The reproductive function of patients with prior atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer treatment

Full Text

Актуальность

Атипическая гиперплазия и рак эндометрия IА стадии являются часто диагностируемыми гинекологическими заболеваниями, в том числе в молодом возрасте. При этом вероятность прогрессирования атипической гиперплазии эндометрия в инвазивный рак эндометрия составляет 25-59% [1].

Рак тела матки (РТМ) занимает значительную долю (5.3%) в структуре онкологических заболеваний женщин в возрасте 30-59 лет, существенно преобладая в репродуктивном периоде [2, 3]. В 80% случаев РТМ обнаруживают эндометриальную аденокарциному.

В клинических рекомендациях «Рак тела матки и саркомы матки», одобренных Научно-практическим советом Минздрава России [4], выделяют два патогенетических типа РТМ. Аналогичные 2 типа эндометриальной карциномы были ранее предложены J.V. Bokhman [5].

I патогенетический вариант (более частый) обычно развивается в молодом возрасте на фоне длительной гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия. У таких больных часто наблюдается ожирение, инсулинрезистентность, сахарный диабет 2 типа, гипертензия, мультифолликулярные яичники или синдром поликистозных яичников. Опухоли I патогенетического типа, как правило, высокодифференцированные, имеют благоприятный прогноз выживаемости и хорошо поддаются лечению прогестагенами [4].

II патогенетический тип: опухоли эндометрия обычно низкодифференцированные, имеют менее благоприятный прогноз выживаемости, возникают у женщин позднего возраста и не поддаются терапии прогестагенами [4].

Формирование I патогенетического типа начальных форм рака матки и эндометриальной карциномы у молодых женщин часто происходит на фоне эндокринно-метаболических нарушений [5, 6], ожирения [5, 7, 8], поликистозных  яичников [9, 10], олигоменореи/ановуляции, относительной гиперэстрогении при отсутствии прогестерона [7], что явилось предпосылкой для использования в клинической практике гормональной органосохраняющей терапии у этого контингента больных [11]. Задачей терапии является обеспечение лечебного патоморфоза, т.е. ликвидация атипических клеток, что дает возможность сохранения матки и реализации репродуктивной функции женщинам, желающим родить ребенка [11, 12, 13, 14, 15, 16].

Длительное использование органосохраняющей гормональной терапии, как в международной практике, так и в нашей стране, показало ее эффективность [11, 12, 13, 14, 15, 16].

Следует отметить, что консервативное лечение прогестагенами используется для обеспечения репродуктивной функции, его нельзя рассматривать как абсолютное средство излечения больных, т.к. частота рецидивов достаточно велика – от 20 до 60%, по данным ряда авторов [11, 12, 13, 14, 15].

Вместе с тем, результаты опубликованных исследований указывают на невысокую частоту наступления беременности у женщин, достигших ремиссии, варьируясь от 7 до 18-20% [12, 13, 17].

Поиск эффективных и безопасных подходов для наступления беременности у больных, имеющих в анамнезе атипическую гиперплазию и начальные формы рака эндометрия, является актуальной и нерешенной задачей. Не определены группы женщин, способных беременеть самостоятельно, и сроки, оптимальные для наступления беременности. Не разработаны показания для использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также модифицированные программы, способные эффективно и безопасно обеспечить наступление беременности у этого контингента больных.

В связи с изложенным, целью исследования явилось определение тактики, направленной на реализацию репродуктивной функции у пациенток, имеющих атипическую гиперплазию эндометрия и рак IА в анамнезе.

 

Материал и методы исследования

Исследование одобрено Комиссией по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол №1298). Все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании с целью достижения беременности после констатации ремиссии онкологического заболевания, одобренное междисциплинарным консилиумом ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Перед началом протокола ВРТ пациенты обследованы в соответствии с Порядком использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниями и ограничениями к их применению, утвержденным приказом Минздрава России от 30.08.2021 №107н.

Критерии включения:

возраст пациенток 21 - 42 лет;

подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании;

подтвержденный гистологический диагноз атипической гиперплазии или рака эндометрия на момент манифестации заболевания;

подтвержденный диагноз ремиссии заболевания на основании гистологического исследования (лечебный патоморфоз);

заключение врача-онколога-гинеколога с разрешением использования программ ВРТ.

