Enterovirusnye infektsii i ikh rol' v etiologii nevynashivaniya beremennosti

Abstract

Среди факторов, неблагоприятно влияющих на исход беременности, одно из первых мест принадлежит вирусным инфекциям. В частности, внутриутробная вирусная инфекция может стать причиной гибели плода, неразвивающейся беременности, самопроизвольного выкидыша. Обычно эту патологию авторы связывают с ОРЗ, гриппом, корью, паротитом, полиомиелитом и острой Коксаки-вирусной инфекцией, перенесенной женщиной во время беременности. Таким образом, персистентная вирусная, в том числе энтеровирусная, инфекция может принимать участие в возникновении аутоиммунного процесса, гемостазиологических нарушений, которые могут приводить к самопроизвольным выкидышам, гибели плода и заболеваниям новорожденного.

Full Text

Ключевые слова: невынашивание, вирусы, внутриутробная инфекция, аутоиммунные реакции, сосудистые поражения. Среди факторов, неблагоприятно влияющих на исход беременности, одно из первых мест принадлежит вирусным инфекциям. В частности, внутриутробная вирусная инфекция может стать причиной гибели плода, неразвивающейся беременности, самопроизвольного выкидыша. Обычно эту патологию авторы связывают с ОРЗ, гриппом, корью, паротитом, полиомиелитом и острой Коксаки-вирусной инфекцией, перенесенной женщиной во время беременности [1-4]. Решающим фактором в характере поражения, связанного с внутриутробной инфекцией, является период, во время которого произошло заражение эмбриона или плода. Наиболее высока чувствительность к вирусным и бактериальным инфекциям, гипоксии и другим повреждающим факторам среды у плода на ранних стадиях внутриутробного развития, когда происходят процессы имплантации, онтогенеза и плацентации [5]. Тяжесть поражения, локализация процесса, возможность реализации инфекции в виде болезни могут быть обусловлены степенью вирулентности, массивностью инфицирования и тропизмом возбудителя к тканям и органам, путями проникновения возбудителя, способностью организма матери с помощью иммунных реакций предотвратить заболевание плода или обеспечить менее тяжелое его течение, а также способностью самого плода к осуществлению иммунного ответа [5, 6]. В период эмбриогенеза вирусные инфекции представляют наибольшую опасность для плода в связи с тем, что возбудители инфекции размножаются более интенсивно в клетках с высоким уровнем метаболизма, например, в тканях развивающегося эмбриона [5]. Течение беременности, патология развития эмбриона и плода при гриппе (первые сообщения об этом появились еще в 1919 г.), краснухе, кори, паротите, энтеровирусной, цитомегаловирусной, парвовирусной, герпетической инфекциях, СПИДе изучены наиболее полно [7-13], при этом острые вирусные инфекции, как правило, являются причиной спорадических самопроизвольных выкидышей [14, 15]. В зависимости от продолжительности пребывания вирусов в организме различают несколько форм их взаимодействия, одной из которых является длительное (персистенция) пребывание вируса. Ведущим механизмом в патогенезе персистентных вирусных инфекций является выраженное иммуносупрессивное действие вируса на организм плода и новорожденного, когда его собственные иммунокомпетентные органы еще не окончательно сформированы [16]. В результате этого формирующаяся толерантность является основным условием вертикальной передачи вирусов и развития хронической вирусной инфекции [17], которая может проявиться в виде отсроченной патологии [18, 19]. Многие вирусы (гриппа, кори, краснухи, СПИДа, адено-, онкорнавирусы) проявляют иммунодепрессивное действие, в основном связанное с ингибированием Т-системы иммунитета [20], что и обеспечивает персистенцию вирусов в макроорганизме [21]. Вирусы Коксаки также обладают иммуномоделирующим эффектом, что и определяет феномен персистенции энтеровирусов [22, 23]. В то время, когда равновесие между вирусом и защитными силами нарушается, происходит активация вирусной инфекции. У практически здоровых беременных также возможно наличие персистенции различных вирусов. Клинически это может не проявляться, но представляет опасность для развивающегося плода, поскольку эмбриональные ткани, как указывалось, особенно чувствительны к действию вирусов [5, 6]. Неблагоприятные факторы: переохлаждение, стресс, интоксикации, сопутствующие острые заболевания, оперативные вмешательства, применение