Pathogenesis mechanisms of endometrial polyps in women of reproductive age: a literature review

Full Text

Определение и актуальность проблемы

Эндометриальный полип (ЭП) – это опухолевидное доброкачественное образование, исходящее из базального слоя эндометрия и не имеющее признаков истинного опухолевого роста. Распространенность ЭП, по данным литературы, в среднем составляет 7,8%, при этом отмечен рост заболеваемости с увеличением возраста [1–5]. В 1–3% наблюдений ЭП становится причиной рака эндометрия с повышением риска малигнизации в постменопаузе до 4,9% [6–10].

ЭП служит одной из наиболее частых причин аномального маточного кровотечения у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста [4, 5, 11]. Помимо кровотечения ЭП в репродуктивном возрасте клинически может манифестировать невынашиванием, бесплодием, а также тазовой болью [3, 12]. Однако большинство пациенток (до 82%), у которых ЭП подтвержден гистологически, никаких жалоб не предъявляют [3, 5].

Отличительной особенностью ЭП считают высокую частоту рецидивирования, что обусловливает необходимость повторных хирургических вмешательств, которые, в свою очередь, снижают качество жизни, ассоциированы с повреждением эндометрия и последующим формированием синехий у женщин репродуктивного возраста. У части пациенток (до 25%) ЭП могут спонтанно регрессировать в течение 1 года наблюдения [5, 13]. Однако, по данным M. Wong и соавт. (2017 г.), полная регрессия полипов без лечения в течение среднего периода наблюдения 28 мес (от 9 до 56 мес) подтверждена только у 7/112 (6,3%) женщин [14]. Авторы отметили тенденцию к спонтанной регрессии полипов у пациенток в пременопаузе, но это не достигло статистической значимости.

Несмотря на многие годы изучения этого патологического состояния, его механизмы до конца не раскрыты, что затрудняет диагностику ЭП и делает невозможной таргетную терапию [4, 5, 15].

Поиск научной информации

Нами выполнен поиск научных публикаций в базах данных Cochrane Library, ScienceDirect, PubMed (MEDLINE), eLIBRARY по ключевым словам «polyps»/«полипы», «endometrial polyps»/«полипы эндометрия», «pathogenesis»/«патогенез», «reproductive age»/«репродуктивный возраст», «recidive»/«рецидив» за 2012–2022 гг.

Обсуждение

К настоящему времени предложено несколько теорий, объясняющих механизм полипообразования на эндометрии. Формирование ЭП может быть опосредовано эстрогензависимыми и неэстрогензависимыми механизмами, при этом патогенез развития ЭП связан с одним из этих механизмов или с ними обоими [16]. Важную патогенетическую роль в формировании ЭП сегодня отводят дисгормональному, генетическому, инфекционно-воспалительному, иммунному факторам, а также неоангиогенезу. В том или ином сочетании перечисленные механизмы препятствуют нормальным циклическим изменениям эндометрия в течение менструального цикла, нарушают баланс и динамику процессов пролиферации и апоптоза, ангиогенеза.

Очевидно, что формированию ЭП и его рецидиву предшествует период сохраняющегося дисбаланса между пролиферацией и апоптозом – процессами, которые динамично регулируют циклические изменения эндометрия в течение менструального цикла. В связи с этим наиболее популярной теорией патогенеза ЭП считают избыточную эстрогеновую стимуляцию (в результате гиперэстрогенемии и/или усиленной рецепции гормона) при сниженной чувствительности рецепторов к прогестерону в полипах. Повышение эстрогеновых влияний влечет за собой нарушение процессов циклического апоптоза в эндометрии во время менструального цикла и повышение риска гиперпролиферативных процессов, в том числе риска развития ЭП [17]. ЭП содержат как эстрогеновые (ER), так и прогестероновые (PR) рецепторы, причем экспрессия и тех и других в железистых клетках полипов по сравнению с нормальным эндометрием возрастает, а в стромальных клетках, напротив, снижается. Эти изменения рецепции поддерживают избыточную митотическую активность и препятствуют децидуальным изменениям стромы полипа [18, 19].

Согласно выводам А.С. Иванова и соавт. (2020 г.) формирование ЭП у женщин репродуктивного возраста чаще происходит на фоне имеющейся железистой гиперплазии эндометрия (64,6%). Это косвенно подтверждает наиболее вероятную роль нарушений гормонального баланса глюкокортикостероидов в патогенезе железистых и железистофиброзных полипов [17].

