Gormonal'naya vnutrimatochnaya levonorgestrel-rilizing sistema (obzor literatury)

Abstract

Регуляция рождаемости является важной проблемой охраны здоровья матери иребенка. Внутриматочные контрацептивы (ВМК) в виде спиралей различной формы получили широкое распространение в конце 50-х - начале 60-х годов. Очередным этапом в разработке ВМК стало создание гормоновысвобождающих внутриматочных систем (третье поколение ВМК).

Full Text

История развития внутриматочной контрацепции Регуляция рождаемости является важной проблемой охраны здоровья матери и ребенка. Различные методы предупреждения беременности были известны очень давно. В древней Африке применяли вещества растительного происхождения в форме кокона, который вводился глубоко во влагалище. Индейцы в Америке применяли после полового сношения промывание влагалища отваром из коры красного дерева и лимона. В древней Палестине естественным способом предупреждения беременности считалось "прерванное совокупление". В Китае, например, в полость матки помещали различные вещества, главным образом ртуть. В Японии пропитанный маслом бамбуковый листок располагали в области наружного зева шейки матки. Во многих странах широко применяли контрацептивы растительного происхождения, а также абортивные средства народной медицины. Применение различных внутриматочных средств началось еще в древнем мире. Арабы для предупреждения беременности у верблюдицы помещали в матку гладкий камень. В Японии широкое распространение получило применение серебряных шариков. Введение петли в полость матки впервые было применено в начале XX века: это были петли из кетгута. Затем появились кольца из серебряной, золотой и шелковой струны. Считали, что таким способом удается предупредить беременность за счет нарушения процесса имплантации оплодотворенной яйцеклетки и неблагоприятного воздействия на сперму различных металлов. В 1934 г. было предложено так называемое кольцо Отта (из серебра или золота). Затем Халистон рекомендовал кольцо из нержавеющей стали, введение которого в полость матки прерывало уже наступившую беременность. Внутриматочные контрацептивы (ВМК) в виде спиралей различной формы получили широкое распространение в конце 50-х - начале 60-х годов. Новые модели ВМК появились в 60-70-х годах, они были сделаны из пластика (полиэтилена) и импрегнированы сульфатом бария для возможности их обнаружения при рентгенологическом исследовании. Создание модификаций ВМК (уменьшение размеров, изменение формы, добавление меди) повысило их приемлемость. Вторым поколением ВМК стали медьсодержащие внутриматочные средства. Первое медьсодержащее внутриматочное средство было изобретено в 1969 г. докторами J.Zipper и H.Tatum. J.Zipper обнаружил при экспериментальном исследовании, что введение короткого кусочка медной проволоки в один из рогов матки крольчихи резко снижает процесс имплантации. H.Tatum описал побочные эффекты и осложнения инертных пластмассовых ВМК и пришел к выводу, что для снижения частоты побочных эффектов надо уменьшить размеры и изменить форму ВМК. Так как полость матки имеет Т-образную форму, он предложил Т-образную форму ВМК. Частота кровотечений, болей, экспульсий снизилась, но и эффективность уменьшилась. Тогда было решено ввести медь в пластмассовые Т- образные средства. Вертикальный стержень обмотали медной проволокой и путем эксперимента определили оптимальную дозу (величину площади медной поверхности), которая составила 200 мм, этот ВМК назвали Т Сu-200. Позднее были разработаны Т Сu-200 А, Т Сu-200 В, Т Сu-200 С. Буквы А, В, С означали, что в состав контрацептива входит добавочное количество лекарственного вещества в виде оплетки на горизонтальных ветвях. ТСu-200 Ag - это внутриматочный контрацептив, в который введен серебряный стержень с целью замедления коррозии меди и увеличения длительности использования. В зависимости от содержания меди, а также страны изготовителя, медьсодержащие ВМК