антимикотических препаратов, глюкокортикоидов - могут нарушить равновесие между вирусом и защитным иммунным механизмом и спровоцировать активацию инфекции с тяжелыми последствиями для матери и плода. Роль персистентной вирусной инфекции как причины самопроизвольных выкидышей, внутриутробной гибели плода описана при герпетической, парвовирусной, цитомегаловирусной инфекции [4, 24]. Кроме того, было показано, что у женщин с самопроизвольными выкидышами достоверно чаще, чем в контроле, выявляются антитела к респираторно-синтициальному вирусу и вирусу паротита [25]. В литературе обсуждается вопрос о роли энтеровирусных, в частности Коксаки-вирусных, инфекций в этиологии самопроизвольных выкидышей [26, 27]. Энтеровирусы (род Епtеrovirus) - небольшие 25-27 нм РНК-содержащие, входящие в семейство Picornaviridae (от рiсо - маленький, RNA - РНК), эфиро- и кислотоустойчивые вирусы с кубическим типом симметрии. Род энтеровирусов представлен следующими группами: вирусы Коксаки А [24 типа), Коксаки В (6 типов), ЕСНО (34 типа). Вновь выделенным энтеровирусам дается порядковый номер, начиная с 68, последний, энтеро- 72, является возбудителем гепатита А [28, 29]. Кроме этого, у человека энтеровирусы вызывают полиомиелит и другие острые инфекционные заболевания: асептический менингит и менингоэнцефалит, миокардит, гриппоподобные заболевания, лихорадку с желудочно-кишечным синдромом, миокардит новорожденных, острый гломерулонефрит и пиелонефрит [30-32]. Но, как правило, энтеровирусы являются возбудителями скрытой инфекции, а инфицирование ими не всегда сопровождается клинически выраженным заболеванием, что зависит от свойств возбудителя и реактивности хозяина. Впервые данные о возможной персистенции вирусов Коксаки группы В были высказаны О. Виrch и соавт. [33-34], изучавшими пораженные участки миокарда у больных с застойной хронической кардиомиопатией, погибших от основного заболевания. Позднее персистенция энтеровирусов, преимущественно вирусов Коксаки А и В была выявлена при ревматизме [35], а также рецидивирующем и хроническом миокардите [36]. Г.Д.Залесский [35] высказал предположение о длительной персистенции данных вирусов в организме больных ревматизмом, а активацию ревматического процесса связал с экзогенной стрептококковой инфекцией. Исследованиями Е. П. Когут [36] установлено, что вирусы Коксаки А 18 являются этиологическими агентами при инфекционно-аллергическом миокардите, а вирусы Коксаки АЗ - при интерстициальном миокардите. Кроме того, персистенция вирусов Коксаки А и В у больных ревматизмом [37], миокардитом [4], с патологией нервной системы [38] была отмечена и другими исследователями. При этом выраженная кардиотропность вирусов Коксаки была многократно подтверждена клиническими наблюдениями и данными экспериментальных исследований. Персистенция вирусов Коксаки обнаружена также у больных инсулинзависимым сахарным диабетом [39-40]. Многими учеными доказано участие энтеровирусов в развитии различной патологии как у человека, так и при экспериментальных исследованиях на животных или в культуре клеток [41, 42]. Так, в 1969 г. О. Вurch и соавт. [43] обнаружили антигены вирусов Коксаки B в почках у людей с пиелонефритом и нефросклерозом, которые протекали латентно и были диагностированы только посмертно при гистологическом исследовании. Кроме того, энтеровирусы выделены при ряде других заболеваний, различающихся длительностью течения: миозите, дерматите, при поражении нервной ткани, менингите [32]. Л.С. Лозовской и соавт. [19] обнаружена персистенция вирусов Коксаки А и В у женщин с осложненным течением беременности, обострением хронического пиелонефрита или острой инфекции мочевых путей при наличии в анамнезе пиелонефрита и/или нефропатии различной степени тяжести. По данным В.В. Богача и Л.С. Лозовской [41] вирус Коксаки А 13 выделялся из сердца, печени, почек, мозга, селезенки, кишечника, скелетной мускулату-ры и крови зараженных животных в течение 6 мес, что подтвердило возможность персистенции вирусов Коксаки. Первые публикации о внутриутробной Коксаки В вирусной инфекции появились в 50-х годах. В 1956 г. S. Kibrick и K. Benirsche [44] описали случай внутриутробного заражения вирусом Коксаки В ребенка, мать которого перенесла острое заболевание непосредственно перед родами. У новорожденного с первых дней жизни наблюдалось лихорадочное состояние с летальным исходом в 7-дневном возрасте. Патоморфологические исследования выявили менингоэнцефалит и миокардит. Диагноз был подтвержден вирусологически (вирус Коксаки В3 был выделен из спинного мозга, в культуре тканей почечных клеток). В.