О механизме нарушения процессов пролиферации и апоптоза свидетельствует изменение значений маркеров пролиферации, дифференцировки и апоптоза, таких как Bcl-2 (ингибитор апоптоза), белка Ki-67 (маркер пролиферации и митотической активности клеток), но однозначных результатов не получено [20–24]. По данным L. Taylor и соавт., [20] в пролиферативную фазу и в железистых и стромальных клетках ЭП значимо возрастает экспрессия Bcl-2 по сравнению с нормальным эндометрием; такое изменение не подтверждено в секреторной фазе ни в одном из полипов [21]. Локальное повышение уровня экспрессии Bcl-2 в ЭП может коррелировать с нарушением циклических изменений апоптотической активности в течение менструального цикла. Другим подтверждением участия гормонального механизма в патогенезе ЭП служит связь возникновения ЭП с лечением ER+ рака молочной железы тамоксифеном: распространенность ЭП в этой группе пациенток варьирует от 13 до 30%, повышаясь в постменопаузе [6]. Тамоксифен ингибирует рост злокачественных клеток в тканях молочной железы, вступая в конкурентный антагонизм в отношении ER с эндогенным эстрогеном, но в эндометрии это лекарственное вещество оказывает противоположное влияние и выступает агонистом эстрогена [6, 25]. Однако, несмотря на популярность теории об эстрогензависимом механизме формирования ЭП, данных, позволяющих рассматривать его в качестве основного и единственного в патогенезе ЭП, недостаточно [26].

Другим возможным патогенетическим механизмом развития ПЭ считают неоангиогенез [27]. Ангиогенез – это процесс, при котором происходит пролиферация и миграция клеток эндотелия под действием индуцирующих факторов, в результате чего из первичной капиллярной сети образуются новые кровеносные сосуды. О высоком потенциале пролиферации эндотелия свидетельствует увеличение интенсивности экспрессии ведущих активаторов неоангиогенеза – васкулоэндотелиального фактора роста А (VEGF-А) и CD105 (кластер дифференцировки – cluster of differentiation – популяции Т-лимфоцитов) [28, 29]. Косвенно на активность ангиогенеза указывает микрососудистая плотность (число сосудов) и повышение уровня маркера CD34, который экспрессируется в эндотелии любых сосудов (как новообразованных, так и ранее существовавших) [30]. В пользу гипотезы о неоангиогенезе как механизме формирования ЭП можно отнести и тот факт, что морфологическая основа ЭП – его сосудистая ножка – представляет собой «клубок» крупных кровеносных сосудов. И.А. Иванов и соавт. обнаружили маркеры повышенной активности неоангиогенеза (высокая экспрессия CD34, CD105 и VEGF-A) в ЭП, на основании чего пришли к заключению, что неоангиогенез может быть важным механизмом развития данного заболевания. В качестве одной из причин усиления ангиогенеза авторы рассматривают хронический эндометрит (ХЭ), при котором экспрессия VEGF-А также возрастает, что усугубляет структурные изменения сосудов [27].

Важная патогенетическая роль в формировании ЭП, вероятно, принадлежит воспалению. Его считают ключевым механизмом физиологических репродуктивных процессов (таких как менструация, овуляция, имплантация и беременность), защитных механизмов, связанных с биологической реакцией на нарушение гомеостаза тканей, и патологических состояний, вызывающих повреждение тканей и развитие заболевания. В нормальном эндометрии установлен тонкий баланс про- и противовоспалительных механизмов. При его нарушении возникает воспаление – инфекционное или асептическое, а в зависимости от характера и стойкости причинного фактора – преходящее, повторяющееся или стойкое. Воспалительную реакцию в эндометрии могут вызвать не только микробные патогены, но и механическая травма, ишемия, гипоксия, токсические, раздражающие, метаболические и аллергенные агенты [26, 31]. Они запускают иммунные реакции, выброс цитокинов и иммунокомпетентных клеток, что приводит к активации каскада сосудистых и иммунных изменений, воспалительной альтерации тканей. Результатом такого повреждения становится избыточная пролиферация фибрина и кровеносных сосудов в период восстановления слизистой оболочки, что инициирует метаплазию и, возможно, рост новообразования [32]. Таким образом, независимо от причинного фактора, при активации провоспалительных реакций в слизистой оболочке матки (например, при ХЭ) происходит сбой процессов пролиферации и апоптоза, кроме того, воспаление инициирует неоангиогенез и рост тканей.

В последние годы завершилось несколько исследований, в которых изучали корреляцию между ЭП и ХЭ. Их результаты продемонстрировали повышенную экспрессию при ЭП трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [8, 9, 33] – важных провоспалительных медиаторов, выявленных при многих хронических воспалительных заболеваниях; а VEGF, как указано выше, также задействован в процессах ангиогенеза.