имеют различные названия. Например: Т Сu-200, Т Сu-200 В, Т, Сu-280 С (США), Сорpеr Т 200, Nova-T (Финляндия), Multiload-250 и 375 (Нидерланды), Т Сu-380 А (Германия). A.Cubba считает, что эффективность медьсодержащих ВМК зависит от содержания меди. Для новых моделей (Т Сu-380) процент наступления беременности и осложнений самый низкий. Однако медьсодержащие ВМК не решили окончательно проблему меноррагий, которые являются одной из самых частых причин удаления ВМК. Очередным этапом в разработке ВМК стало создание гормоновысвобождающих внутриматочных систем (третье поколение ВМК). Левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС) В I960 г. доктор A.Scommenga из Чикаго изучил влияние прогестерона на матку и показал, что он вызывает атрофию эндометрия, снижает менструальную кровопотерю и препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Для создания внутриматочного средства, высвобождающего гестаген, он ввел в Т- образный ВМК резервуар, содержащий 38 мг смеси прогестерона и сульфата бария, разместив его на вертикальном стержне. Так появилась внутриматочная система "Прогестасерт", из которой ежедневно выделялось 65 мкг прогестерона. Появились исследования, в которых изучалась морфология эндометрия, эффективность и побочные эффекты прогестасерта. Несмотря на повышенную частоту межменструальных кровянистых выделений, это контрацептивное средство обеспечивало значительное снижение потери крови во время менструации. Однако широкого распространения прогестасерт не имел, так как срок его годности был очень короткий (1-1,5 года) и необходимо было его часто менять. Доктор Т. Luukkainen из Финляндии изобрел ВМК Т-образной формы, но с мягкими, гибкими горизонтальными ветвями и назвал его Nova-T. После успешной апробации начался поиск длительно действующего гестагена, чтобы создать внутриматочную систему, выделяющую гестаген. В 1976 г. автор вместо меди поместил на вертикальном стержне ВМК резервуар, содержащий левоноргестрел (ЛНГ). Эта внутриматочная система, высвобождающая ЛНГ (ЛНГ-ВМС), была разработана в Финляндии (г. Турку) в фирме "Leiras" и получила название "Левонова". Под этим названием она зарегистрирована в Швеции, Норвегии, Дании, Бельгии, Швейцарии. В Великобритании, России, Сингапуре - под названием "Мирена". Впервые результаты 5-летнего изучения эффективности и приемлемости ЛНГ-ВМС опубликованы в 1986 г. T.Luukkainen и соавт. ЛНГ был выбран как компонент внутриматочной системы в связи с тем, что он является одним из наиболее сильнодействующих прогестинов. Это синтетическое соединение, родственное норетистерону, обладает наиболее выраженным сродством к рецепторам прогестерона, прочно связывается с ними и проявляет 100% биологическую активность. ЛНГ уже более 20 лет используется в составе оральных контрацептивов (ОК), показана его хорошая приемлемость и безопасность. ЛНГ метаболизируется в эндометрии не так быстро, как прогестерон, и оказывает выраженное влияние на эндометрий. ЛНГ-ВМС представляет собой пластиковое Т-образное внутриматочное средство с резервуаром, содержащим 52 мг ЛНГ, который расположен вокруг вертикального плеча в виде муфты длиной 19 мм. Резервуар покрыт полидиметилсилоксановой мембраной, которая регулирует скорость выделения ЛНГ до 20 мкг в сутки. Общий размер ВМС 32 мм. Рекомендуемый срок использования 5 лет, после чего ВМС должна быть удалена и заменена новой. По данным J.Sivin и соавт. (1991), ЛНГ-ВМС можно использовать в течение 7 лет, так как эффективность и безопасность системы сохраняется в течение этого периода. Техника введения ЛНГ-ВМС отличается от таковой при введении обычных ВМК в связи с большим диаметром устройства из-за наличия резервуара с гормональным препаратом. Поэтому иногда требуются расширение цервикального канала и местная анестезия. ЛНГ- ВМС можно вводить в любое время менструального цикла, после искусственного аборта в I триместре (сразу после операции) или