В. Ритовой и соавт. [45] на основании вирусологических и серологических исследований материалов от родильниц с явлениями острых респираторных инфекций и их новорожденных, а также в результате изоляции вирусов Коксаки В2 и В3 из органов (тканей мозга и сердца) детей, умерших в первые дни жизни, была доказана возможность трансплацентарной передачи этих вирусов, подтвержденная и в эксперименте на животных. В дальнейшем внутриутробное заражение плодов при острой форме инфекции у матери и трансплацентарная передача вирусов Коксаки были описаны мно-гими авторами. При этом заражение плода, как правило, сопровождалось преимущественным поражением ЦНС, сердца, печени и поджелудочной железы, в большинстве случаев с развитием гепатоэнцефаломиокардита, миокардита, характеризовалось тяжелым течением, как правило, с летальным исходом [46-48]. У беременных, перенесших заболевание в ранние сроки беременности, по данным ряда авторов, энтеровирусы вызывают гибель эмбриона или плода, самопроизвольные выкидыши, недоношенность [9, 27]. Однако высокий риск врожденной энтеровирусной инфекции, как правило, определяется не острым энтеровирусным заболеванием, перенесенным матерью во время беременности, а наличием у женщины персистентной формы энтеровирусной инфекции. К показателям высокого риска вертикальной передачи инфекции относятся различные хронические болезни матери, самопроизвольные выкидыши, мертворождения, а также такие осложнения беременности, как угроза прерывания, гестоз [26]. В 1978 г. Л.С. Лозовской и соавт. [49] опубликованы данные об этиологической связи с Коксаки А13 вирусной инфекцией врожденных пороков сердца, ревматизма, дистрофических изменений миокарда у детей с хроническим тонзиллитом. Описан случай поражения миокарда вирусом Коксаки А13 у 5-месячной девочки, которое связывают с вертикальной передачей и длительной персистенцией вируса Коксаки А13 в семейном очаге (старшая сестра девочки умерла от миокардита в 2-месячном возрасте). Кроме того, при вирусологическом исследовании из ткани сердца умершего ребенка с врожденным пороком сердца и эндомиокардитом был выделен вирус Коксаки А4. Таким образом, данное исследование свидетельствует о кардиотропности, о возможности вертикальной передачи и персистенции вирусов Коксаки А. Л.М. Руденко [31] показано, что причиной хронического пиело- и гломерулонефрита у детей являлась также персистентная Коксаки А и В вирусная инфекция. При этом заражение ребенка вирусами Коксаки произошло антенатально. В пользу вертикальной передачи вирусной инфекции в семьях больных свидетельствует преимущественная связь патологии ребенка с хроническими заболеваниями матери и ее ближайших родственников. Е.П.Когут и соавт. [36] описали персистенцию вирусов Коксаки в семейном окружении больных ревматизмом детей. Установлено, что женщины, в анамнезе которых были самопроизвольные выкидыши и другие перинатальные потери, значительно чаще, чем в популяции, страдали различными хроническими заболеваниями. Так, выявлена высокая частота самопроизвольных выкидышей у женщин с эндокринопатиями различного генеза, а также мертворождений при токсикозах второй половины беременности [50, 51], т. е. заболеваниях, этиологическая связь которых с Коксаки-вирусной инфекцией доказана. На основании этого высказана гипотеза об этиологической связи привычного невынашивания с энтеровирусами группы Коксаки. Важную роль в патогенезе врожденной вирусной инфекции играет тканевая гипоксия. Попадая в организм, вирусы становятся индуктором последней в антенатальном периоде, а затем и в постнатальном. Перестройка биоэнергетики на анаэробное дыхание (гликолиз) сопровождается повышением активности репликации вируса, а следовательно, и риска поражения эмбриона и плода [52]. С одной стороны, гипок-сия может быть причиной повышения интенсивности вирусной репликации в организме плода и новорожденного, с другой - сама вирусная инфекция может индуцировать и/или усугублять тканевую гипоксию в инфицированном организме [53]. В экспериментальных исследованиях на уровне организма и клетки установлена способность вирусов Коксаки А индуцировать нарушение энергетического обмена, конкретно подавлять активность a-глицерофосфат- и сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах крови [54, 55]. По мнению ряда авторов, аутоиммунным состояниям принадлежит ведущая роль в структуре привычного невынашивания [56, 57]. Например, М. Тulрраlа и соавт. [58] при обследовании 63 пациенток с привычными выкидышами у 10% выявили антикардиолипиновые антитела, а также другие антитела у 43,3% женщин. Б.