Osobennosti funktsionirovaniya shchitovidnoy zhelezy vo vremya beremennosti

Abstract

В последнее время много внимания уделяется проблеме сочетания заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) у женщин и беременности и, как следствие, ее влиянию на состояние здоровья детского населения. В данной статье будут рассмотрены вопросы физиологической адаптации ЩЖ к беременности и адаптации ее в условиях йоддефицита; сочетания беременности с йоддефицитными заболеваниями, диффузным токсическим зобом, гипотиреозом, аутоиммунным тиреоидитом и раком ЩЖ.

Full Text

В последнее время много внимания уделяется проблеме сочетания заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) у женщин и беременности и, как следствие, ее влиянию на состояние здоровья детского населения. По мнению экспертов ВОЗ, самой распространенной причиной умственной отсталости является недостаточность йода в организме. В настоящее время этому факту придается огромное значение. Профилактические мероприятия способны без больших затрат в короткие сроки значительно оздоровить население и практически ликвидировать йоддефицитные заболевания. Заболевания ЩЖ с нарушением ее функции у женщин вызывают снижение фертильности, изменения нормального менструального цикла. Беременность и роды у этих женщин характеризуются высокой частотой осложнений: ранним токсикозом, гестозом (54,5%), хронической внутриутробной гипоксией плода (22,7%), дискоординацией родовой деятельности (35,2%), преждевременными родами (18,2%), угрозой прерывания беременности. У новорожденных от матерей с патологией ЩЖ возможно развитие перинатальной энцефалопатии, анемии, внутриутробной гипотрофии, наиболее часто происходит поражение центральной нервной системы (ЦНС) - гидроцефалия, микроцефалия, функциональные нарушения и эндокринной системы - врожденный гипотиреоз, тиреотоксикоз. В данной статье будут рассмотрены вопросы физиологической адаптации ЩЖ к беременности и адаптации ее в условиях йоддефицита; сочетания беременности с йоддефицитными заболеваниями, диффузным токсическим зобом, гипотиреозом, аутоиммунным тиреоидитом и раком ЩЖ. Физиологическая адаптация ЩЖ к беременности и адаптация в условиях йоддефицита На протяжении всей жизни человека нормальный уровень тиреоидных гормонов является необходимым условием гармоничного функционирования целого организма. Они оказывают “калоригенное” действие, влияют на половое развитие, менструальную функцию, овуляцию, различные метаболические процессы, рост и дифференцировку тканей, стимулируют синтез белка. ЩЖ играет важную роль в сложных процессах внутриутробного развития: участвует в реализации компенсаторно-приспособительных реакций плода при изменении условий окружающей среды; гормоны ЩЖ оказывают влияние на рост и процессы оссификации, формирование ЦНС плода. Фетоплацентарный барьер является относительно непроницаемым для гормонов ЩЖ и тиреотропного гормона (ТТГ) матери, что ставит фетальную гипофизано-тиреоидную систему в автономное положение. Но доказан, по крайней мере, частичный перенос через плаценту гормонов материнской ЩЖ, которые наиболее значимы на ранних стадиях эмбриогенеза. Именно дисбалансу тиреоидных гормонов матери во время беременности приписывается ведущая роль в нарушении психоневрологического развития детей. Кроме того, активность фетальной железы целиком зависит от поступления йода из материнского организма. Йод, антитела к тканям ЩЖ, тиреостатики, пропранолол без труда проникают через плаценту. Сама плацента вырабатывает тиролиберин. Но вопросы функционирования плаценты в настоящее время еще изучены недостаточно. Гормоны ЩЖ матери играют важную роль на протяжении всего гестационного периода. Они стимулируют функцию желтого тела, что важно для поддержания беременности на ранних сроках. Активация ЩЖ беременной обусловлена тремя независимыми факторами, отражающими физиологическую адаптацию ЩЖ к беременности: Под влиянием эстрогенов в I триместре происходит повышение уровня тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к временному снижению свободной гормональной фракции в крови - относительной гипотироксинемии в 33% случаев, т.