Genital'nyy gerpes i beremennost'

Abstract

Генитальный герпес - рецидивирующее вирусное заболевание, которое не излечивается полностью. Идентифицировано два серотипа вируса простого герпеса (ВПГ) - ВПГ-1 и ВПГ-2. Причиной большинства случаев генитального и, соответственно, неонатального герпеса является ВПГ-2 (70- 80%). Однако тяжесть неонатального герпеса и неблагоприятный прогноз для новорожденного делают весьма актуальной разработку рациональных подходов к диагностике, профилактике и лечению этого крайне тяжелого заболевания.

Full Text

Эпидемиология Генитальный герпес - рецидивирующее вирусное заболевание, которое не излечивается полностью. Идентифицировано два серотипа вируса простого герпеса (ВПГ) - ВПГ-1 и ВПГ-2. Причиной большинства случаев генитального и, соответственно, неонатального герпеса является ВПГ-2 (70- 80%). Однако в 20-30% случаев эта инфекция может обусловливаться ВПГ- 1. Распространенность ВПГ-2-инфекции среди женщин колеблется от 7 до 40% и в среднем составляет 20% (табл. 1). Но только у 5% инфицированных женщин имеются клинические проявления генитального герпеса, в остальных случаях он протекает субклинически или бессимптомно. Частота обнаружения ВПГ-2 значительно варьирует в зависимости от ряда факторов (возраст, характер половой жизни, социально-культурный уровень населения и т.д.). Так, у подростков моложе 15 лет серопозитивные результаты составляют менее 1%, в то время как среди пациенток клиник, специализирующихся по заболеваниям, передаваемым половым путем, а также среди проституток они колеблются в пределах 46-57%. Обычно герпетическая инфекция протекает доброкачественно, но может приобретать и крайне тяжелые формы, особенно на фоне иммунодефицитного состояния, приобретенного или физиологического, как это происходит в случае с новорожденными. Неонатальное инфицирование ВПГ от матери происходит достаточно редко и, по последним данным, колеблется от 1 случая на 2000 (0,05%) до 1 случая на 60 000 (0,002%) живорожденных (табл. 2). Однако тяжесть неонатального герпеса и неблагоприятный прогноз для новорожденного делают весьма актуальной разработку рациональных подходов к диагностике, профилактике и лечению этого крайне тяжелого заболевания. При этом необходимо строго учитывать ряд факторов: 1) общая эпидемиологическая ситуация; 2) форма генитального герпеса у матери, поскольку именно от нее во многом зависит и риск передачи неонатальной инфекции и ее тяжесть; 3) терапевтические возможности современных антивирусных препаратов. Таблица 1. Распространенность (в %) ВПГ-2-инфекции среди женщин Регионы мира Общая популяция Беременные Азия 7-14 8 Австралия 14 14 Европа 10-13 14-19 Африка 30-40 Нет данных США 13-40 22-36 Таблица 2. Частота неонатальной ВПГ-инфекции США 1 случай на 2000 - 9000 живых новорожденных Австралия 1 случай на 10 000 живых новорожденных Азия 1 случай на 20 000 живых новорожденных Европа 1 случай на 30 000 - 60 000 живых новорожденных Схема. Классификация ВПГ-инфекции Таблица 3. Клиника генитальной ВПГ-инфекции Клинические симптомы(дни) Бессимптомное выделение вируса (дни) Первичный генитальный герпес 18-22 11 Непервичный генитальный 15 8 герпес Рецидивирующий генитальный герпес 5-11 4 Таблица 4. Лабораторная диагностика ВПГ-инфекции Метод диагностики Чувствительность метода (%) Специфичность метода (%) Необ ходимое время Культивирование вируса 80-100 100 2-5 дней Выделение антигенов иммунофлюоресцентный -иммунопероксидазный -иммуноферментный 70-75 90 1-2 ч Обнаружение вирусного генома (ПЦР) 95 90-100 1-2 дня Электронная микроскопия 10-80 Не специ- 1-2 ч Серологические методы 95-99 99-100 4-6 ч Таблица 5. Пути неонатальной передачи ВПГ-инфекции Инцифирование Частота, % Внутриутробное трансплацентарная передача восходящая инфекция 5 Интранатальное 85 Постнатальное 5-10 Таблица 6. Клинические формы неонатального герпеса Клинические формы Частот а (%) Смертность (%) Отдаленные неврологическиенарушения( %) Безлечени я на фоне лечени я Локальная форма с поражением кожи и слизистых 40 15 - 30 Локальная форма с поражением ЦНС(энцефалиты) 30 75 15 50-70 Диссеминированна я форма 30 