Ф. Семенов и соавт. [59] приводят данные о том, что более 40 вирусов индуцируют неспецифические изменения иммунного ответа на гетерологичные антиге-ны. Среди таких вирусов - вирусы гриппа, Коксаки. аденовирусы. При этом изменение антигенной структуры клеток хозяина, их гетерогенизация, происходит вследствие: а) индукции синтеза измененных белков в инфицированной клетке, не входящих в структуру зрелого вириона и здоровой клетки; б) изменения антигенной структуры клетки при взаимодействии с вирусными энзимами, в) изменения конфигурации белковых и других высокомолекулярных структур при образовании устойчивого или обратимого соединения этих структур с вирусами. При этом на гетерогенизированные вирусом антигены организм реагирует как на чужеродные. На-личие в структуре гетерогенизированных клеточных мембран антигенов, сохраняющих детерминанты нормальной клетки, позволяет отнести их к аутоантигенам, а иммунную реакцию к аутоиммунным [17]. Считают, что клеточные иммунные реакции при вирусной инфекции направлены не против вирусных антигенов, а против инфицированных вирусом тканей и в конечном счете ведут к отторжению инфицированных тканей [60]. В настоящее время для лечения аутоиммунных состояний в основном применяется иммуносупрессивная терапия, которая, с одной стороны, уменьшает аутоагрессию, а с другой - может вызвать ряд осложнений. Усиление общей и локальной физиологической супрессивной активности при беременности (Т-лимфопения, снижение количества Т- хелперов и повышение количества Т-супрессоров, снижение содержания В-лимфоцитов, повышение количества 0-лимфоцитов, отмеченное в работах Р.В. Петрова и соавт. [61], В.А. Говалло [62]), направленное на становление и поддержание иммунологической толерантности материнского организма по отношению к плоду, также способствует активации латентной вирусной инфекции и заражению плодного яйца. Одним из важнейших факторов, приводящих к невынашиванию беременности, вызванным длительной персистенцией вирусов, является активация различных звеньев системы гемостаза, приводящая к развитию неспецифической ответной реакции, проявляющейся хронической формой ДВС-синдрома [41]. Интерес представляют сообщения о сосудистых поражениях при Коксаки-вирусных инфекциях. Описа-ны поражения коронарных сосудов и аорты при экспериментальном заражении мышей вирусом Коксаки В4 с развитием системного флебита и артериита. При этом и в стенках сосудов возникали репаративно-деструктивные процессы [63]. Происходящее при этом разрушение основной мембраны стенок сосудов, обусловленное повреждением эндотелия лизосомальными энзимами и активированным комплементом, приводило к активации XII фактора (Хагемана) свертывающей системы и развитию гиперкоагуляции [64, 63]. Известно, что гиперкоагуляция, обусловленная рефлекторным освобождением тромбопластина из стенок сосудов, усиливается при гиповолемии, гипоксии, ацидозе, на фоне которых еще более активизируется вирусная инфекция. В сообщении Е.Б. Красовского и В.И. Козловой [65] описаны связан-ные с вирусной инфекцией различные формы плацентитов. Ультраструктурные изменения при вирусном плацентите выявлены на всем протяжении синцитиокапиллярной мембраны хориальных ворсин: микроворсинах, цитоплазме трофобласта, эндотелии и перицитарных кровеносных капиллярах. Аналогичные изменения были выявлены при гистологическом исследовании плацент при самопроизвольных выкидышах, а именно: обнаружены признаки длительного воспаления в виде париетального децидуохориоамнионита и плацентарного хориоамнионита [66]. Таким образом, персистентная вирусная, в том числе энтеровирусная, инфекция может принимать участие в возникновении аутоиммунного процесса, гемостазиологических нарушений, которые могут приводить к самопроизвольным выкидышам, гибели плода и заболеваниям новорожденного.