Критерии невключения:

крайне сниженные показатели овариального резерва, невозможность получить собственный ооцит (показатель антимюллерова гормона (АМГ ≤ 0,2нг/мл), отсутствие признаков наличия антральных фолликулов по данным ультразвукового (УЗ) мониторинга;

рак эндометрия с инвазией в миометрий по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ);

наличие новообразований других органов;

тяжелое соматическое состояние пациентки, не позволяющее проводить овариальную стимуляцию и пункцию яичников.

Согласно вышеуказанным критериям отобраны 150 пациенток, проходивших консервативное лечение по поводу атипической гиперплазии эндометрия или рака IA стадии, находящихся в стадии стойкой ремиссии, подтвержденной наличием лечебного патоморфоза эндометрия у всех больных. Средний возраст пациенток составил 35.9±1.2 лет. 93% женщин не имели детей и хотели иметь их в будущем.

В соответствии с характером патологии эндометрия пациентки были разделены на две группы:

1-я группа – пациентки с атипической гиперплазией (n=78, средний возраст на момент обращения 35.1±1.1 лет);

2-я группа – пациентки с аденокарциной эндометрия IА стадии, (n=72, средний возраст – 36.7±1.3 лет).

 

В исследовании проводили сбор анамнестических данных, общеклинические методы исследования; определение уровней гонадотропинов, АМГ, половых стероидов, в том числе андрогенов, УЗ оценку состояния органов малого таза с определением структуры яичников и числа антральных фолликулов в них, толщины и структуры эндометрия. УЗ исследование проводили исходно и в динамике мониторирования собственного или индуцированного цикла. Программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) проведены у 99 пациенток, перенос криоконсервированных эмбрионов в модифицированных протоколах у 109 женщин.

Статистическая обработка полученных данных

Для статистического анализа и построения графиков использовали пакет статистических программ GraphPad Prism 8.0.2 (GraphPad Software, США). Для определения нормальности распределения использовали тест Д'Агостино-Пирсона. Параметрические данные сравнивали с использованием t-теста, непараметрические – с использованием теста Манн Уитни. Оценку значимости факторов риска в прогнозе рецидивирования атипической гиперплазии  и рака эндометрия проводили с применением двустороннего точного теста Фишера с расчетом относительного риска и отношения шансов. Данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение, а различия считали статистически значимыми при p<0.05.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе клинических характеристик пациенток 1-й группы, выявлено, что 35% женщин имели нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, вторичной аменореи - 11%, у 56% больных отсутствовала овуляция. Частота встречаемости избыточной массы тела не различалась в группах, составив 61,5% больных и 66,7% соответственно. Нарушение менструального цикла сопровождалось формированием мультифолликулярных яичников у 60% пациенток.

Статистически значимые эндокринно-метаболические нарушения выявлены у женщин 2-й группы, имеющих рак эндометрия IA стадии, по таким факторам риска, как:  висцеральное ожирение (р=0,038); поликистозные яичники по УЗИ (р=0.009); гирсутизм (р=0.034); гиперандрогения (р=0.038); сахарный диабет 2-го типа (р=0.004); гиперинсулинемия (р=0.004) (Таблица 1).

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациенток обеих групп с помощью t-теста

Table 1. Comparative characteristics of both groups by t-test  

	Атипическая гиперплазия эндометрия (n=78)	Рак эндометрия IA стадии (n=72)	p
Миома матки	20 (25,6%)	39 (54,2%)	0,001
Поликистозные яичники (по данным УЗИ)	21 (26,9%)	36 (50,0%)	0,003
Избыточная масса тела	48 (61,5%)	48 (66,7%)	0,315
Висцеральное ожирение	31 (39,7%)	40 (55,6%)	0,038
Артериальная гипертензия	23 (29,5%)	28 (38,9%)	0,149
Сахарный диабет 2-го типа	4 (5,1%)	15 (20,8%)	0,004
Гиперинсулинемия	4 (5,1%)	15 (20,8%)	0,004
Инсулинорезистентность	10 (12,8%)	17 (23,6%)	0,066
Гирсутизм	13 (16,7%)	22 (30,6%)	0,034
Гиперандрогения	8 (10,3%)	16 (22,2%)	0,038
Нарушение менструального цикла	54 (69,2%)	52 (72,2%)	0,412

 

Эти результаты согласуются с данными литературы о том, что в основе формирования начальных форм рака эндометрия лежат эндокринно-метаболические нарушения [5, 6]. Наиболее значимыми из них являются ожирение [5, 7, 8],  олиго/аменорея  [7], хроническая ановуляция с формированием мультифолликулярных/ поликистозных яичников [7, 9, 10].