90 57 9595 При определении формы генитального герпеса выделяют первичную инфекцию (см. схему), когда человек впервые сталкивается с ВПГ и не обладает антителами. Она может протекать симптомно или бессимптомно, как это происходит в большинстве случаев (65 %). Непервичная инфекция наблюдается у пациентов, уже имеющих антитела к одному из типов ВПГ. Чаще встречается вариант непервичного генитального герпеса, когда человек, уже имеющий антитела к ВПГ-1, впервые инфицируется ВПГ-2. И наконец, рецидивирующая инфекция диагностируется у пациентов, имеющих одновременно симптомы генитального герпеса и антитела к реактивированному типу вируса. Течение ее может быть и бессимптомным, и тогда постановка диагноза возможна только при использовании очень тонких культуральных или типоспецифических серологических методов исследования. Клинические проявления первичной инфекции длятся 18-22 дня (табл. 3), с нарастанием симптоматики в течение 1-й недели. До возникновения видимых очагов повреждения приблизительно у 50 % пациенток отмечаются такие продромальные симптомы, как незначительная парестезия, чувство жжения в генитальной области, невралгия в ягодичной, паховой, бедренной областях, дизурия - продолжающиеся в течение 24 ч. В последующем вирусное повреждение эпителия проявляется в виде везикул на эритематозном фоне с дальнейшим характерным разрешением. Бессимптомное слущивание поврежденного вирусом эпителия наблюдается в течение следующих 2 нед. Таким образом, общая продолжительность проявлений составляет почти 6 нед. Непервичная генитальная инфекция протекает менее выражено: короче длительность клинических проявлений (около 15 дней), реже наблюдается бессимптомное выделение вируса, а продолжительность его уменьшается до 8 дней. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах еще менее выражена, а длительность слущивания поврежденного эпителия составляет всего 4 дня. Таблица 7. Генитальный герпес у матери и неонатальная инфекция:проблемы и решения Клиническая ситуация Распространеннос ть в популяции Риск неонатальногогерп еса Рекомендации 1. Первичная инфекция во время беременности: редко ++++ - за 6 нед до родов 75% Ацикловир с 36 нед - менее чем за 6 нед до родов Кесарево сечение 2. Рецидив инфекции ( за 7-10 дней до родов) + ++ 1-3% Кесарево сечение? 3. Генитальный герпес в анамнезе (у матери или ее партнера) ++ + 0,1% Культурально е исследование к родам Влагалищное родоразрешен ие 4. Отсутствие проявленийгенитальн ого герпеса +++ +/- 0,01% Никаких действий,кром е профилактики инфекций, передаваемых половым путем Методы лабораторной диагностики В настоящее время “золотым стандартом” в диагностике герпетической инфекции является выделение вируса и его типирование (табл. 4). Чувствительность этого метода составляет 80-100 %, а специфичность - 100 %, но результаты можно получить только через 2-5 дней. Обнаружение антигенов обеспечивает быстрый ответ, но не может считаться ни достаточно чувствительным (70-75 %), ни специфичным (90%). То же касается и электронной микроскопии - чувствительность невысока и метод неспецифичен, так как не дифференцируется тип вируса. Обнаружение вирусного генома (полимеразная цепная реакция - ПЦР) - новейший метод быстрой диагностики генитального герпеса; он высокочувствителен (95%) и специфичен (90-100%), однако остается еще недоступным для практического применения. Серологические методы - тут необходимо помнить, что доступные коммерческие серологические тесты неточно отличают антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 (из-за большого количества перекрестных реакций). И такая серологическая диагностика не представляет никакого интереса, за исключением 2 случаев - это неонатальный герпес, где необходимо зарегистрировать возрастание IgG в двух последовательных исследованиях при наличии IgM, и выявление первичной герпетической инфекции у матери (для которой характерно отсутствие антител в острую фазу заболевания). Единственным типоспецифическим белком, имеющимся на поверхности у ВПГ-2, является гликопротеин G-2, и именно он используется для обнаружения ВПГ-2-специфических IgG и IgM. Очень