Kal'tsiy-D3 nikomed v profilaktike osteopenicheskikh oslozhneniy u beremennykh s gestozami

Full Text

Изучена возможность использования кальций- D3 никомеда для профилактики и лечения остеопенического синдрома и нарушений кальций-фосфорного обмена у 64 беременных женщин с гестозами I степени. Контрольная группа состояла из 30 беременных с гестозом I степени, которые не получали данный препарат, и была аналогичной по возрасту и сроку беременности. Отмечено, что назначение кальций- D3 никомеда в дозе 2500 мг карбоната кальция и 400 МЕ холекальциферола в сутки в течение 2 мес до предстоящих родов способствует замедлению или прекращению костных потерь, в то время как в контрольной группе наблюдали прогрессирующую потерю костной массы. Показано, что прием кальций- D3 никомеда уменьшает исходно повышенную костную резорбцию, нормализует показатели кальций-фосфорного обмена. На фоне его применения уменьшаются или купируются симптомы кальциевой недостаточности. Переносимость препарата была хорошей, побочных эффектов не наблюдали. Физиологически протекающая беременность в силу функциональной перестройки эндокринной системы сопровождается изменением всех видов обмена, в том числе минерального, создаются предпосылки к нарушению кальций-фосфорного гомеостаза и костного метаболизма при этом физиологическом состоянии. У женщин с поздними токсикозами в связи с напряженностью эндокринной системы изменения кальций- фосфорного обмена более выражены. Это приводит к значительной потере минеральных компонентов кости и развитию остеопении беременных. Большая распространенность токсикозов среди всех осложнений беременности определяет необходимость профилактики и коррекции указанных нарушений [1]. Профилактика остеопенических осложнений во время беременности является эффективным подходом к проблеме остеопороза (ОП) у женщин в постменопаузальном периоде, данная профилактика является первичной и заключается в контроле за достаточным потреблением кальция с раннего возраста, достаточном обеспечении солями кальция в периоды беременности и лактации (состояниях, сопровождающихся интенсификацией кальциевого обмена) [2]. Как известно, организм беременной женщины испытывает повышенную потребность в витаминах, в том числе и в витамине D, кальции, особенно в течение последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода [3]. Дефицит витамина D или резкий дефицит кальция в пище могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удается компенсировать задержкой Ca2+ почками, что приводит к отрицательному кальциевому балансу. Предотвратить снижение содержания Ca2+ во внеклеточной жидкости в условиях хронического отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но только ценой прогрессирующей остеопении [4], поэтому патогенетически обосновано для профилактики и лечения указанных нарушений назначение солей кальция и витамина D [5]. Таблица 1. Показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма на фоне терапии кальций-D3 никомедом Показатель Беременные, p Контрольная груп принимавшие не принимавшие кальций-D3 (n=64) кальций-D3(n=30) до лечения через2 мес исходно через 2 мес Общ. Са крови,ммоль/л 2,15±0,03 2,42±0,02 <0,001 2,17±0,04 2,04±0 ,03 <0,01 Са2+крови,Ммоль/л 1,01±0,01 1,18±0,01 <0,001 1,02±0,01 0,90±0 ,02 <0,001 Р крови,Ммоль/л 1,02±0,02 1,15±0,02 <0,001 1,04±0,03 1,01±0 ,03 н/д Са мочи, ммоль/ммоль кр. 0,24±0,02 0,12±0,01 <0,001 0,22±0,02 0,35±0 ,02 <0,001 Р мочи,ммоль/ммоль кр. 1,30±0,02 1,17±0,01 <0,001 1,32±0,03 1,34±0 ,03 нд КТ,пг/мл 13,6±0,64 16,24±0,57 <0,01 14,21±0,72 10,46± 0,71 <0,001 ПТГ,пг/мл 8,98±0,96 13,22±0,9 <0,01 9,05±1,14 9,11±1 ,13 нд ОК, нг/мл 16,22±0,8 17,67±0,8 н/д 17,08±1,0 13,48± 0,9 <0,01 па, р ЩФ, Ед/л 112,4±2,2 101±2,4 <0,001 113,5±3,5 125,7±4,1 <0,05 -CrossLaps,нг/мл 0,69±0,02 0,46±0,02 <0,001 0,66±0,03 0,78±0,03 <0,01 