Следует отметить, что среди пациенток эндокринно-метаболические нарушения встречались чаще и имели выраженный характер у больных раком эндометрия. Так, у 34,7% больных раком эндометрия, по сравнению с 13,5% женщин с атипической гиперплазией, диагностирован классический СПКЯ первого фенотипа.

Характерной особенностью явился тот факт, что лишь у 11% больных имели место клинические проявления заболевания в виде межменструальных кровяных выделений, аномальных маточных кровотечений. У 89% женщин диагностика заболевания стала «гистологической находкой» в рамках диспансерного наблюдения, диагностики причин бесплодия, подготовки к программам ЭКО. Все это позволило сделать вывод о том, что начальные формы рака эндометрия являются, в основном, гистологическим диагнозом.

Наличие у более чем половины больных обеих групп ановуляции и нарушения менструального цикла заставило планировать способы достижения беременности индивидуально в зависимости от состояния репродуктивной системы пациенток и их репродуктивных намерений. Для этой цели нами разработан персонифицированный подход к достижению беременности у пациенток с атипической гиперплазией и раком эндометрия IA стадии в анамнезе (Рисунок 1).

Рисунок 1. Персонифицированный подход к достижению беременности у пациенток с атипической гиперплазией и раком эндометрия IA стадии в анамнезе.

Figure 1. The personalized approach of infertility treatment in patients with prior atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer treatment

 

Предварительная криоконсервация ооцитов/эмбрионов проведена у 47 женщин, показаниями к которой у 33 пациенток послужил поздний репродуктивный возраст (38.2±2.1 лет), сниженные показатели овариального резерва (АМГ – 0.6±0.2 нг/мл). Обоснованием явилось то, что проводимое лечение и время до достижения лечебного патоморфоза, способны негативно сказаться на репродуктивных возможностях пациенток. Проведена стандартная программа ЭКО в протоколе с антГнРГ. Эмбрионы криоконсервированы у 27 женщин (1.5±0.7 на 1 женщину). У 6 женщин эмбрионы, пригодные для криоконсервации, не получены. При достижении стойкой ремиссии 20 женщинам проведен перенос размороженных эмбрионов, у 4-х их них наступила беременность (18%).

14 женщин были в возрасте от 21 до 27 лет, средний возраст составил 24,3±2.7 лет. Пациентки имели высокий риск рецидивирования онкологического процесса, в то же время не имели определенных репродуктивных намерений. Перед началом терапии онкологического заболевания была проведена программа ЭКО в протоколе с антГнРГ и заменой триггера овуляции. Криоконсервировано 13,7±5.1 зрелых ооцитов на леченую пациентку. Женщины продолжали наблюдаться у врача-онколога-гинеколога и использовали ВМК до решения репродуктивных задач.

Вопрос о возможности наступления самостоятельной беременности у женщин после завершения лечения не освещен в литературе. Мы определили характеристики пациенток, у которых самостоятельная беременность возможна. Ими явились: возраст до 35 лет, стабильный менструальный цикл с подтвержденной овуляцией, проходимые маточные трубы, фертильная сперма партнера, наличие функционального эндометрия. В общей группе больных таких женщин оказалось лишь 18 (12%). За период наблюдения, который составил 4-6 мес., беременность наступила у всех 18 пациенток.

85 женщин для достижения беременности безальтернативно нуждались в использовании ВРТ. Из них у 75 пациенток показаниями являлись невозможность наступления самостоятельной беременности вследствие олиго/аменореи и ановуляции, а у 10 женщин с регулярными овуляторными циклами был мужской фактор бесплодия.

Стимуляцию яичников проводили в протоколе с антГнРГ. У 55 женщин меняли триггер овуляции из-за риска развития СГЯ. Частота наступления беременности при переносе эмбриона в лечебном цикле составила лишь 9.2%, причем все беременности наступили у женщин, имеющих регулярный овуляторный менструальный цикл и мужской фактор бесплодия. Частота наступления беременности среди них составила 19% на перенос эмбриона. У женщин, имеющих ановуляцию и поликистозные яичники, факт наступления беременности не установлен. При этом, преовуляторная толщина эндометрия составила 6.1 (0.6), 5.7 (0.07), преовуляторные уровни эстрадиола - 6243±989 нмоль/л, получено 10.5 (1.5) зрелых ооцитов на цикл стимуляции.