е. снижается Т4/ТСГ. По механизму “обратной связи” увеличивается выработка ТТГ, что приводит, в свою очередь, к восстановлению концентрации свободных гормонов. Примерно у каждой третьей женщины концентрация свободного тироксина (свТ4) при этом находится на нижней границе нормы или даже ниже в условиях йоддефицита. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), вырабатываемый во время беременности, непосредственно стимулирует ЩЖ женщины. ХГЧ действует как слабый ТТГ, поскольку по своему строению близок к нему. ХГЧ вызывает незначительное повышение свТ4 и приводит к снижению в плазме ТТГ в I триместре беременности. После этого содержание ТТГ прогрессивно увеличивается и к родам в среднем удваивается по сравнению с первоначальными значениями. Нарастание ТТГ происходит обычно в рамках нормативных значений (<4 мЕд/л). Подобная динамика наблюдается более чем у 80% беременных. Однако в 20% случаев уровень ТТГ может транзиторно снижаться до нижней границы нормы (<0,2 мЕд/л), что свидетельствует о подавлении гипофизарно-тиреоидной системы. Кроме того, примерно в 10% случаев с субнормальным уровнем ТТГ, т.е. у 1 - 2% всех беременных, уровень свТ4 может превышать нормативные значения, способствуя развитию тиреотоксикоза в I триместре беременности. Этот синдром транзиторного тиреотоксикоза часто ассоциируется с неукротимой рвотой беременных. У большинства здоровых женщин стимулирующий эффект ХГЧ на ЩЖ остается минимальным, непродолжительным, без клинически значимых последствий. Однако следует помнить об индивидуальных различиях в структуре ХГЧ, сродстве к рецепторам. Необходимо иметь в виду несколько ситуаций, когда уровень ХГЧ может повышаться: при беременности, пузырном заносе и хориокарциноме. По данным Poertl и соавт. (1998), из 85 беременных снижение уровня ТТГ имеют 28%, а тиреотоксикоз возникает лишь у 1%, что можно объяснить либо повышенным уровнем ТСГ, либо повышенной экскрецией йода. В то же время при снижении уровня ТТГ при пузырном заносе (в 47% случаев) и хориокарциноме (в 67% случаев) тиреотоксикоз развивается в 1/3 случаев. Преимущественная секреция трийодтиронина (Т3). У трети женщин соотношение Т3/Т4 превышает 0,025 на фоне беременности. Изменение концентрации тиреоглобулина (ТГ). У трети беременных уже в I триместре уровень ТГ превышает норму. После этого сывороточный ТГ продолжает прогрессивно нарастать и к моменту родоразрешения 2/3 женщин имеют повышенный уровень ТГ в крови. Установлено, что прирост ТГ в сыворотке крови представляет собой прогностический фактор формирования зоба во время беременности. До конца не изучен вопрос о возможной дейодирующей активности плаценты (повышение плацентарного дейодирования Т4). Увеличение потребности в тиреоидных гормонах, наблюдающееся во время беременности, может быть связано отчасти с ускорением периферического метаболизма тироксина или с трансплацентарным переносом материнских тиреоидных гормонов. Среди особенностей функционирования ЩЖ плода следует выделить следующее: у плода в амниотической жидкости очень много реверсивного Т3 (rТ3) вследствие повышенной его продукции; резко снижено депонирование коллоида, в связи с чем возникает высокая чувствительность к блокирующему эффекту йода. Обеспечение йодом плода происходит исключительно за счет материнского организма. Поэтому количество потребляемого йода играет важную роль во время беременности. У женщин без предшествующей тиреоидной патологии отмечается, главным образом, снижение йодной обеспеченности. На фоне беременности существуют дополнительные потери йода за счет усиления его почечного клиренса, затрат на фетоплацентарный комплекс, обеспечивая таким образом продукцию тиреоидных гормонов плода. Дефицит йода вызывает гиперплазию и гипертрофию клеток ЩЖ матери и плода, что является компенсаторной