через 6 нед после родов. Воспалительные процессы после введения любых ВМК могут развиваться чаще всего в результате инфицирования хламидиями и другими микроорганизмами половых путей еще перед введением. Поэтому перед введением ЛНГ-ВМС необходимо провести общее и специальное гинекологическое обследование, бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища, УЗИ половых органов. Первый контрольный осмотр проводят через 1 мес, затем через 3 мес и далее 1 раз в год. Механизм действия ЛНГ-ВМС Влияние на эндометрий Внутриматочное введение ЛНГ подавляет рост эндометрия. Железы эндометрия уменьшаются в размерах, атрофируются, строма становится отечной, развивается децидуальная реакция, стенки сосудов утолщаются и фиброзируются, происходит тромбоз капилляров. Иногда возникает воспалительная реакция, инфильтрация лейкоцитами, некроз стромы эндометрия. Известно, что концентрация стероидных рецепторов в течение нормального менструального цикла меняется. Концентрация прогестероновых рецепторов в железах эндометрия увеличивается в фолликулиновую фазу под влиянием эстрадиола и уменьшается после овуляции под влиянием прогестерона. Концентрация эстрогеновых рецепторов максимальна в пролиферативную фазу и уменьшается в секреторную фазу цикла. Н.Critchley и соавт. (1998) провели морфологическое исследование эндометрия у 14 здоровых женщин до и через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС. Авторы изучили концентрацию и локализацию стероидных рецепторов в эндометрии. До введения ЛНГ- ВМС биопсия эндометрия выявила нормальную морфологическую картину, которая соответствовала пролиферативной и секреторной фазам цикла. Через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС обнаружена атрофия желез эндометрия, псевдодецидуолизация стромы, значительное уменьшение концентрации эстрогеновых рецепторов и прогестероновых рецепторов, в результате чего, по их мнению, нарушается морфология и функция эндометрия. P.Zhu и соавт. (1999) провели биопсию эндометрия до и через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС в позднюю фазу пролиферации (на 10-12-й дни цикла) для определения концентрации эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Концентрация их оказалась значительно ниже через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС, чем авторы и объясняют контрацептивный эффект и наступлeние аменореи. Описанные выше изменения можно объяснить повышенным во много раз уровнем ЛНГ в эндометрии по сравнению с сывороткой крови при использовании ЛНГ-ВМС. К этому выводу пришли F.Рekonen и соавт. (1992). Они показали различное действие на эндометрий ЛНГ-ВМС и норпланта. Продукция инсулиноподобного фактора роста, связанного с протеином-I (ИПФР СП-1), который является маркером прогестинового действия на эндометрий, стимулируется при использовании ЛНГ-ВМС, но не норпланта. Современные исследования свидетельствуют о том, что эстрогены и прогестины индуцируют синтез различных регуляторных факторов, включающих факторы роста, их рецепторы и связанные с ними протеины. В эндометрии секреция инсулиноподобного фактора роста стимулируется эстрогенами. Действие инсулиноподобного фактора роста регулируется 6 разновидностями инсулиноподобного фактора роста, связанного с протеинами (ИПФР СП), но только инсулиноподобный фактор роста, связанный с протеином-I (ИПФР СП-1), выделяется в эндометрии под влиянием прогестерона. Поэтому ИПФР СП-1 является маркером прогестинового действия на эндометрий. Он определяется в децидуальных клетках стромы в позднюю фазу секреции или во время беременности, а также в клетках стромы эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС. Сравнивая результаты определения в эндометрии инсулиноподобного фактора роста, связанного с протеином-I у женщин, использующих ЛНГ-ВМС и норплант, S.Suhonen и соавт.