A. Drizi и соавт. (2020 г.) рассматривают в основе ЭП концепцию нарушенного воспалительного состояния эндометрия, обусловленного как инфекционными, так и неинфекционными факторами [26]. Авторы сообщили, что противовоспалительные схемы для коррекции воспаления эндометрия способствуют излечению патологических состояний, в том числе и ЭП.

A. Vitagliano и соавт. в своем метаанализе, включившем результаты 8 обсервационных исследований (n=3225), обобщили накопленные данные о возможной патогенетической связи между этими состояниями [34]. По итогам анализа ХЭ подтвержден у 51% женщин с ЭП (95% доверительный интервал – ДИ 27,24–75,13), при этом суммарная доля CD138+ ЭП среди общего числа участниц составила 70,73% (95% ДИ 55,73–83,68). У пациенток с ЭП распространенность ХЭ оказалась выше, чем среди женщин без ЭП (отношение шансов – ОШ 3,07; 95% ДИ 1,59–5,95), а пациентки с 3 ЭП и больше имели более высокую распространенность ХЭ, чем женщины с 1 ЭП (ОШ 3,43; 95% ДИ 1,83–6,46) [34]. Однако в этот метаанализ включали пациенток в пременопаузе. Литературных данных о подобной корреляции в репродуктивном возрасте нам не встретилось.

F. Carvalho и соавт. обнаружили связь между эндометритом и сосудистыми изменениями, а также между обоими этими факторами и ЭП. Изучив когорту бессимптомных женщин с бесплодием (n=435), авторы подтвердили признаки эндометрита, сосудистых изменений и полипов у 176 (40,5%), 168 (38,6%) и 102 (23,4%) участниц соответственно [35]. Исследователи сообщили о значимой связи между эндометритом, сосудистыми изменениями и ЭП: чаще всего обнаруживали гиалиновое утолщение сосудов (70%), морфологически сходное с толстостенными сосудами полипов. Полипы оказались связаны с эндометритом в 27% наблюдений, а при наличии сосудистых изменений (14%) во всех полипах одновременно гистологически подтверждали признаки воспаления. В заключении специалисты предположили, что сосудистая составляющая полипов может формироваться в результате прогрессирования сосудистых изменений, связанных с эндометритом.

Как указано выше, воспалительные изменения в слизистой оболочке матки индуцируют местные иммунные нарушения и вызывают иммунный дисбаланс, что морфологически выражается инфильтрацией эндометрия тучными клетками, избыточной секрецией фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов (IL)-1β, -6 и -23, активацией Th17-ответов и др. С одной стороны, иммунный дисбаланс усугубляет воспаление, с другой – нарушает столь важный динамический процесс пролиферации и апоптоза [36–40]. Так, Y. Zhu и соавт. изучали, как макрофаги могут усугублять Th17-ответы у пациенток с рецидивирующими ЭП [40]. Авторы обнаружили, что у женщин с симптоматическими ЭП значительно повышен уровень активации моноцитов по сравнению с таковым в контрольной группе без ЭП. Циркулирующие моноциты секретировали более высокие уровни ФНО-α, IL-1β, -6 и -23 непосредственно ex vivo и при стимуляции липополисахаридами. Кроме того, присутствие активированных моноцитов значительно увеличивало интенсивность секреции IL-17. Авторы обратили внимание, что моноциты, полученные из материала пациенток с ЭП, значительно более активны в стимулировании дифференцировки Th17 из нативных CD4+ T-клеток, чем в группе контроля. Также установлено, что опосредованная моноцитами дифференцировка Th17 требует усиления секреции ФНО-α, IL-1β и IL-6. Результаты этого исследования продемонстрировали, что активированные моноциты поддерживают воспалительный паттерн у пациенток с ЭП.

Интересную особенность установили E. Cicinelli и соавт. [41]. Опираясь на обнаруженную ранее связь между ХЭ и ЭП, они заметили, что CD138+ ЭП имеют более высокую частоту сосуществования с ХЭ, чем CD138- ЭП. Однако пока остается неясным, что первично: полипы возникают на фоне имеющегося хронического воспаления, или воспаление с полипа распространяется на окружающие его ткани нормального эндометрия, провоцируя развитие ХЭ.