реакцией, направленной на поддержание гомеостаза тиреоидных гормонов в организме. Исследования, проведенные D. Glinoer в условиях бельгийской популяции, показали, что даже умеренное снижение поступления йода (50 - 75 мкг/сут при норме не менее 150 мкг) у беременных приводит к снижению концентрации свТ4 в крови и повышению секреции ТТГ. Гестационный тиреотоксикоз - ГТТ (гестационная временная гипертироксинемия - ГВГ) Понятие ГТТ было введено D. Glinoer и, по его данным, он отмечается у 2-3% всех беременных. Для него характерно снижение ТТГ и повышение свТ4. Уровень ХГЧ превышает 100.000 u/L (ед/л). Клинически это сопровождается выраженным токсикозом первой половины беременности. Для этого состояния характерен спонтанный регресс в течение 2 мес. Кроме того, ГТТ не ухудшает прогноз беременности, и в послеродовом периоде не развивается ДТЗ. Понятие ГВГ было введено S. Tanaka. При определении тиреоидной функции в ходе скрининга беременных женщин с помощью радиоиммуноанализа образцов высохшей крови было отмечено, что ГВГ развивается в 0,3% случаев, и обнаружено, что у беременных женщин с ГВГ концентрация свТ4 коррелировала с уровнями ХГЧ. При этом уровни Т4 и ХГЧ были достоверно выше, а ТТГ - ниже, чем у женщин без ГВГ. Таким образом, полагают, что ГВГ развивается на фоне повышения уровней циркулирующего ХГЧ. Диффузный токсический зоб (ДТЗ) и беременность ДТЗ встречается реже, чем ГТТ - 2 случая на 1000 беременностей. И если гестационный тиреотоксикоз - ситуация для плода неопасная, то ДТЗ - опасен, вызывая нарушения в течение беременности, повышая риск рождения мертвого ребенка, наступление преждевременных родов или развитие преэклампсии. Риск для плода увеличивается в 2 раза при хорошем лечении матери и в 9 раз при плохом (Glinoer, 1998). К счастью, тяжесть тиреотоксикоза ослабляется вследствие положительного влияния самой беременности. Известно, что беременность оказывает иммуносупрессивное действие ДТЗ, приводя в некоторых случаях к неполной и временной ремиссии, что позволяет иногда отменить терапию в последние месяцы беременности. Отмечается также повышение уровня ТСГ, снижение поступления йода (Glinoer, 1998), повышенные потери его и переход к плоду через фетоплацентарный барьер. Тиреотоксикоз плода можно заподозрить при сроке беременности более 22 нед, когда частота сердечных сокращений плода превышает 160 уд/мин. Нелеченый тиреотоксикоз повышает риск рождения плода с малой массой тела (small for gestational agе, SGA), основными факторами риска при этом являются: тиреотоксикоз более 30 нед беременности; продолжительность тиреотоксикоза у матери более 10 лет; заболевание тиреотоксикозом в возрасте до 20 лет; повышенный титр антител к рецептору ТТГ. Во II триместре ослабляется тяжесть тиреотоксикоза, но остается проблема влияния на плод. Может начаться продукция тиреостимулирующих антител (TSH Ab) самим плодом. В связи с этим было рекомендовано определять эти антитела в крови матери в динамике на протяжении 6 мес (D. Glinoer, 1998). Нарастание их титра после 20-й недели беременности является прогностически неблагоприятным фактором для плода: у ребенка возможно развитие в дальнейшем краниостеноза, гидроцефалии, синдрома тяжелого неонатального тиреотоксикоза. Для диагностики ДТЗ плода при выявлении высоких концентраций тиреостимулирующих и тиреоблокирующих антител в крови матери возможно определение концентрации этих антител в крови матери возможно определение концентрации этих антител, а также тиреоидных гормонов с помощью хордоцентеза в эмбриональной пупочной венозной крови. Ликвидация тиреотоксикоза во время беременности необходима. При сочетании ДТЗ и беременности еще до начала 80-х годов проводили лечение тиреотоксикоза. Но нашей задачей является не излечение ДТЗ у матери именно во время беременности, а предотвращение возникновения у плода ДТЗ, аномалий развития и неблагоприятного исхода родов для матери. В связи с этим мы не используем схему “блокируй и замещай”, а