(1996) обнаружили наличие этого фактора у всех женщин, использующих ЛНГ- ВМС, и только у 1 из 8, применяющих норплант. Таким образом, авторы подтвердили, что ИПФР СП-1 является маркером прогестинового влияния на эндометрий, которое выражается в подавлении роста эндометрия и децидуальной реакции стромы. Ультраструктуру эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС изучал E.Rutanen (1998). Он выявил увеличение и отек стромы, дифференцировку фибробластоподобных клеток в децидуоподобные, которые представляют собой большие полигональные или сферические клетки с обилием цитоплазмы и бледными ядрами с выраженными ядрышкам. Автор отметил, что атрофия эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС отличается от таковой при гипоэстрогении постменопаузального периода отсутствием децидуальной реакции стромы. Представляет интерес исследование P.Zhu и соавт. (1995), в котором была изучена активность фактора VIII в эндотелии сосудов эндометрия для объяснения механизма межменструальных или длительных кровотечений при использовании ЛНГ-ВМС. У 18 женщин определяли этот фактор до и через 12 мес после введения ЛНГ-ВМС (20 мкг/с). Обнаружено изменение активности фактора VIII. При дозе ЛНГ 2 мкг/с изменений не было выявлено. Таким образом, высокие концентрации ЛHГ в ткани эндометрия, как считают авторы, уменьшают пролиферацию клеток эндотелия и снижают активность фактора VIII, что является причиной нерегулярных кровянистых выделений. Однако при длительном использовании ЛНГ-ВМС подавление активности эндометрия и уменьшение числа сосудов приводят к уменьшению кровянистых выделений и в конечном итоге к прекращению менструаций. Морфологическое и функциональное состояние эндометрия быстро восстанавливается после удаления ЛНГ-ВМС (через 1-3 мес). Менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней. Влияние на функцию яичников Аменорея, наступающая в результате использования ЛНГ-ВМС, обусловлена не подавлением функции яичников, а реакцией эндометрия на локальное действие левоноргестрела. B.Xiao и соавт. (1990) изучали гормональный профиль и состояние эндометрия при использовании ЛНГ-ВМС. В течение первого года подавление овуляции отмечено у 55% женщин, через 6 лет - у 14%. Эти же авторы в 1995 г. выявили, что после 6 лет использования ЛНГ-ВМС средний уровень ЛНГ в сыворотке крови составил 314 pmol/l и 470 pmol/l при овуляции и ановуляции соответственно. В некоторых случаях даже при аменорее уровень ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона соответствовал показателям нормального цикла. Высокая частота овуляторных циклов после длительного использования ЛНГ-ВМС указывает на то, что уровень ЛНГ в сыворотке крови недостаточен для подавления функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но достаточен для локального действия на эндометрий. В экспериментальном исследовании C.Wu и соавт. (1996) 3 обезьянам вводилась ЛНГ- ВМС (6 мкг/с). У 2 из них значительно снизилась концентрация эстрадиола и прогестерона и нарушился процесс овуляции. После удаления ЛНГ-ВМС все показатели нормализовались и овуляция восстановилась. Некоторые авторы выделяют 4 типа реакции яичников в течение первого года использования ЛНГ-ВМС: ановуляция с подавлением продукции эстрадиола; ановуляция с повышением продукции эстрадиола; овуляция с неполноценной лютеиновой фазой цикла; нормальный овуляторный цикл. Ановуляторные циклы коррелируют с высокой концентрацией ЛНГ в плазме крови, что характерно для первого года использования ЛНГ-ВМС. После длительного использования системы (более 2/3 циклов) - овуляторные, так как невысокая концентрация ЛНГ в плазме не подавляет функцию яичников, а действует в основном локально на эндометрий. J.Barbosa и соавт. (1990) считают, что циклическая функция яичников сохраняется при использовании ЛНГ-ВМС вне зависимости от наличия или отсутствия менструальных кровотечений. Аменорея обусловлена локальным воздействием ЛНГ на эндометрий. Главную роль в предупреждении беременности играет не подавление овуляции, а