Примечание: p - достоверность по отношению к исходному уровню. Таблица 2. Динамика проявлений симптомов кальциевой недостаточности на фоне приема кальций-D3 никомеда Показатель Частота выявленных симптомов у беременных с токсикозами беременные, принимавшие кальций-D3 (n=64) контрольная группа, не принимавшие кальций-D3 (n=30) до лечения через 2 мес исходно через 2 мес абс. % абс. % абс. % абс. % Парестезии 17 26,56 3 8,33 8 26,67 12 40 Судорожные подергива ния, сведения мышц 20 31,25 4 11,11 10 33,33 15 50 Боли в костях таза 8 12,5 2 5,56 4 13,33 6 20 Боли в позвоночнике 3 4,69 1 2,78 1 3,33 3 10 Боли по ходу длинных трубчатых костей(голеней) 1 1,56 0 0 0 0 1 3,33 Изменение походки, хромота 4 6,25 0 0 2 6,66 4 13,33 Повышенная утомля емость при подъеме по лестнице 11 17,19 3 8,33 5 16,67 10 33,33 Тошнота 10 15,63 1 2,78 5 16,67 7 23,33 Обострение кариозной болезни зубов 16 25 4 11,11 8 26,67 12 40 Всего женщин с симптомами 32 50 10 27,78 14 46,67 19 63,33 Таблица 3. Динамика изменения ПКТ через 2 мес приема кальций-D3 никомед Группа Показатели ПКТ (Т-критерий, SD) р исходно через 2 мес Беременные с гестозом I степени,принимавшие кальций-D3, в целом по группе (n=64) -0,79±0,14 -0,71±0,14 нд Подгруппа А (n=35) 0,05±0,07 0,12±0,07 нд Подгруппа Б (n=24) -1,88±0,09 -1,8±0,1 нд Подгруппа В (n=5) -2,55±0,06 -2,45±0,06 нд Контрольная группа, не принимавшие кальций-D3, в целом по группе (n=30) -0,8±0,16 -1,18±0,15 <0,001 Подгруппа А (n=17) 0,13±0,11 -0,32±0,18 <0,05 Подгруппа Б (n=11) -1,89±0,07 -2,26±0,04 <0,001 Подгруппа В (n=2) -2,5±0,05 -2,55±0,06 Нд Примечание. p - достоверность по отношению к исходному уровню, нд - недостоверно. Кальций-D3 никомед, содержащий в одной таблетке 1250 мг карбоната кальция (500 мг кальция элемента) и 200 МЕ холекальциферола (витамина D3), относится к группе комбинированных препаратов кальция и витамина D. Последние исследования показали эффективность сочетанной терапии солями кальция и витамином D для достижения лучшего эффекта в профилактике и лечении нарушений кальций-фосфорного обмена и остеопенического синдрома при беременности [6]. Данный подход позволяет потенцировать их антиостеопоротические свойства, а также снижать частоту и выраженность побочных эффектов [7, 8]. Кроме этого, показанием для комбинированной терапии у беременных является еще и дефицит 25-гидроксихолекальциферола [3]. Применение кальций- D3 никомеда приводит к повышению в сыворотке крови уровня 25(ОН)-витамина D3, усиливает интестинальную абсорбцию кальция и способствует его включению в кристаллическую решетку гидроксиапатита [9, 10]. Применение данного препарата в дозе 2500 мг карбоната кальция и 400 МЕ холекальциферола в сутки обеспечивает достаточное поступление в организм кальция и витамина D в соответствии с физиологической потребностью организма беременной, которая составляет 1200-1500 мг/сут [2]. Именно поэтому кальций-D3 никомед представил для нас наибольший интерес в лечении и профилактике остеопении беременных. Цель исследования заключалась в оценке эффективности использования кальций- D3 никомеда для профилактики и коррекции нарушений кальций-фосфорного обмена, костного метаболизма при беременности, осложненной поздними токсикозами, по результатам остеоденситометрических и биохимических исследований. Материалы и методы Исследование параметров кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма проводили у 64 беременных с гестозами I степени в возрасте от 20 до 34 лет (в среднем 25,5±0,9 года) в сроке беременности от 29 до 32 нед исходно и через 2 мес после окончания терапии кальций- D3 никомедом. Для изучения влияния препарата на плотность костной ткани у беременных пациенты этой группы были разделены на 3 клинические подгруппы: в подгруппу А вошли 35 человек, у которых показатели по Т- критерию находились в пределах нормы до -1 SD; в подгруппу Б вошли 24 человек с Т- показателями от -1 до -2,5 SD, что соответствует остеопении; подгруппу В составили 5 женщин с диагностированным ОП - Т-критерий ниже -2,5 SD. Контрольная группа состояла из 30 беременных с гестозом I степени, которые не получали данный препарат, и была аналогичной по возрасту, сроку беременности и распределению остеоденситометрических показателей. Диагноз токсикоза устанавливали в соответствии с классификацией, утвержденной ВОЗ. Степень тяжести гестоза определяли по шкале Виттлингера [6]. Анализ клинических наблюдений, проведенных у беременных, показал, что за 2-3 мес до родов в клинической картине у 32 (50%) беременных основной группы и у 14 (46,7%) женщин контрольной группы появляются неспецифические симптомы кальциевой недостаточности. Всем беременным проводили общепринятое клинико-лабораторное обследование, определяли содержание сахара в сыворотке крови, протеинограмму, коагулограмму. До начала обследования все женщины находились на обычном режиме питания без добавления препаратов кальция, и в течение последнего года ни одна из женщин не принимала препараты, влияющие на костный метаболизм (эстрогены, витамин D, препараты кальция, фосфора). Из обследования были исключены лица, имеющие другие сопутствующие заболевания, которые могли бы оказать самостоятельное влияние на метаболизм костной ткани. Всей группе был назначен препарат “Кальций-D3 Никомед” в виде жевательных таблеток по 1 таблетке 2 раза в день, содержащий в каждой таблетке 1250 мг карбоната кальция (эквивалентно 500 мг кальция элемента) и 200 МЕ холекальциферола (витамина D3) в течение 2 мес до предстоящих родов. Лечение проводилось под контролем уровня кальция и фосфора в крови. Из биохимических параметров кальций-фосфорного обмена исследовали общий кальций (Са, норма 2,25-2,75 ммоль/л), ионизированный кальций (Ca2+, 1,1-1,3 ммоль/л), неорганический фосфор (Р, 0,81-1,48 ммоль/л), кальций (Са/кр., 0,07-0,3 ммоль/ммоль кр.) и фосфор (Р/кр., 0,81-1,48 ммоль/ммоль кр.) в утренней порции мочи по отношению к экскреции креатинина, а также кальцийрегулирующие гормоны: кальцитонин (КТ, 0-5 пг/мл) и паратиреоидный гормон (ПТГ, 16-65 пг/мл). Влияние терапии на процессы костного ремоделирования оценивали по динамике показателей костного метаболизма: маркеров костного формирования - остеокальцина (ОК, 0-31,2 нг/мл) и общей щелочной фосфатазы (ЩФ, 40-170 Е/л при t=25°С) и маркера резорбции - изомера С-терминального телопептида коллагена I типа (-СТТК, 0-0,28 нг/мл). Исследование общего, ионизированного кальция, фосфора в сыворотке крови, уровней экскреции кальция и фосфора с мочой по отношению к экскреции креатинина проводили комплексометрическим методом на биохимическом анализаторе электролитов фирмы “Sreen Master Plus” (Швейцария) с использованием стандартных наборов реактивов фирмы “LACHEMA” (Чешская Республика). Содержание КТ в крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием тест-набора фирмы “CIS bio international” (Франция). Исследование ПТГ, ОК, -СТТК в сыворотке крови проводили методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа “ECLIA” на автоматическом анализаторе линии элексис-“Elecsys 1010” фирмы “Roch” (Австрия) с помощью тест- систем фирмы “Roch”. Измерение плотности костной ткани (ПКТ) проводили методом ультразвуковой денситометрии с помощью аппарата “Sound Scan-Compact 2000” фирмы “Myriad Ultrasound System LTD” (Израиль). ПКТ выражали в стандартных отклонениях (SD) от соответствующих нормативных показателей: пиковой костной массы здоровых лиц соответствующего пола (Т-критерий) и возрастной нормы данного пациента (Z-критерий). Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика ОП проводится на основании Т-масштаба: в пределах нормы находятся значения, отклоняющиеся менее чем на 1 SD; остеопения характеризуется снижением ПКТ в пределах от 1 до 2,5 SD; ОП - ПКТ ниже среднего уровня пиковой костной массы более чем на 2,5 SD и тяжелый ОП характеризуется снижением ПКТ более чем на 2,5 SD в сочетании хотя бы с одним переломом [11]. Статистическую обработку полученных результатов проводили с вычислением средней арифметической (М), ее ошибки (м), среднеквадратического отклонения, критерия Стьюдента (t), коэффициента линейной корреляции (r) на персональном компьютере IBM.PC по программам, разработанным в пакете EXSEL 2000, с использованием библиотеки статистических функций. Результаты и их обсуждение По средним значениям исследуемых биохимических показателей контрольная группа не отличалась от группы женщин, принимавших кальций-D3 никомед (табл. 1). Через 2 мес терапии всем беременным проведен повторный лабораторный контроль показателей кальций-фосфорного обмена и маркеров костного метаболизма. При анализе динамики уровня кальция в крови у беременных на фоне приема кальций- D3 никомеда отмечено статистически достоверное повышение содержания в сыворотке крови общего кальция (p<0,001), у женщин с гипокальциемией он повышался до нормы, а у беременных с исходно нормальным уровнем кальция его концентрация оставалась в пределах нормы. Уровень ионизированного кальция в сыворотке крови также достоверно повышался (с 1,01±0,01 до 1,18±0,01 ммоль/л, p<0,001). Гиперкальциемии ни в одном случае не было. В контрольной группе беременных отмечено достоверное снижение показателей как общего, так и ионизированного кальция сыворотки крови (2,04±0,03 и 0,9±0,02 ммоль/л соответственно) по сравнению с уровнем до начала лечения (2,17±0,04 ммоль/л, p<0,01 и 1,02±0,01 ммоль/л, p<0,001). На фоне лечения кальций-D3 никомедом у всех беременных достоверно снизилась экскреция кальция с мочой (0,12±0,01 ммоль/ммоль. кр., p<0,001). У женщин с гиперкальциурией выделение кальция с мочой нормализовалось. В контрольной группе наблюдалось достоверное повышение экскреции кальция (p<0,001). У женщин, получавших терапию, также отмечалось уменьшение фосфатурии (p<0,001), а в контрольной группе достоверных отличий не выявлено. При анализе уровней кальцийрегулирующих гормонов в основной группе женщин отмечено увеличение концентрации КТ (с 13,6±0,64 до 16,24±0,57 пг/мл, p<0,01), что свидетельствует об усилении защитной функции КТ у женщин в результате терапии. Выявлена также нормализация значений ПТГ (8,98±0,96 и 13,22±0,9 пг/мл, p<0,01). В контрольной группе женщин уровень КТ в крови через 2 мес достоверно снизился (с 14,21±0,72 до 10,46±0,71 пг/мл, p<0,001), а средние значения ПТГ существенно не отличались от исходных (9,05±1,14 и 9,11±1,13 пг/мл). При оценке динамики показателей костного метаболизма было отмечено достоверное снижение активности ЩФ у беременных на фоне лечения кальций-D3 никомедом (с 112,4±2,2 до 101±2,4 Ед/л, p<0,001). На основании только определения ЩФ нельзя достоверно судить об активности костеобразования, так как во время беременности наиболее значима роль плаценты в ее образовании. Вместе с тем известно, что повышение активности ЩФ и гипофосфатемия в большинстве случаев соответствуют снижению концентрации витамина D в ткани плаценты и отражают дефицит этого витамина в организме беременной [12]. Таким образом, снижение активности ЩФ на фоне лечения наряду с увеличением уровня неорганического фосфора в крови может косвенно указывать на повышение концентрации витамина D в крови беременных. В контрольной группе выявлено сохранение высокой активности ЩФ (113,5±3,5 и 125,7±4,1 Ед/л, p<0,05). Достоверных изменений в концентрации ОК до и после терапии не выявлено, но в контрольной группе его уровень уменьшился (p<0,01). Через 2 мес приема кальций- D3 никомеда уровень -СТТК в сыворотке крови, отражающий уровень костной резорбции, достоверно снизился (с 0,69±0,02 до 0,46±0,02 