ведем женщину на минимальных дозах тиреостатиков, используя только схему “блокируй” для удержания уровня тиреоидных гормонов на верхней границе нормы (D. Glinoer, 1998). Терапия радиоактивным йодом противопоказана во время беременности, а хирургическое лечение показано в исключительных случаях при невозможности медикаментозной терапии, тяжелой лекарственной аллергии, очень большом зобе, сочетании со злокачественным процессом в ЩЖ или при необходимости использования больших доз тионамидов для поддержки эутиреоза. Наиболее безопасным сроком для выполнения субтотальной резекции ЩЖ является II триместр беременности. Если во время вскармливания грудью необходимо лечение, то назначают низкие дозы тионамидов (до 150 мг пропилтиоурацила) в связи с возможностью поступления тиреостатиков с грудным молоком к ребенку. Гипотиреоз и беременность При нелеченном гипотиреозе наступление беременности крайне маловероятно, и случай беременности и рождения здорового ребенка у нелеченой больной с гипотиреозом описывается как казуистика. Для понимания этих данных еще раз напомним, что ранние стадии эмбриогенеза до 6 - 8-й недели беременности протекают под контролем материнских тиреоидных гормонов, и при выраженном дефиците их абсолютно невозможна ни гестация, ни вообще развитие эмбриона. В то же время, если гипотиреоз не грубый, и до 6 - 8-й недели к плоду поступает хотя бы в достаточном количестве трийодтиронин, то в дальнейшем ЩЖ плода уже начинает функционировать самостоятельно. Balen A. и Kurtz A. отмечают, что если беременность наступила, то, за исключением регионов с явной нехваткой йода, дети рождаются здоровыми, хотя в возрасте до 7 лет у них регистрируется более низкий интеллект. Разумеется, если имеется дефицит йода, то велика вероятность развития в последующем грубых нарушений в интеллектуальной сфере будущего ребенка. Субклинический гипотиреоз (ТТГ в пределах 4,01 < ТТГ < 10 mU/1, по данным D.A. Kontras) регистрируется у 5% популяции Европы и 2% беременных в США (R. Klein и соавт., 1991). Это состояние встречается и в регионах с йоддефицитом, и в регионах с достаточным поступлением йода, где это, вероятно, связано с аутоиммунным процессом. По данным Zograbyan и соавт., из осложнений у матери с декомпенсированным гипотиреозом в 31,5% случаев развивается артериальная гипертензия. Эти цифры уменьшаются до 20%, если мы достигаем эутиреоза после 20-й недели. У женщин с компенсированным гипотиреозом при первом посещении врача гипертензию отмечают в 5,7% случаев. Возможные осложнения у плода при декомпенсированном гипотиреозе - это пороки развития, преждевременные роды, невынашивание. Возможна пренатальная диагностика гипотиреоза плода. При подозрении на развитие зоба у плода рекомендуется колориметрическая допплерография области шеи плода. За последние 15 лет после введения массового скрининга новорожденных на неонатальный гипотиреоз состояние ЩЖ новорожденных стало предметом пристального внимания. Сразу после рождения уровень свободного Т4 у детей соответствует норме, Т3 снижен (вследствие незрелости системы дейодирования), ТТГ сразу же после родов нормальный, но повышается в первые 24 ч жизни. В целях своевременного распознавания врожденного гипотиреоза дети с транзиторной недостаточностью ЩЖ нуждаются в диспансерном наблюдении с повторными радиоиммунологическими определениями тиреоидных гормонов и ТТГ. Лечение гипотиреоза необходимо и проводится, как правило, с помощью заместительной терапии препаратами левотироксина, которую при беременности и кормлении грудью следует рассчитывать в соответствии с повышенной потребностью в препарате, что было доказано уже в начале 90-х годов. Даже если беременная получает левотироксин по поводу гипотиреоидного зоба, но живет в эндемичной местности, - это не исключает необходимости приема йодида калия. Вопрос может вызывать следующее: если субклинический гипотиреоз вызван аутоиммунным тиреоидитом (а мы предлагаем давать йодиды беременным), не усугубляется ли в данном случае АИТ? Нет. Ведь мы даем физиологическую дозу - 150 - 200 мкг йода в день и восполняем дефицит йода в условиях проживания беременной женщины в йоддефицитной местности, и мы думаем о ее ребенке. Назначение йода рекомендуется в виде йодида калия 200 мкг или поливитаминных препаратов, содержащих 150 мкг йода. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) и беременность У беременных достаточно часто определяются повышенные уровни антител к ЩЖ, и при этом обязательно следует оценивать функцию ЩЖ. Если антитела к тиреоидной пероксидазе (ТРОАb) положительны, то у 20% беременных имеется нарушение функции ЩЖ, и в данном случае мы говорим об АИТ. У ТРО Ab-отрицательных женщин в 6,8% случаев выявляется нарушение функции ЩЖ (Lazarus и соавт., 1998). В данной ситуации речь пойдет о собственно йоддефиците. Беременность и антитела к ЩЖ Возможен трансплацентарный перенос антитиреоидных антител. У детей от матерей с повышенным уровнем антител к тиреоидной пероксидазе даже при нормальной функции ЩЖ имеется повышенный риск задержки умственного развития. Прирост массы тела у этих новорожденных значительно меньше. Степень увеличения массы тела и роста после родов у новорожденных от матерей с антителами к ткани ЩЖ была значительно меньше, чем в контрольной группе. Также было показано, что увеличение концентрации антител к ЩЖ зарегистрировано у женщин с привычным невынашиванием. Кроме того, обнаружение антител к ЩЖ (иммуноглобулинов, ингибирующих связывание ТТГ с рецепторами, антител, стимулирующих функцию ЩЖ, антител к тиреоидной пероксидазе - ТРО во время беременности имеет прогностически важное значение, так как у каждой третьей женщины при наличии их в крови возникает послеродовый тиреоидит, для которого характерно послеродовое транзиторное (крайне редко стойкое) нарушение функции ЩЖ. По данным T.F. Nikolai, до 12% женщин имеют в послеродовом периоде те или иные отклонения в состоянии ЩЖ и лишь у половины из них тиреоидный статус нормализуется спустя 3 года после родов. Установлена взаимосвязь послеродового тиреоидита с выявлением аутоантител к ткани ЩЖ, наличием HLA-маркеров и лимфоцитарной инфильтрацией ЩЖ. При послеродовом тиреоидите, как правило, через 8 - 12 нед после родов развивается транзиторный тиреотоксикоз, впоследствии гипотиреоз (примерно в середине 19-й недели), а через 6 - 8 мес восстанавливается эутиреоз. Среди симптомов гипотиреоза чаще всего встречаются повышенная утомляемость, депрессия, снижение памяти, раздражительность, сухость кожи. Очень редко гипотиреоз предшествует тиреотоксикозу. Последние данные свидетельствуют о выявлении нового белка - фермента, с помощью которого йод поступает в ЩЖ - Na - J - simporter (NIS), который, связываясь с Na - K - АТФ - азой, обеспечивает и выделение йода с молоком в молочной железе в период лактации. У людей с АИТ наряду с антителами к ТГ и ТРО могут быть антитела и к Na - J - simporter. Если они существуют, то возникает вопрос: достаточно ли лактирующая женщина с АИТ выделяет йода с молоком? Какое должно быть обеспечение йодом этой женщины? Этот вопрос в настоящее время дискутируется. Йоддефицитные заболевания и беременность Наиболее часто встречающимся заболеванием ЩЖ в Европе является эутиреоидный зоб, который обнаруживается обычно в периоде повышенной потребности в йоде в период полового созревания, во время беременности и кормления грудью. Вегетарианство и связанный с ним дисбаланс белков также способствует большей частоте зоба у беременных. Кроме того, у взрослых могут развиваться гипотиреоз, умственные нарушения, снижение плодовитости, йодиндуцированный гипертиреоз, риск рождения ребенка с эндемическим кретинизмом, повышение поглощения радиоактивного йода при ядерных катастрофах, нарушение когнитивной функции. На фоне йодной недостаточности, эндемического зоба и гипотиреоза могут происходить нарушения в формировании мозга ребенка, поскольку тиреоидные гормоны влияют на дифференциацию и