Том 41, № 4 (2024)

В статье, посвященной памяти Николая Николаевича Дыгало, автор вспоминает о встречах с ним на конференциях и симпозиумах на протяжении 40-летнего научного пути в эндокринологии и изучении проблемы стресса. Первая встреча состоялась в 1981 г. на Всесоюзном симпозиуме “Эндокринные механизмы регуляции приспособления организма к мышечной деятельности” в Тарту. Последняя встреча – 6 декабря 2023 г. на Всероссийской конференции с международным участием “Интегративная физиология-2023”, на которой Николай Николаевич выступил с приглашенным докладом. Продолжительное и дружеское общение с Николаем Николаевичем было предопределено добрым и уважительным отношением друг к другу учителей – Евгения Владимировича Науменко и Анатолия Аркадьевича Филаретова, оба из которых имели общий научный интерес к исследованию ключевой гормональной системы стресса – гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. Николай Николаевич остается в памяти человеком, увлеченным наукой, всегда напористо устремленным к новым достижениям, сохранившим задор молодых лет, с которым всегда было жизнерадостно общаться.

Стриатумспецифичная протеинтирозинфосфатаза (STEP) – это внутриклеточный белок, который участвует в ключевых сигнальных каскадах нервной клетки. Регулируя локализацию на мембране глутаматных рецепторов и активность ряда сигнальных киназ, STEP влияет на процессы нейропластичности и работы синапсов, участвует в регуляции поведения, когнитивных функций и памяти. STEP может выступать посредником между нейротрофической, дофамин- и глутаматергическими системами мозга. Нарушения экспрессии и работы этого белка наблюдаются в ряде нейродегенеративных и психических заболеваний, а также при старении и черепно-мозговых травмах. При болезнях Альцгеймера и Паркинсона, а также синдроме ломкой Х-хромосомы наблюдается повышение активности и экспрессии STEP в мозге пациентов и в моделях этих заболеваний на животных. Существуют данные об участии этой фосфатазы в механизмах депрессии, расстройств аутистического спектра, шизофрении и тревожности, однако разные модельные объекты и условия экспериментов дают противоречивые результаты. STEP играет модулирующую роль в ответе нервной системы на травмы мозга, ишемический инсульт, эпилептические припадки и стрессовое воздействие. В связи с участием STEP в патогенезе множества заболеваний нервной системы, эта фосфатаза активно изучается на протяжении последнего десятилетия. В этой обзорной работе мы подробно рассмотрели имеющиеся данные о роли STEP в ЦНС, в механизмах развития заболеваний и в реакции нервных клеток на повреждающие воздействия.

Формирование условной связи позволяет организму изменять свои реакции на различные факторы среды, сочетая и мобилизуя необходимые внутренние адаптивные процессы. Предполагается наличие общих механизмов, лежащих в основе формирования адаптивных процессов – стрессорной реакции и обучения. Для разработки способов неинвазивной коррекции патологий нервной системы на модельном объекте генетики – дрозофиле изучали взаимосвязь адаптивных механизмов формирования условной связи и развития стрессорной реакции на ослабление магнитного поля Земли в условиях свет : темнота. Выявлена роль обучения и освещения в преодолении стресса в связи с формированием долгосрочной памяти в парадигме условно-рефлекторного подавления ухаживания. В рамках квантовой динамики электронных и ядерных спинов переходных состояний радикальных молекул рассматривается гипотеза об их участии в формировании долгосрочной памяти.

Доместикация – одно из удивительных явлений природы, во многом определившее эволюцию человека и животных. Научный интерес к доместикации огромен и продолжает расти. Следы эволюционного отбора обнаруживают в генах, связанных с окрасом, продуктивностью, климатической адаптацией, но крайне редко – с поведением, хотя именно его особенности определяют одомашненность. Данный парадокс разрешим, если предположить, что связанные с поведением гены уже обнаружены, но относятся исследователями к другим категориям. Мы изучили эту гипотезу, используя открытые геномные и транскриптомные данные, на примере гена пигментации KITLG, поскольку он чаще других упоминается в связи с доместикацией. Анализ межпопуляционной ковариации KITLG и генов-кандидатов в геноме домашней козы (Capra hircus) выявил 8 эволюционно-связанных с KITLG генов, которые были классифицированы в три категории как элементы, регулирующие (i) сигнал глюкокортикоидов (ГК), (ii) реализацию и (iii) контроль процессов структурной нейропластичности. В мозге человека регионарный профиль соответствующих им транскриптов был комплементарен и наиболее высок в структурах, связанных с социальным взаимодействием. Предложена гипотеза, согласно которой мутация KITLG снижала порог чувствительности данных областей к запуску ГК-опосредованной нейропластичности, улучшая восприятие и обработку социальных стимулов. Ассоциация аллеля с пятнистой окраской ускоряла его отбор, а индивидуальность её паттерна обеспечивала избирательность социальных контактов. Таким образом, геномная вариация доместицированных животных, по-видимому, в большей степени связана с поведением, чем предполагалось ранее. Её дальнейшее изучение поможет сформировать более обоснованное понимание функциональных особенностей нервной системы животных и человека.