высокая чувствительность (95-99%) и специфичность (100%) метода была достигнута с помощью этих точных типоспецифических серологических тестов, но в настоящее время (даже на Западе) это доступно только для научно- исследовательских институтов. Таким образом, для обнаружения антител к ВПГ-2 у пациенток с предшествующей ВПГ-1-инфекцией (а таких большинство) требуются исследовательские методы; общераспространенные диагностикумы могут быть использованы только для пациентов, серонегативных к ВПГ-1 и ВПГ-2, а это встречается крайне редко. Неонатальный герпес: пути передачи инфекции Внутриутробная ВПГ-2-инфекция встречается крайне редко - примерно в 5% случаев (табл. 5). Обычные ее проявления - поражение кожи, хориоретинит и нарушения ЦНС (микро- или гидроцефалия). Внутриутробное инфицирование на поздних сроках беременности проявляется ранним развитием клинической картины неонатальной инфекции (первые сутки) у детей, рожденных даже в результате кесарева сечения. Имеются предположения, что внутриутробная инфекция, развивающаяся чаще всего на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности, может сопровождаться самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, задержкой внутриутробного роста плода. Однако точно установить риск развития этих осложнений на основе нескольких достоверно описанных в литературе случаев не представляется возможным. Редко наблюдается и восходящий путь инфицирования плода при преждевременном разрыве плодных оболочек. В подавляющем большинстве случаев инфицирование новорожденного происходит при его прохождении по родовому каналу (85%), при этом передача инфекции возможна как при наличии очагов повреждения в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса. Наконец, возможно и постнатальное инфицирование новорожденного при наличии активных герпетических проявлений у матери и медицинского персонала, хотя это встречается достаточно редко (5-10%). Факторами риска неонатальной передачи ВПГ-инфекции являются: 1) наличие первичного или рецидивирующего генитального герпеса во время беременности; 2) низкий уровень материнских типоспецифических нейтрализующих антител, перешедших к плоду трансплацентарно, или местных антител, связывающих вирус непосредственно в генитальном тракте; 3) инвазивные акушерские процедуры (амниотомия, наложение электродов на головку плода и т.д.) и длительный безводный промежуток в родах; 4) дискордантная пара (серонегативная женщина и серопозитивный партнер - риск сероконверсии во время беременности - 10%). Клиника неонатального герпеса Неонатальная инфекция проявляется в 3 клинических формах (табл. 6). Повреждения кожи и слизистых представляют собой наиболее частую, но и наиболее легкую форму неонатального герпеса. Однако при отсутствии лечения возможно прогрессирование заболевания с развитием тяжелых осложнений. При энцефалите, для которого характерны лихорадка, вялость, снижение аппетита, судороги, выраженные изменения в цереброспинальной жидкости, смертность в отсутствие терапии составляет более 50%. При диссеминированной форме неонатального герпеса в патологический процесс обычно вовлекается сразу несколько органов: печень, легкие, кожа, надпочечники. И смертность при этой форме крайне высока (90%). Терапия ацикловиром позволяет значительно улучшить прогноз, но, несмотря на проводимое лечение, риск отдаленных неврологических нарушений остается достаточно высоким. Развитие симптоматики неонатального герпеса происходит обычно в первые 4 нед жизни. Ведение беременных с генитальным герпесом Редкость неонатального герпеса в сочетании с крайне тяжелым течением заболевания ставят перед акушерами и неонатологами чрезвычайно сложную проблему. Как же все-таки вести беременных, чтобы выявить среди них пациенток с высоким риском вертикальной передачи инфекции, и как их затем родоразрешать? В результате длительных контролируемых исследований были выработаны в целом единые, общемировые рекомендации по ведению беременности у пациенток с генитальным герпесом. Рекомендации по ведению беременности у пациенток с генитальным герпесом Тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального герпеса у всех беременных женщин и их партнеров. Вирусологическое подтверждение герпесоподобных генитальных поражений во время хотя бы одного обострения ВПГ-инфекции у всех женщин, планирующих беременность, а также у их партнеров (предпочтительно использование культурального метода; серологические тесты не должны применяться с целью диагностики). Тщательное клиническое обследование родовых путей, промежности и вульвы перед началом родов для выявления возможных герпетических очагов повреждения, о которых не знает пациентка. Однако необходимо совершенно четко представлять себе, что даже при отлично организованной акушерской помощи невозможно исключить передачу ВПГ-инфекции от матери к новорожденному. Существующие стандартные лабораторные методы диагностики недостоверно распознают ВПГ-1 и ВПГ-2. Невозможно ни клинически, ни лабораторно выявить всех женщин с бессимптомно протекающей инфекцией, в то время как большинство случаев неонатальной передачи вируса (70%) происходит именно от матерей с бессимптомным течением генитального герпеса. Недостатки существующих подходов к профилактике неонатального герпеса Даже при отлично организованной акушерской помощи невозможно исключить передачу ВПГ от матери к новорожденному. Существующие стандартные лабораторные методы диагностики недостоверно распознают ВПГ-1 и ВПГ-2. Невозможно ни клинически, ни лабораторно выявить всех женщин с бессимптомно протекающей генитальной герпес-вирусной инфекцией. Большинство случаев неонатальной передачи ВПГ-инфекции (~70%) про исходит от матери с бессимптомным течением генитального герпеса. Поэтому имеет смысл рассмотреть 4 конкретные и наиболее типичные клинические ситуации с точки зрения риска развития неонатальной инфекции и возможных профилактических мероприятий (табл. 7). Ситуация 1, при которой риск развития неонатального герпеса крайне высок (75%), возникает, когда беременная впервые отмечает проявления генитального герпеса незадолго до родов (этот период определяют в 1,5 мес, учитывая возможное длительное бессимптомное выделение вируса). Здесь речь может идти как об истинно первичной инфекции, так и о первом клиническом эпизоде непервичного генитального герпеса (и последняя форма является менее опасной для новорожденного). Но на практике распознавание этих 2 форм достаточно сложно из-за недоступности большинства лабораторных методов диагностики. Однако это не имеет принципиального значения,так как в обоих случаях, при первых клинических проявлениях генитального герпеса незадолго до родов, необходимо проводить родоразрешение путем операции кесарева сечения. По возможности это следует осуществить до разрыва плодных оболочек. Однако примерно в 10% случаев это не удается, и тогда достаточно вероятна внутриутробная восходящяя инфекция, при которой возможны весьма серьезные последствия. Учитывая это, некоторые исследователи с целью сокращения количества "профилактических" кесаревых сечений предлагают применение с 36 нед беременности до родов ацикловира (200 мг 4 раза в день) либо валацикловира (500 мг 1-2 раза в день). Однако действительно ли снижает антивирусная химиотерапия частоту неонатального герпеса при первичной инфекции у матери, пока еще неизвестно. Кроме того, недостаточно изучена и безопасность применения ацикловира во время беременности. В то же время внутривенное применение ацикловира показано у новорожденных, матери которых перенесли первичный генитальный герпес незадолго до родов и которым было невозможно произвести кесарево сечение, или эта операция проводилась слишком поздно (безводный промежуток более 4 - 6 ч). Применение ацикловира является обязательным и при диссеминированных формах генитального герпеса у матери с развитием гепатита или энцефалита. Использование каких-либо других медикаментозных средств (различных "иммуномодуляторов", "индукторов интерфероногенеза", вакцин и т.д.) для лечения генитального герпеса и профилактики неонатальной инфекции следует считать неоправданным, так как в настоящее время не существует эффективных препаратов, альтернативных аналогам нуклеозидов (ацикловир, валацикловир и т.