нг/мл, p<0,001), но оставался выше нормальных значений. В контрольной группе отмечен еще больший рост концентрации -СТТК (с 0,66±0,03 до 0,78±0,03 нг/мл, p<0,01). На фоне применения кальций-D3 никомеда уменьшаются или купируются симптомы кальциевой недостаточности (табл.2). В результате проведенного лечения клинический эффект был достигнут практически у всех больных. Уменьшение болей в костях наблюдалось после 2-4 нед лечения, что объясняется подавляющим действием кальций- D3 никомеда на процессы резорбции костной ткани. В контрольной группе женщин через 2 мес боли в костях значительно усилились и увеличилось абсолютное число женщин с проявлением симптомов кальциевой недостаточности с 14 (46,67%) до 19 (63,33%) человек. В опытной группе практически исчезли такие симптомы, как тошнота, повышенная утомляемость, парестезии, изменение походки. Данный препарат хорошо переносился, побочные действия при его применении отсутствовали. Как показали клинические наблюдения и биохимические исследования, применение кальций-D3 никомеда за 2 мес до предстоящих родов способствует нормализации показателей кальций-фосфорного обмена (повышается уровень общего, ионизированного кальция в сыворотке крови, уменьшается экскреция кальция и фосфора с мочой, повышается уровень КТ и нормализуется содержание ПТГ в крови), положительной динамике маркеров костного метаболизма (снижается уровень ЩФ и -СТТК в крови), что указывает на торможение костной резорбции, увеличение обеспеченности организма беременных витамином D и в целом свидетельствует о положительном влиянии кальций- D3 никомеда на костный обмен. ПКТ измеряли через 2 мес после начала лечения и результаты сравнивали с исходными показателями (табл. 3). Как видно из табл. 3, в группе беременных, принимавших в течение 2 мес кальций- D3 никомед, в целом отмечено незначительное изменение ПКТ (p>0,05) по сравнению с исходным уровнем. В контрольной группе беременных, не получавших терапию, ПКТ снизилась на 0,38 SD (p<0,001). Достоверное уменьшение ПКТ отмечено в каждой подгруппе женщин из контрольной группы. Благодаря снижению ПКТ в контроле изменилось распределение денситометрических показателей в подгруппах: на 10 % уменьшилась подгруппа с нормальными значениями ПКТ, доля беременных с остеопенией выросла на 6,7 % за счет женщин с нормальными показателями по Т- критерию, перешедших в разряд остеопении, показатели ПКТ у 3,3 % женщины уменьшились и стали соответствовать по Т-критерию ОП. Полученные нами результаты свидетельствуют об отсутствии прироста массы кости за 2 мес на фоне терапии кальций- D3 никомедом. Считаем, что нецелесообразно добиваться увеличения ПКТ у беременных женщин на фоне использования каких-либо препаратов. Наиболее важным результатом терапии является замедление или прекращение костных потерь, что достигается приемом кальций-D3никомеда. Именно это позволяет рекомендовать данный препарат беременным женщинам для профилактики и лечения остеопенического синдрома. Заключение Кальций-D3 никомед является эффективным средством для патогенетической профилактики и терапии остеопенического синдрома и нарушений кальций-фосфорного обмена у беременных женщин. Применение данного препарата в течение 2 мес до предстоящих родов в дозе 2500 мг карбоната кальция и 400 МЕ холекальциферола в сутки стабилизирует ПКТ, в то время как в контрольной группе наблюдали прогрессирование остеопении. Кальций-D3 никомед нормализует кальций-фосфорный обмен, тормозит исходно повышенную костную резорбцию и не оказывает заметного влияния на процесс костного формирования. На фоне лечения уменьшаются или купируются симптомы кальциевой недостаточности. Препарат хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов, безопасен во время беременности.

About the authors

E A Shcherbavskaya

E A Kochetkova

B I Gel'tser

References

Supplementary files