Существует гипотеза, что в формировании ЭП могут быть «повинны» генетические нарушения. Ранее была исследована активность гена LIN28В, кодирующего синтез РНК-связывающего белка LIN28B. В отличие от LIN28A, LIN28B играет ключевую роль в регуляции пролиферации плоскоклеточных клеток эндометрия (через ось LIN28b/let-7) [38]. Показано, что полиморфизмы гена LIN28B коррелируют с ростом риска рецидива некоторых гиперпластических заболеваний. M. Lu и соавт. изучили полиморфизмы гена LIN28В у женщин с первичными ЭП и не обнаружили корреляции [42]. Недавно опубликованы результаты исследования тех же авторов, которые предположили, что раз эти генетические варианты ассоциированы с другими гиперпластическими процессами, то они могут быть связаны и с повышением риска послеоперационных рецидивов ЭП [42]. Группу исследования составила 351 женщина репродуктивного возраста после гистероскопической полипэктомии. Исследователи генотипировали 2 распространенных полиморфизма гена LIN28B (rs369065 C>T и rs314280 A>G) и проанализировали их ассоциации с риском послеоперационного рецидива. Согласно полученным результатам носители генотипа rs369065 TT имели повышенный риск рецидива полипа (отношение рисков – ОР 1,883, 95% ДИ 1,033–3,434) и более короткий период до его возникновения (медиана времени 352 дня против 342 дней) по сравнению с генотипом СС/СТ. При этом повышенный риск рецидива ЭП, связанный с генотипом rs369065 ТТ, оказался более выражен у женщин старше 33 лет (ОР 2,597, 95% ДИ 1,037–6,505), имевших 1 полип (ОР 2,545, 95% ДИ 1,059–6,113) и полипы меньшего размера (меньше 12 мм; ОР 2,708, 95% ДИ 1,042–7,043). Авторы предположили, что генотип rs369065 TT гена LIN28B связан с повышенным риском послеоперационного рецидива у пациенток с ЭП, в особенности у женщин с меньшим числом полипов и их меньшими размерами [42].

Основываясь на результатах многих исследований, эксперты склоняются к мысли, что формирование ЭП опосредовано несколькими механизмами (изолированными или их комбинацией), при этом выраженность взаимосвязи между ЭП и ХЭ может меняться в зависимости от ведущей причины заболевания эндометрия [36, 43]. В качестве фактора рецидивирования указывают персистенцию тех же патологических изменений, которые инициировали первичное полипообразование. Механизмы, определяющие характер течения ЭП (клинически выраженное или бессимптомное), малоизучены и противоречивы: в литературе описана возможная связь аномального маточного кровотечения с хроническим воспалением, тромбозами, ишемическим некрозом капилляров, микроэрозиями, а также с патологическим неоангиогенезом [15, 27].

Заключение

Распространенность ЭП зависит от изучаемой популяции, а рост заболеваемости и малигнизации коррелирует с увеличением возраста. Для полипов характерна высокая вероятность рецидивирования, но у небольшого числа пациенток ЭП спонтанно регрессируют. ЭП служат одной из наиболее частых причин аномального маточного кровотечения у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста, но у большинства пациенток протекают бессимптомно. В патогенезе полипов, вероятнее всего, задействован не один, а несколько механизмов, как эстроген-опосредованных (гиперэстрогения, в том числе на фоне нарушенной рецепции и дефицита прогестерона), так и негормональных (воспалительных, иммунных, генетических факторов, неоангиогенеза). В настоящее время к важнейшим патогенетическим факторам развития ЭП относят избыточную эстрогеновую стимуляцию, воспаление, неоангиогенез, иммунный дисбаланс. Предполагают, что гормональные и негормональные факторы приводят к нарушению нормальных циклических изменений эндометрия в течение менструального цикла, нарушают баланс и динамику процессов пролиферации и апоптоза и/или неоангиогенеза, что служит разрешающим механизмом полипообразования, персистенции ЭП и их рецидивов. Однако точного ответа на вопрос о патогенетическом механизме формирования ЭП в настоящее время все еще нет.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи. М.Р. Оразов – разработка концепции, утверждение окончательного варианта статьи; Л.М. Михалева – разработка концепции, анализ полученных данных; О.Ф. Пойманова – получение данных для анализа, написание текста статьи; И.А. Муллина – обзор публикаций, перевод на английский язык.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. MR Orazov – development of the concept, approval of the final version of the article; LM Mikhaleva – development of the concept, analysis of the data obtained; OF Poimanova – obtaining data for analysis, writing an article; IA Mullina – review of article publications, translation into English.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Mekan R. Orazov

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5342-8129

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Liudmila M. Mikhaleva

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: polya_88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Olga F. Poymanova

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: polya_88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2150-7818

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Irina A. Mullina

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: polya_88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5773-6399

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files