миелинизацию нейронов, их мультипликацию, миграцию и апоптоз. Эти нарушения имеют разный спектр проявлений. Во время беременности повышается риск самопроизвольного аборта, мертворождения; развития у ребенка в дальнейшем таких нарушений, как эндемический неврологический кретинизм, проявляющийся умственной отсталостью, глухонемотой, спастической диплегией, косоглазием; эндемический микседематозный кретинизм, проявляющийся гипотиреозом, карликовостью. Ранее было доказано, что доза йодидов более 500 мкг/сут может оказывать неблагоприятное воздействие в связи с возможным развитием транзиторного гипотиреоза новорожденных по эффекту Вольфа-Чайкова путем ингибирования секреции тиреоидных гормонов плода. По рекомендациям ВОЗ (пересмотренным в 1992 г. в Брюсселе на Международном Совещании по проблемам йода в продуктах питания), пищевая суточная потребность в йоде в настоящее время составляет 150 мкг у взрослых и 200 мкг у беременных и кормящих женщин (в виде йодида калия 200 мкг/сут или поливитаминных препаратов, содержащих 150 мкг йода). Эффективным является также применение комбинации йода с левотироксином. Показанием к назначению комбинированного лечения служит синдром йоддефицитного зоба, а также выраженная недостаточность йода и наличие в анамнезе зоба. Рак ЩЖ При раке ЩЖ вопрос планирования и сохранения беременности приобретает особое значение, так как подавляющее число больных с тиреоидными неоплазиями - это женщины в возрасте до 25 лет. Разрешить наступление и сохранение беременности можно больным, радикально оперированным по поводу дифференцированных карцином ЩЖ (прежде всего - паппилярный рак) при длительности послеоперационного периода более года, при отсутствии рецидивов заболевания и не менее, чем год спустя после облучения йодом - 131 в дозах до 250 мКюри. По данным G. Alcaraz, неблагоприятное развитие и течение беременности встречается с одинаковой для общей популяции частотой, процесс гестации не влияет на эволюцию карциномы. Исход беременности не зависит от предшествовавшего более года назад облучения йодом - 131 и не связан с отдаленным риском развития бесплодия и пороков развития. Риск рецидива повышается, если первая беременность окончилась выкидышем или в анамнезе у женщины имеется более 4 беременностей. При недифференцированных карциномах наступление беременности и ее пролонгирование абсолютно противопоказано. В настоящее время наименее изучен вопрос сочетания медуллярной карциномы ЩЖ и беременности. По-видимому, в настоящее время данная форма рака, особенно ее семейные формы, также являются состоянием, при котором беременность противопоказана. При обнаружении узлов в ЩЖ у женщин в течение беременности следует провести тонкоигольную пункционную биопсию, сканирование с радиоактивным йодом исключено. Если диагностируется рак ЩЖ, то оперативное вмешательство во II триместре и, по мнению Rosen и соавт. (1985), прицельная биопсия в любые сроки безопасны для беременной и плода. Обращают на себя внимание данные о том, что содержание йода в доброкачественных и злокачественных узлах в ЩЖ и молочной железе различно, и оказалось, что в доброкачественных узлах в молочной железе - йода много. Наблюдение Vassilopoulai-Sellin и соавт. в течение 2 лет за больными с диагнозом рака ЩЖ показало, что большой процент этих женщин (24 из 1013) в течение ближайших 2 лет после установления диагноза и операции имеют рак молочной железы. Таким образом, был сделан вывод о необходимости обследования молочных желез в течение ближайших 2 лет после тиреоидэктомии. В свою очередь из 18 911 женщин с диагнозом рака молочной железы только у 11 развивался рак ЩЖ. Таким образом, профилактика и своевременно начатое лечение тиреоидной патологии у беременных женщин позволит значительно снизить частоту заболеваний ЩЖ как у матери, так и у ребенка и будет способствовать в значительной степени повышению показателей здоровья и интеллектуального потенциала нации. Список литературы можно получить в редакции.