Citrobacter freundii methionine γ-lyase effectively produces antimicrobial thiosulfinates. Biochimie. 128‒129, 92–98.
  2. Iciek M., Kwiecień I., Włodek L. (2009) Biological properties of garlic and garlic-derived organosulfur compounds. Environ. Mol. Mutagenesis. 50, 247–265.
  3. Jacob C. (2006) A scent of therapy: pharmacological implications of natural products containing redox-active sulfur atoms. Nat. Prod. Rep. 23, 851–863.
  4. Kim S., Kubec R., Musah R. A. (2006) Antibacterial and antifungal activity of sulfur-containing compounds from Petiveria alliacea L. J. Ethnopharmacol. 104, 188–192.
  5. Kulikova V.V., Anufrieva N.V., Revtovich S V., Chernov A.S., Telegin G.B., Morozova E. A., Demidkina T.V. (2016) Mutant form C115H of Clostridium sporogenes methionine γ-lyase efficiently cleaves S-alk(en)yl-L-cysteine sulfoxides to antibacterial thiosulfinates. IUBMB Life. 68, 830–835.
  6. Leontiev R., Hohaus N., Jacob C., Gruhlke M.C.H., Slusarenko A.J. (2018) A comparison of the antibacterial and antifungal activities of thiosulfinate analogues of allicin. Sci. Rep. 8, 6763.
  7. Revtovich S., Lyfenko A., Tkachev Y., Kulikova V., Koval V., Puchkov V., Anufrieva N., Solyev P., Morozova E. (2023) Anticandidal activity of in situ methionine γ-lyase-based thiosulfinate generation system vs. synthetic thiosulfinates. Pharmaceuticals (Basel). 16(12), 1695.
  8. Small L.D., Bailey J.H., Cavallito C.J. (1947) Alkyl thiolsulfinates. J. Am. Chem. Soc. 69, 1710–1717.
  9. Куликова В.В., Чернуха М.Ю., Морозова Е.А., Ревтович С.В., Родионов А.Н., Коваль В.С., Аветисян Л.Р., Кулястова Д.Г., Шагинян И.А., Демидкина Т.В. (2018) Антибактериальное действие тиосульфинатов на мультирезистентные штаммы бактерий, выделенные от больных муковисцидозом. Acta Naturae. 10, 83–87.
  10. Anraku Y., Kishimura A., Kamiya M., Tanaka S., Nomoto T., Toh K., Matsumoto Y., Fukushima S., Sueyoshi D., Kano M.R., Urano Y., Nishiyama N., Kataoka K. (2016) Systemically injectable enzyme-loaded polyion complex vesicles as in vivo nanoreactors functioning in tumors. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 55, 560‒565.
  11. Kulikova V.V., Morozova E.A., Anufrieva N.V., Koval V.S., Lyfenko A.D., Lesnova E.I., Kushch A.A., Revtovich S.V., Demidkina T.V. (2022) Kinetic and pharmacokinetic characteristics of therapeutic methinoninе γ-lyase encapsulated in polyion complex vesicles. Biochemie. 194, 13–18.
  12. Morozova E., Kulikova V., Koval V., Anufrieva N., Chernukha M., Avetisyan L., Lebedeva L., Medvedeva O., Burmistrov E., Shaginyan I., Revtovich S., Demidkina T. (2020) Encapsulated methionine γ-lyase: application in enzyme prodrug therapy of Pseudomonas aeruginosa infection. ACS Omega. 5, 7782–7786.
  13. Morozova E., Koval V., Revtovich S., Lyfenko A., Minakov A., Chernov A., Telegin G., Kirilenko D., Chobanian A., Anufrieva N., Kulikova V., Demidkina T. (2023) Phytoestrogens decorated nanocapsules for therapeutic methionine γ-lyase targeted delivery. Biochimie. 209, 1–9.
  14. Миронов А.Н. (2012) Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К.
  15. Miron T., Rabinkov A., Mirelman D., Weiner L., Wilchek M. (1998) A spectrophotometric assay for allicin and alliinase (alliin lyase) activity: reaction of 2-nitro-5-thiobenzoate with thiosulfinates. Anal. Biochem. 265, 317–325.
  16. Koval V., Morozova E., Revtovich S., Lyfenko A., Chobanian A., Timofeeva V., Solovieva A., Anufrieva N., Kulikova V., Demidkina T. (2022) Characteristics and stability assessment of therapeutic methionine γ-lyase-loaded polyionic vesicles. ACS Omega. 7, 959–967.
  17. Laemmli U. K. (1970) Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature. 227, 680–685.
  18. Морозова Е.А., Бажулина Н.П., Ануфриева Н.В., Мамаева Д.В., Ткачев Я.В., Стрельцов С.А., Тимофеев В.П., Фалеев Н.Г., Демидкина Т.В. (2010) Кинетические и спектральные параметры взаимодействия Citrobacter freundii метионин–γ-лиазы с аминокислотами. Биохимия. 75, 1435–1445.
  19. Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) (2008) Guidelines for the Testing of Chemicals and Food Ingredients. Section 4 (Part 407). Paris, France.
  20. Mennecozzi M., Landesmann B., Palosaari T., Harris G., Whelan M. (2015) Sex differences in liver toxicity – do female and male human primary hepatocytes react differently to toxicants in vitro? PLoS One. 10(4), e0122786.
  21. American Veterinary Medical Association (2020) AVMA Guidelines for the Euthanasia of Animals. Schaumburg (IL), USA. ISBN978–1–882691–09–8
  22. Mann P.C., Vahle J., Keenan C.M., Baker J.F., Bradley A.E., Goodman D.G., Harada T., Herbert R., Kaufmann W., Kellner R., Nolte T., Rittinghausen S., Tanaka T. (2012) International harmonization of toxicologic pathology: nomenclature: an overview and review of basic principles. Toxicol. Pathol. 40, 7S–13S.
  23. Kyung K.H., Fleming H.P. (1994) S-Methyl-L-cysteine sulfoxide as the precursor of methyl methanethiolsulfinate, the principal antibacterial compound in сabbage. J. Food Sci. 59, 350–355.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Приложение
Скачать (279KB)
Метаданные
3. Рис. 1. Принцип действия фармакологической пары инкапсулированная МГЛ/метиин.