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) – основной инкретин, обеспечивающий секрецию инсулина и нормализацию гликемии после приема пищи. Миметики ГПП-1 используются для терапии сахарного диабета 2 типа и ожирения. Помимо инсулинотропного действия у ГПП-1 и его миметиков выявлены эффекты на функции сердечно-сосудистой и эндокринной систем, центральные механизмы регуляции аппетита и метаболизма, ионорегулирующую и осморегулирующую функции почек, а также обнаружено парадоксальное гипергликемическое действие инкретиномиметиков. В представленной работе исследованы механизмы участия симпатоадреналовой системы в развитии гипергликемического и натрийуретического эффектов миметика ГПП-1 эксенатида у крыс. В экспериментах на здоровых крысах показано, что ГПП-1 и его миметик эксенатид усиливают экскрецию ионов натрия почками. У эксенатида в дозах 0.15-5 нмоль/кг, но не у ГПП-1 (1.5 нмоль/кг), выявлено гипергликемическое действие (глюкоза крови повышалась до 7.2-9.1 мМ в течение первого часа). Показано, что рост уровня глюкозы в крови при введении инкретиномиметика ассоциирован с ростом экскреции почками метаболитов катехоламинов, задерживается при предварительном введении ганглиоблокатора (пентамин 30 мг/кг) и значительно нивелируется неселективным β- и селективным β2-адреноблокаторами (пропранолол 5 мг/кг, ICI-118551 1 мг/кг). Выявлена значимая модуляция натрийуреза в ответ на введение эксенатида при блокаде различных подтипов адренорецепторов. α1- и α2-адреноблокаторы существенно уменьшают (на 80%), а β1- и β2-адреноблокаторы повышают (на 150%) экскрецию натрия почками при действии эксенатида. Таким образом, получены данные об активации инкретиномиметиком симпатоадреналовой системы, которая модулирует направленность и выраженность эффектов эксенатида на уровень глюкозы в крови и экскрецию натрия почками у здоровых животных. Потенциальное влияние на симпатоадреналовую систему важно учитывать для оценки рисков развития неблагоприятных побочных эффектов при терапии инкретиномиметиками.

Несмотря на то, что ишемический инсульт (ИИ) является одной из основных причин долгосрочной инвалидности во всем мире, до сих пор нет однозначного понимания причин разной степени и скорости выздоровления пациентов после ИИ. В основе постинсультного восстановления лежит высокоорганизованное взаимодействие структур и клеток мозга с другими органами и тканями, которое включает в себя ряд патофизиологических процессов, происходящих как в самом мозге, так и за его пределами. Экзосомы участвуют в модуляции постинсультных патофизиологических процессов, опосредуя коммуникацию между клетками и тканями, в первую очередь, путем доставки таких молекул, как белки и мкРНК. В работе был проведен сравнительный количественный анализ белковых профилей экзосом сыворотки крови пациентов, обследованных на разных сроках после ИИ. Уровень белков, связанных с функционированием иммунной системы и свертываемостью крови, в экзосомах сыворотки крови пациентов, обследованных через 1.5–2 года после ИИ, была достоверно выше по сравнению с показателями пациентов, обследованных в более ранний постинсультный период. Полученные результаты могут свидетельствовать о повышенном уровне активности иммунной системы на отдаленных сроках после ИИ по сравнению с ранним постинсультным периодом и об участии экзосом в этом феномене. Дальнейшее исследование молекулярно-биохимических параметров экзосом на отдаленных сроках после инсульта позволит более полно оценить риски неблагоприятных исходов ИИ, связанных с иммуновоспалением, и найти потенциальные мишени для их снижения.

Хорошо известно, что физическая активность благотворно влияет на функции всего организма, в то время как малоподвижный образ жизни способствует развитию метаболических и других заболеваний и может привести к снижению когнитивных способностей и повышению риска развития деменции. Когнитивные способности в основном контролируются гиппокампом, а нейродегенерация гиппокампа напрямую коррелирует с прогрессированием деменции. Двигательная разгрузка задних конечностей, или антиортостатическое вывешивание, является широко используемым методом имитации воздействия микрогравитации у грызунов и может быть использована в качестве модели ограничения подвижности, поскольку одним из основных факторов вывешивания является истощение мышц. Кроме того, у грызунов наблюдается ухудшение обучения и памяти после длительного пребывания в условиях вывешивания. В данной работе мы исследовали, влияет ли вывешивание на выживание или гибель клеток гиппокампа. Наши данные показали, что после 3-дневного вывешивания в гиппокампе активируются как аутофагия, так и апоптоз, о чем свидетельствуют увеличение количества клеток, ко-экспрессирующих катепсин D и LC3b, и активация каспаз 3 и 9 соответственно. Наши данные свидетельствуют о том, что вывешивание не оказывает воздействия, приводящего к нейродегенерации, в течение 14 дней. Более того, наши результаты также показали, что активация аутофагии при кратковременном воздействии вывешивания имеет защитный эффект, поскольку мы не наблюдали потери или повреждения клеток.

Это история о том, как в тяжелые годы после сессии ВАСХНИЛ 1948 г. Ленинград и Новосибирск совместно спасали генетику, перезнакомили своих молодых ученых, и потому о роли каждого, в данном случае Николая Николаевича Дыгало, автор статьи может сказать словами А.С. Пушкина: “Мой первый друг, мой друг бесценный”.