изменение морфологии и функции эндометрия. Представляет интерес оригинальное исследование V.Soderstrom-Anttilla и соавт. (1997), которое доказывает, что ЛНГ-ВМС не подавляет овуляцию и может быть использована как средство контрацепции при стимуляции овуляции у доноров ооцитов. В 1-й группе было 7 доноров, которые использовали ЛНГ-ВМС. Группа 2 - контрольная (без ЛНГ- ВМС). В результате стимуляции овуляции число полученных ооцитов составило 12 в 1-й группе и 14 во 2-й, частота фертилизации - 63 и 53%, число беременностей - 40 и 29% соответственно. Таким образом, на основании анализа публикаций по вопросу влияния ЛНГ-ВМС на функцию яичников можно сделать вывод о том, что в nepвый год применения ЛНГ-ВМС, когда уровень ЛНГ в кровотоке еще достаточно высок, может наблюдаться нарушение функции яичников. При длительном использовании ЛНГ-ВМС невысокая концентрация ЛНГ в плазме крови не подавляет функцию яичников (даже при аменорее), а вызывает только изменения в эндометрии. Влияние на шеечную слизь Роль изменений шеечной слизи в контрацептивном эффекте ЛНГ-ВМС до конца не ясна. В исследовании J.Barbosa (1990) показано, что воздействие на шеечную слизь не является главным механизмом контрацептивного действия ЛНГ-ВМС, так как не выявлено различия в степени пенетрации сперматозоидов при использовании ЛНГ-ВМС и Nova-T. За счет гестагенного влияния изменяются физико-химические свойства шеечной слизи, что мешает продвижению сперматозоидов. Кроме того, есть основания полагать, что ЛНГ оказывает прямое действие на сперматозоиды, изменяя их функциональную способность. Фармакокинетика ЛНГ-рилизинг-системы ЛНГ, который высвобождается из внутриматочной системы, быстро поступает в ток крови через систему капилляров базального слоя эндометрия. По данным T.Luukkainen (1991), уже через 15 мин после введения ЛНГ-ВМС ЛНГ можно обнаружить в плазме крови. Максимальной величины концентрация ЛНГ достигает в течение нескольких часов. Через несколько недель концентрация ЛНГ в плазме крови имеет устойчивый уровень - между 150 и 200 pg/ml. Если сравнивать с норплантом, комбинированными ОК и мини-пилями, то концентрация левоноргестрела в плазме крови при использовании ЛНГ-ВМС ниже. В миометрии и в тканях маточных труб концентрация ЛНГ значительно ниже, чем в эндометрии. T.Luukkainen и соавт. (I990) считают, что для достижения одинаковых уровней гестагенов в эндометрии и соседних тканях при пероральном применении ЛНГ необходимо было бы использовать дозы, в 10 раз превышающие те, которые поступают от ЛНГ-ВМС, но даже при таких дозах воздействие на эндометрий было бы слабее, чем при внутриматочном высвобождении. Контрацептивные свойства внутриматочной ЛНГ-рилизинг-системы В последние годы появился новый метод контрацепции - внутриматочные гормональные средства, которые объединяют в себе преимущества ВМК и ОК. Имеются сообщения о том, что ЛНГ-рилизинг-система обладает одинаковой эффективностью во всех возрастных группах в отличие от обычных ВМК, при которых наибольшая частота наступления беременности отмечается в более молодом возрасте. Высокий контрацептивный эффект ЛНГ-ВМС объясняется выраженным локальным действием на эндометрий. Изменения, происходящие в эндометрии, препятствуют имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Как уже было сказано, нарушение процесса овуляции не играет существенной роли в контрацептивном эффекте, так как у большинства женщин сохраняются овуляторные циклы. Контрацептивное действие ЛНГ- ВМС можно объяснить изменением физико-химических свойств цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в матку. Представляет интерес изучение механизма контрацептивного действия ЛНГ-ВМС E.Mandelin и соавт. (1997). Известно, что маточный гликопротеин - гликоделин А (Gd A) обладает местным контрацептивным действием, подавляя процесс развития "построения" оплодотворенной яйцеклетки. Обычно Gd A появляется на 5-й день после