Abnormal uterine bleeding. Hemostatic therapy: hematologist point of view

Full Text

Введение

Аномальные маточные кровотечения (АМК) нарушают качество жизни до 30% пациенток репродуктивного возраста, создавая значительные физические, эмоциональные, сексуальные, социальные и финансовые проблемы [1–3].

Как известно, АМК включают спектр симптомов, таких как обильные менструальные кровотечения (ОМК), межменструальные кровотечения и сочетание обильных и продолжительных менструальных кровотечений [4]. Терминология АМК была установлена Международной федерацией акушеров и гинекологов, рабочей группой по менструальным расстройствам в 2011 г. и с тех пор принимается во всем мире.

Основная цель терапии АМК – прекращение маточного кровотечения, по возможности без хирургического вмешательства при отсутствии структурной патологии. Варианты терапии различные: от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [5] до агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов (ГнРГ) [6, 7]. Но наиболее широко применимы транексамовая кислота (ТК) и гормональные контрацептивы [8–10].

В табл. 1 представлены основные рекомендации по медикаментозной коррекции АМК (выбор терапии зависит от причины, необходимости контрацепции и наличия противопоказаний) [7, 11, 12].

Очевидно, что ТК является одним из эффективных и наиболее распространенных видов терапии, назначаемых практически независимо от причины АМК [13, 14].

ТК представляет собой ингибитор фибринолиза. Будучи синтетическим аналогом аминокислоты лизина, она действует путем обратимого связывания с лизиновыми рецепторами, препятствует превращению плазминогена в плазмин и в конечном счете – деградации фибрина. Этот эффект наблюдается в периферической крови, менструальной жидкости и эндометрии – во всех местах, где наблюдается повышенный фибринолиз у женщин с АМК [15]. Выявлена корреляция между дозой TК и кровопотерей (снижение объема на 45–60% при более высоких дозах [16].

TК используется в различных странах мира для лечения АМК уже более 40 лет без каких-либо указаний на повышение частоты тромбозов [17, 18].

История ТК

• 1945 г. – после Второй мировой войны доктора Окамото, семейная пара из Японии, посвятили свои исследования гемостазу, используя «собственную кровь ввиду недостатка ресурсов» [19].
• 1960-е годы – исследования эпсилон-аминокапроновой кислоты как препарата, призванного снизить высокую смертность от послеродовых кровотечений, продемонстрировали потребность в создании нового, более эффективного агента.
• 1961 г. – открыта 1-(аминометил)циклогексан-4-карбоновая кислота (АМК), или ТК, химически сходная с аминокапроновой кислотой, но обладающая в 27 раз более мощным гемостатическим эффектом. Далее она продемонстрировала свою эффективность в многочисленных исследованиях при кровотечениях в различных областях медицины [20].

Механизм действия

При любом кровотечении, как только запускается система гемостаза, параллельно активизируется фибринолитическая система, направленная на растворение тромба. Фибринолиз начинается с активации плазминогена и связывания активного комплекса с нитями фибрина за счет лизин-связывающего участка плазминогена. В результате активации плазминоген превращается в плазмин, который расщепляет фибрин, и тромб растворяется. Ряд патологических геморрагических состояний обусловлен избыточным фибринолизом [20].

ТК блокирует лизин-связывающий участок в плазминогене, в результате чего плазминоген не может активироваться, чтобы оказать свое действие. Плазмин не образуется, нити фибрина не распадаются, замедляется время растворения тромба [21].

Основное про ТК

• Является эффективным терапевтическим подходом при АМК независимо от его причины [22].
• Входит в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 2020-е годы.
• Входит в Российские клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов «Аномальные маточные кровотечения» в качестве 1-й линии терапии.
• Рекомендована Американской коллегией акушеров- гинекологов для лечения острых АМК.
• Рекомендована Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании для коррекции ОМК.
• Не увеличивает риск тромбообразования.
• Снижает риск кровотечения и часто риск смерти от кровотечения.

Противопоказаниями к применению ТК являются текущая клиническая картина или анамнез тромбоза, его повышенный риск, окклюзия сосудов сетчатки и использование комбинированных гормональных контрацептивов. В России венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе является противопоказанием при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами.

В то же время в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 20 600 женщин с послеродовым кровотечением не наблюдалось повышенного риска венозной тромбоэмболии у женщин, рандомизированных в группу ТК (n=10 050), по сравнению с плацебо (n=10 009). И это несмотря на повышенную склонность к венозным тромбозам из-за связанных с беременностью гормональных изменений системы свертывания крови, акушерскую травму и ограничение подвижности [23].

По имеющимся данным, фоновая частота тромботических событий среди женщин репродуктивного возраста достигает 4–5/10 000 пациенто-лет. Считается, что гормональные контрацептивы удваивают этот риск примерно до 8–9/10 000 [24]. Обширный клинический опыт, демонстрирующий безопасность краткосрочного воздействия TК и его благоприятные эффекты при остром АМК, позволяет предположить, что преимущества терапии для большинства женщин перевешивают потенциальные риски [25].