Скачать (709KB)
Метаданные
4. Рис. 2. Фрагменты печени самок мышей контрольной группы. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны: а – мелкий очаг мононуклеарной инфильтрации в паренхиме одной из долей органа (мышь 5.1); б – гипертрофия отдельных гепатоцитов (мышь 5.2).

Скачать (942KB)
Метаданные
5. Рис. 3. Фрагменты печени самок мышей на 7-й день после однократного введения 1.5 Ед С115Н-PIC-сом МГЛ/2 мг метиина. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны: а – мелкий очаг мононуклеарной инфильтрации в паренхиме одной из долей органа (мышь 1.2); б – кариомегалия гепатоцита (мышь 1.3).

Скачать (885KB)
Метаданные
6. Рис. 4. Фрагменты печени самок мышей на 7-й день после однократного введения 1.5 Ед С115Н-PIC-сом МГЛ / 10 мг метиина. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны: а – мелкие очаги инфильтрации сегментоядерными лейкоцитами (мышь 2.1), б – очаг мононуклеарной инфильтрации с единичными сегментоядерными лейкоцитами и явлениями фагоцитоза погибших гепатоцитов (мышь 2.6).

Скачать (855KB)
Метаданные
7. Рис. 5. Фрагменты печени самок мышей на 7-й день после однократного введения 1.5 Ед С115Н-PIC-сом МГЛ/20 мг метиина. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны: а – очаг гепатоцитов с начальными явлениями некроза (мышь 3.4), б – гепатоциты с пигментными включениями в цитоплазме (мышь 3.5).

Скачать (737KB)
Метаданные
8. Рис. 6. Фрагменты коркового (а) и мозгового (б) вещества почки самки мыши контрольной группы (мышь 5.1). Обычное гистологическое строение органа. Окраска гематоксилином и эозином.

Скачать (1MB)
Метаданные
9. Рис. 7. Фрагменты коркового вещества почки самок мышей на 7-й день после однократного введения 1.5 Ед С115Н-PIC-сом МГЛ/2 мг метиина. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны: а – явления хронической прогрессирующей нефропатии (мышь 1.5), б – тубулярная киста (сплошная стрелка), выстланная уплощенным эпителием (пунктирные стрелки; мышь 1.3).

Скачать (987KB)
Метаданные
10. Рис. 8. Фрагменты коркового вещества почки мыши (мышь 3.5) на 7-й день после однократного введения 1.5 Ед С115Н-PIC-сом МГЛ/20 мг метиина. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны: явления хронической прогрессирующей нефропатии (а) и периваскулярный очаг мононуклеарной инфильтрации (б).

Скачать (1MB)
Метаданные
11. Рис. 9. Фрагменты печени самок мышей контрольной группы. Окраска гематоксилином и эозином. а – Стрелками указан очаг мононуклеарной инфильтрации с сегментоядерными лейкоцитами (мышь 5.4). б – Обычное гистологическое строение органа (мышь 5.3).

Скачать (1008KB)
Метаданные
12. Рис. 10. Фрагменты печени самок мышей на 15-й день после 7-кратного введения 1.5 Ед С115Н-PIC-сом МГЛ/2 мг метиина. Окраска гематоксилином и эозином. Стрелками указаны: а – очаг гепатоцитов с начальными явлениями некроза (мышь 4.1); б – гепатоциты с пигментными включениями в цитоплазме (мышь 4.3); в – мелкие очаги экстрамедуллярного гемопоэза (мышь 4.6); г – обычное гистологическое строение органа (мышь 4.7).

Скачать (2MB)
Метаданные
13. Рис. 11. Фрагменты коркового (а) и мозгового (б) вещества почки мыши на 15-й день после 7-кратного введения 1.5 Ед С115Н-PIC-сом МГЛ/2 мг метиина (мышь 4.4). Обычное гистологическое строение органа. Окраска гематоксилином и эозином.

Скачать (1MB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024