овуляции. В середине нормального менструального цикла он отсутствует. Авторы доказали, что ЛНГ-ВМС вызывает высвобождение Gd A в несвойственный период - на 7- 16-й дни менструального цикла, что и объясняет контрацептивный эффект ЛНГ-ВМС. По данным многих исследований, высокая контрацептивная эффективность ЛНГ-ВМС (индекс Перля - 0-0,3) сравнима с хирургической стерилизацией. Результаты многоцентровых рандомизированных исследований эффективности различных типов ВМК были обобщены ВОЗ в 1989 г. Индекс Перля в первый год применения петли Липпса составил в среднем 2,8, TCu200 - 2,5, ТСu380 Ag - 0,5, Nova-T - 1,2, MlCu375 - 0,6, ЛНГ-ВМС - 0,2. Сравнивая эффективность ЛНГ-ВМС и ТCu200 Ag Т.Luukkainen и соавт. (1986) и K.Andersson и соавт. (I994) выявили значительное различие: для ЛНГ-ВМС частота наступления беременности составила 0,8%, для ТСu200 Ag - 6,7%. Учитывая одинаковые размеры и форму ВМК, авторы объясняют это различие локальным выделением ЛНГ, которое вызывает более выраженные изменения в эндометрии по сравнению с медью. Отечественные авторы, которые начали изучение эффективности и приемлемости ЛНГ- ВМС позже зарубежных, доказали в своем исследовании (В.Н.Прилепская и соавт., 2000), что при использовании этого метода контрацепции в течение одного года ни у одной из 60 женщин не наступила беременность. Продолжительность применения ЛНГ-ВМС Большинство авторов рекомендуют использовать ЛНГ-ВМС не более 5 лет. Однако еще в 1986 г. S.Silverberg и соавт. изучили морфологию эндометрия на фоне длительного (7 лет) применения ЛНГ-ВМС у 92 женщин. Биопсия эндометрия проводилась через 3 мес и через 7 лет после введения системы. Результаты гистологического исследования были одинаковые и не зависели от длительности использования ЛНГ-ВМС. Продолжительное местное действие ЛНГ не вызывало необратимых изменений в эндометрии. Морфология эндометрия возвращалась к норме через 1-3 мес после удаления ЛНГ-ВМС. В исследовании M.Ronnerdag и V. Odlind (1999) 1821 женщина использовала ЛНГ-ВМС в течение 7 лет. Из них 82 изъявили желание вновь ввести этот же внутриматочный контрацептив, а еще через 5 лет ЛНГ-ВМС была введена в 3-й раз 69 пациенткам. Ни у одной женщины не наступила беременность. Экспульсия произошла у одной и воспаление придатков матки у одной. К концу 12-го года у 60% женщин отмечена аменорея, у 12% - скудные нерегулярные, у 28% - скудные регулярные кровянистые выделения; 7 женщин вступили в период пременопаузы и начали применять заместительную гормональную терапию эстрогенами, не удаляя ЛНГ-ВМС. Непрерывное поступление ЛНГ в кровь сохраняется и после 5 лет использования ЛНГ- ВМС: по данным Р.Lahteenmaki (I992) - до 78 мес. Уровень ЛНГ может быть настолько высок, что оказывает действие на локальные рецепторы прогестерона. Обзор результатов исследований одного центра в Швеции представил в 1998 г. Odlind: 106 женщин использовали ЛНГ-ВМС в течение 5 лет первый раз, 82 - второй раз и через 5 лет 69 - третий раз. Обследованы только те пациентки, которые применяли ЛНГ-ВМС более 13 лет. Выявлено значительное уменьшение кровопотери, а также аменорея с сохранившейся овуляцией. Автор считает, что в качестве контрацептивного средства ЛНГ-ВМС особенно показана в позднем репродуктивном периоде, когда необходима надежная контрацепция, лечение меноррагии и переход к заместительной гормональной терапии. Кроме контрацептивного действия ЛНГ-ВМС обладает другими положительными свойствами, которые позволяют использовать этот метод при наличии противопоказаний к другим контрацептивным средствам, а также для лечения некоторых гинекологических заболеваний. Влияние ЛНГ-рилизинг-системы на менструальную кровопотерю В связи с изменениями, происходящими в эндометрии под воздействием ЛНГ-ВМС, уменьшается количество и длительность менструального кровотечения, так как эндометрий не отвечает на пролиферативное воздействие эстрадиола. У женщин с нормальной менструальной кровопотерей число дней кровотечения уменьшается и через 1 год оно может составить 1 день. При меноррагии уже через 3 мес объем кровопотери уменьшается на 86%, через 1 год - на 97%. По данным С.Nilsson и соавт. (1980) и Рlahteenmaki (1992), у 20% женщин, использующих ЛНГ-ВМС, через 1 год наступает аменорея, по данным В.