Комбинированные гормональные препараты часто эффективны при длительном лечении АМК и могут давать дополнительные противозачаточные и неконтрацептивные преимущества. Но эффективное применение ТК при АМК доказано с 1970-х годов и не сопровождается повышением риска тромботических осложнений [26, 27].

Женщинам с повышенным тромбогенным риском, который превышает риск, ассоциированный с гормональной терапией, следует избегать применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) для лечения хронических ОМК [28].

При отсутствии эффективной терапии АМК неизбежным становится формирование железодефицита и анемии. Ряд факторов способен усугублять выраженность железодефицитных состояний. Становление регулярного менструального цикла, особенно в случае повышенного объема кровопотери, неполноценное питание, диеты (вегетарианство), быстрый рост и развитие способствуют усугублению дефицита железа. Его низкий уровень является самой распространенной причиной анемии у девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста.

По определению ВОЗ, анемией считается снижение гемоглобина менее 120 г/л у подростков 12–15 лет и небеременных женщин. До 30,2% небеременных женщин страдают анемией, более чем у половины из них причиной является железодефицит (ВОЗ, 2001). Распространенность железодефицитных состояний неодинакова в различных странах и зависит от социальных и экономических условий [29].

Анемия снижает качество жизни, может являться фоном для возникновения различных заболеваний, ухудшает работоспособность и эмоциональный фон. При анемии тяжелой степени возникает необходимость заместительной трансфузионной терапии эритроцитсодержащими компонентами донорской крови и, соответственно, возрастает потенциальный риск осложнений, связанных с аллогенными гемотрансфузиями.

Основа диагностики железодефицитной анемии – изолированное снижение гемоглобина в общем анализе крови. Может быть выявлено уменьшение среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците (микроцитоз).

Критерии диагноза – снижение гемоглобина в общем анализе крови (менее 115–120 г/л), снижение ферритина сыворотки (менее 20–30 мг/мл).

Профилактика железодефицитной анемии

• Обеспечение полноценного питания, содержащего дос–таточное количество витаминов и микроэлементов.
• Своевременная диагностика и коррекция наследственных и хронических состояний, способствующих развитию железодефицитной анемии (заболеваний желудочно-кишечного тракта, недостаточного поступления экзогенного железа, наследственных геморрагических заболеваний, избыточных потерь железа) [12, 13].

Наиболее распространенной причиной железодефицитной анемии у подростков являются рецидивирующие АМК.

Наибольшее затруднение в настоящее время вызывает своевременная диагностика наследственных коагулопатий, нередко лежащих в основе АМК.

Наследственные геморрагические заболевания

Свыше 20% рецидивирующих АМК обусловлены наследственными коагулопатиями. Наиболее частой причиной среди них является болезнь Виллебранда (5–18%). Другие причины: тромбоцитопатии (1–5%), носительство гемофилии А и В (1–3,5%), редкие дефициты факторов свертывания I, II, V, VII, X, XI, XIII (1%) [30]. Среди пациенток с установленным диагнозом наследственной коагулопатии 50–70% страдают АМК (табл. 2).

Болезнь Виллебранда – это наследственное геморрагическое заболевание, связанное с количественным и качественным дефектом фактора фон Виллебранда. Тип наследования преимущественно аутосомно-доминантный, в редких случаях – аутосомно-рецессивный. Клиническая картина зависит от типа мутации и степени экспрессии гена и включает различные проявления кровоточивости (кожа и слизистые оболочки). У большинства пациентов (более 70%) болезнь протекает в легкой форме, интенсивность геморрагических проявлений варьирует от малосимптомных до жизнеугрожающих кровотечений при тяжелых формах.

Критериями диагноза болезни Виллебранда являются:

• отягощенный наследственный анамнез (повышенная кровоточивость у ближайших родственников);
• личный анамнез: не менее 2 геморрагических эпизодов, требующих терапии, или 3 эпизода одной локализации;
• снижение ристоцетин-кофакторной активности фактора фон Виллебранда, выявляемое при анализе крови [12].

Болезнь Виллебранда встречается практически с равной частотой у лиц женского и мужского пола, однако у женщин в связи с наличием большего количества факторов, предрасполагающих к проявлениям кровоточивости (менструации, беременность, роды, послеродовой период), заболевание чаще манифестирует. Основным симптомом является кожно-слизистый геморрагический синдром. У многих больных уже в детском возрасте появляются кровотечения из носа, кожные геморрагии, длительные кровотечения после оперативных вмешательств. Важно, что у женщин с момента менархе менструации часто протекают по типу ОМК и нередко сопровождаются железодефицитной постгеморрагической анемией. Кроме того, возможны такие проявления, как геморрагические кисты яичников, апоплексия яичника, внутрибрюшное кровотечение. Все женщины с АМК, не обусловленными гинекологической патологией, должны быть обследованы на предмет болезни Виллебранда. Хирургические методы лечения маточных кровотечений (выскабливание полости матки) неэффективны при болезни Виллебранда.