Представленные данные заставили нас отказаться от переноса эмбриона в лечебном цикле у женщин с ановуляцией и поликистозными яичниками из-за риска развития гиперстимуляции яичников, высоких концентраций эстрадиола, неадекватной трансформации эндометрия, что не только неблагоприятно сказывалось на возможности достижения беременности, но и являлось фактором риска для женщин, перенесших гормонозависимую патологию эндометрия. При этом была избрана тактика сегментации лечебного цикла с последующим переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

Нами разработан модифицированный протокол для переноса криоконсервированных эмбрионов у бесплодных женщин с атипической гиперплазией и раком эндометрия IA стадии в анамнезе (Рисунок 2).

 

 

 

Рисунок 2. Модифицированный протокол переноса криоконсервированных эмбрионов. Примечание: FET – перенос замороженных эмбрионов

Figure 2. Modified frozen embryo transfer protocol. Note: FET – Frozen Embryo Transfer

 

Модифицированные протоколы переноса криоконсервированных эмбрионов применены у 75 женщин с атипической гиперплазией и раком эндометрия IA стадии в анамнезе, при этом частота наступления беременности на перенос эмбриона составила 23.1%.

Основанием для использования специального протокола явился тот факт, что у пациенток не было регулярного менструального цикла и овуляции, следовательно, переносить в естественном цикле мы не могли. С другой стороны, было не безопасно назначать заместительную терапию, предполагающую введение значительных доз экзогенных эстрогенов. Исходя из этих ограничений, проводили стимуляцию яичников ингибиторами ароматазы для обеспечения монофолликулярного роста. В качестве триггера овуляции назначали аГнРГ. Лютеиновую фазу поддерживали препаратами прогестерона. 

 

Выводы

1. В основе формирования 1-го патогенетического типа рака эндометрия лежат гиперандрогения и инсулинрезистентность, относительная гиперэстрогения у женщин, имеющих нарушение менструального цикла и хроническую ановуляцию, висцеральный тип ожирения, поликистозные яичники с гиперплазией стромы. Формирование атипической гиперплазии сопряжено с избыточной массой тела у 61,5% больных, преимущественно с гиноидным типом ожирения, олигоовуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы, относительной гиперэстрогенией, мультифолликулярными яичниками.
2. Спонтанная беременность после завершения лечения возможна у молодых женщин с регулярным овуляторным менструальным циклом без дополнительных факторов бесплодия, с наличием патоморфоза II-III стадии и рецептивным эндометрием. Доля таких пациенток составила 12% среди всех больных, частота наступления беременности - 100%, беременность наступает в течение первых 4-6 мес. после завершения лечения.
3. Предварительная криоконсервация ооцитов/эмбрионов показана при сниженных параметрах овариального резерва и молодым женщинам с неопределенными репродуктивными намерениями и высоким риском рецидивирования онкологического процесса.
4. Показаниями для использования программ ЭКО являются нарушение менструального цикла по типу олиго/аменореи, а также хроническая ановуляция, поликистозные яичники, наличие других факторов бесплодия, поздний репродуктивный возраст, отсутствие самостоятельной беременности в течение 6 мес. после окончания лечения. При формировании «тонкого» эндометрия (М-эхо менее 5 мм) рекомендуется криоконсервация эмбрионов.
5. При планировании криопереноса не рекомендовано назначение циклической гормональной терапии с использованием эстрогенов. При овуляторном менструальном цикле целесообразно проводить перенос в естественном цикле с использованием гестагенов после переноса. При ановуляции можно использовать ингибиторы ароматазы для стимуляции яичников и препараты прогестерона - для формирования полноценной лютеиновой фазы.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Lana Dzhanashvili

Institute of Reproductive medicine, Academician V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: lana.janashvili@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2891-3974
SPIN-code: 5509-4084
Scopus Author ID: 0000-0002-2891-3974

PhD, Scientific and Clinical Department of ART named after F. Paulsen

Russian Federation

References

Supplementary files