д.). Ситуация 2 . В практике более часто имеет место клиническая ситуация, при которой приблизительно за неделю до родов возникает рецидив генитального герпеса. Здесь риск неонатальной инфекции значительно снижен (1-3 %), так как имеется небольшое количество очагов поражения, короче период выделения вируса и уже существует иммунная реакция организма на инфекцию. Тем не менее и в этих случаях возможно родоразрешение кесаревым сечением. Однако все аргументы “за” и “против” кесарева сечения, а также риск неонатального герпеса необходимо обсудить с пациенткой. В ситуации, когда роды по той или иной причине все же произошли через естественные родовые пути, обычно достаточно клинического и вирусологического наблюдения за новорожденным, особенно если родовые пути были предварительно дезинфицированы. Наличие дополнительных факторов риска (преждевременные роды, длительный безводный период, множественные цервико-вагинальные очаги поражения и т.д.) являются основанием для применения ацикловира у новорожденных, как в клинической ситуации 1. Ситуация 3. Клиническая ситуация, с которой наиболее часто сталкиваются акушеры - когда у беременной или у ее партнера в анамнезе были указания на рецидивы генитального герпеса. В таких случаях рекомендуется провести вирусологическое подтверждение инфекции, используя при начальных клинических проявлениях культуральный метод исследования. При отсутствии видимых очагов повреждения и продромальных симптомов к моменту родов, риск неонатального герпеса составляет 0,1%, и при этом не требуется проведения кесарева сечения или терапии ацикловиром. Единственное, что рекомендуется в данной ситуации - проведение культурального исследования генитального отделяемого и дезинфекция родовых путей бетадином. У новорожденных рекомендуется взять мазки с конъюнктивы и из носоглотки через 36-48 ч после родов. Ситуация 4. Риск неонатального герпеса наиболее низок (0,01%), когда ни у женщины, ни у ее партнера в анамнезе не было проявлений генитального герпеса. В то же время такая клиническая ситуация составляет 2/3 случаев неонатального герпеса. Таким образом, в отношении риска перинатальной передачи инфекции существует некоторый парадокс: наиболее опасная ситуация для новорожденного - это первичное инфицирование матери в конце беременности, но это встречается очень редко. Напротив, 2/3 случаев инфицирования новорожденного происходит от матери с бессимптомным течением генитального герпеса. Учитывая отсутствие точных данных, невозможно сказать, являются ли случаи неонатального герпеса следствием бессимптомной первичной генитальной инфекции или следствием бессимптомных рецидивов, возникающих незадолго до родов, однако известно, что около 2/3 случаев первичной генитальной инфекции протекает без клинических проявлений. Таким женщинам в конце беременности рекомендуются обычные меры предосторожности, предупреждающие заболевания, передаваемые половым путем. Это отнюдь не значит, что необходимо только избегать сексуальных контактов с другими партнерами (как для мужчин, так и для женщин); показано также и использование презервативов по крайней мере в течение последних 2 мес беременности. Основные принципы ведения беременных с генитальным герпесом Первичная ВПГ-инфекция Диссеминированная и тяжелая первичная материнская инфекция требует терапии ацикловиром. Ведение родов должно основываться на клинических принципах и анамнезе. Если первый эпизод произошел более чем за 6 нед до родов, ацикловир можно применять с 36 нед беременности для снижения риска обострения в родах и увеличения возможности вагинального родоразрешения. У женщин с первичным эпизодом менее чем за 6 нед до родов необходимо кесарево сечение за 1-2 нед до предполагаемого срока родоразрешения. Обострение ВПГ-инфекции Вопрос о кесаревом сечении при обострении ВПГ-инфекции должен решаться индивидуально. Многие женщины предпочтут операцию в интересах ребенка. В любом случае необходимо взвесить все за и против и обсудить возможные осложнения с пациенткой. Противовирусная профилактика не рекомендуется. Лабораторный скрининг ВПГ-инфекции у беременных не рекомендуется.