Диагностика болезни Виллебранда

Первичное обследование:

• общий анализ крови;
• активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс;
• агрегация тромбоцитов.

Специализированный базовый лабораторный скрининг:

• антиген фактора фон Виллебранда;
• ристоцетин-кофакторная активность фактора фон Виллебранда;
• концентрация фактора свертывания VIII.

В случае снижения ристоцетин-кофакторной активности менее 40% диагноз болезни Виллебранда подтверждается, далее при более детальном обследовании в специализированном гематологическом центре уточняется тип болезни Виллебранда, так как от типа заболевания зависит выбор терапевтических мероприятий.

В случае нормальных значений ристоцетин-кофакторной активности ведущую роль приобретает значение концентрации фактора VIII (при ее снижении есть вероятность болезни Виллебранда 2-го типа).

Лечение после подтверждения болезни Виллебранда требуется в случае рецидивирующих кровотечений, снижающих качество жизни пациента, а также при остром крово- течении или при инвазивных манипуляциях/хирургических вмешательствах.

При установлении диагноза болезни Виллебранда для лечения АМК применяют следующие лекарственные препараты: ТК, десмопрессин, КОК; при недостаточной эффективности – концентраты факторов свертывания (при АМК более 7 сут или доказанном выраженном дефиците эндогенных факторов – в дозе 40–50 МЕ фактора фон Виллебранда на 1 кг массы тела в сутки).

Десмопрессина ацетат – синтетический аналог вазопрессина с модификациями, направленными на снижение прессорной активности гормона. Десмопрессин повышает концентрацию фактора фон Виллебранда и активность фактора свертывания крови VIII путем их высвобождения из эндотелиальных клеток и является 1-й линией терапии для пациентов с легкой формой болезни.

Однако повторное введение десмопрессина в течение 48 ч вызывает истощение запасов фактора фон Виллебранда и может привести к тахифилаксии (снижению ответа на лечение) и отсутствию адекватного ответа при последующем назначении [12]. Кроме того, в РФ в настоящее время нет зарегистрированных препаратов десмопрессина для лечения болезни Виллебранда.

Известно, что введение эстрогенов повышает ристоцетин-кофакторную активность фактора фон Виллебранда и концентрацию фактора свертывания крови VIII. Для лечения АМК может оказаться достаточным назначение КОК или внутриматочной левоноргестрел-высвобождающей системы (ЛНГ-ВМС) для женщин репродуктивного возраста с болезнью Виллебранда.

В то же время девочкам-подросткам или молодым женщинам, планирующим беременность, более целесообразно назначение ТК на период менструации в интермиттирующем режиме.

При неэффективности проводимой терапии необходимо назначение концентратов факторов свертывания фон Виллебранда/VIII (Гемате П, Вилате).

Тактика, направленная на своевременную диагностику болезни Виллебранда в детском возрасте, позволяет обеспечить профилактику и адекватную терапию геморрагических осложнений и железодефицитной анемии как следствия хронической кровопотери, тем самым свести к минимуму клинические проявления заболевания и улучшить качество жизни пациентов [32]. В случае возникновения рецидивирующего АМК обязателен комплекс диагностических мероприятий по диагностике болезни Виллебранда [33].

Еще одной причиной АМК может быть ятрогения, например из-за тромбопрофилактики, особенно в случае использования прямых оральных антикоагулянтов. Особую актуальность данная причина приобрела в период пандемии COVID-19, когда участилось назначение антикоагулянтов в качестве первичной тромбопрофилактики, а также бесконтрольное их применение [34]. В данном случае основные терапевтические подходы к остановке маточного кровотечения остаются прежними, но на ведущую позицию выходит коррекция дозы антикоагулянтного препарата вплоть до его отмены в отсутствие абсолютных показаний к продолжению антитромботического воздействия. В случае вторичной тромбопрофилактики, особенно когда ее отмена недопустима, вновь основой терапии будет являться системное гемостатическое воздействие, в частности применение ТК.

Заключение

Лечение АМК у женщин репродуктивного возраста – распространенная проблема, с которой встречаются врачи различных специальностей. При отсутствии структурной патологии органов женской репродуктивной системы важнейшей терапевтической стратегией становится системная коррекция геморрагического синдрома с минимизацией риска тромботических событий. Эффективной и безопасной основой данной стратегии в течение нескольких десятилетий является ТК. В монорежиме или в сочетании с назначением гормональных препаратов ТК позволяет не только корректировать избыточные кровопотери, но и профилактировать постгеморрагические осложнения и в целом восстанавливать качество жизни женщин.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that she has no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The author declares the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм» (группа компаний STADA). Мнение автора может не совпадать с мнением компании.

Funding source. The article was prepared with the support of Nizhpharm OJSC (the STADA group). The opinion of the author may not coincide with the opinion of the company

About the authors

Maria A. Vinogradova

Author for correspondence.
Email: mary-grape@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-9827-1922

Cand. Sci. (Med.)

References

Supplementary files