Н. Прилепской и соавт. (2000) - у 16,6%. Наступление аменореи к концу первого года использования ЛНГ- ВМС отметили и другие авторы. Аменорея не сопровождается гипоэстрогенией, так как обусловлена не торможением функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, а локальным влиянием ЛНГ на эндометрий. Значительных различий в концентрации ЛНГ в плазме крови при аменорее и регулярном менструальном цикле, как показано в исследовании C.Nilsson и соавт. (I980), не выявлено. Более того, уровень эстрадиола был также в пределах нормы. Поэтому аменорея не является показанием для удаления ЛНГ-ВМС. Аменорея, наступающая в результате использования ЛНГ-ВМС, не является патологией функции яичников. Этого мнения придерживаются многие авторы. F.Sturridge и соавт. (1997) предпочитают не использовать термин "аменорея". Они считают, что отсутствие менструального кровотечения - это нормальная реакция на введение ЛНГ-ВМС, которая оказывает локальное выраженное действие на эндометрий. Влияние ЛНГ-рилизинг-системы на метаболические процессы Имеются публикации о том, что при использовании ЛНГ-ВМС увеличивается концентрация гемоглобина, ферритина, протеинов, не изменяется углеводный обмен, параметры коагуляции, уровень энзимов печени и липидов. Кроме того, ЛНГ-ВМС не оказывает влияния на артериальное давление и массу тела. Влияние на частоту возникновения воспалительных заболеваний половых органов Эпидемиологические исследования показали связь между возникновением воспалительных заболеваний половых органов и ВМК. По мнению большинства авторов, ЛНГ-ВМС, так же как и ОК, уменьшает частоту возникновения воспалительных заболеваний половых органов (ВЗПО). Механизм защитного действия заключается, вероятно, в изменении свойств цервикальной слизи: повышение ее вязкости препятствует проникновению в матку микроорганизмов. По данным трехлетнего исследования K. Andersson и соавт. (1994), удаление ЛНГ-ВМС в связи с ВЗПО составило 0,5 на 100 женщин. Некоторые сравнительные исследования выявили значительное уменьшение частоты возникновения ВЗПО при использовании ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМК, особенно у женщин моложе 25 лет. Побочные эффекты ЛНГ-ВМС Несмотря на то что действие ЛНГ-ВМС главным образом локальное, возможны системные побочные эффекты: головная боль, тошнота, масталгия, асne vulgaris, гирсутизм. Большинство исследователей сообщает о низкой частоте побочных эффектов, которые появляются в первые 3 мес использования ЛНГ-ВМС, а затем частота их значительно снижается. По данным В.Н.Прилепской и соавт. (1999), побочные реакции возникают у 10% женщин преимущественно в первые 2 мес использования ЛНГ-ВМС. Побочные реакции (тошнота, нагрубание молочных желез, acne vulgaris) выражены незначительно, кратковременны и не требуют дополнительного лечения. V.Odlind (1996) считает, что системные гормональные побочные эффекты при использовании ЛНГ-ВМС по сравнению с другими гестагеновыми методами контрацепции выражены меньше, так как нагрузка организма прогестинами значительно ниже: ЛНГ-ВМС - 20 мкг/с, норплант - 30-60 мкг/с, оральные гестагены - 30 мкг/с. Этот вывод можно применить и к результатам исследования, полученным P.Pakarinen и соавт. (1999). Авторы сравнивали концентрацию половых гормонов, связанных с глобулинами (ПГСГ) при оральном и внутриматочном применении ЛНГ. При оральном применении концентрация ПГСГ снижалась в связи с андрогенным действием гормона. При использовании ЛНГ-ВМС концентрация ПГСГ не изменялась, так как внутриматочное применение ЛНГ не обладает системным андрогенным действием. К побочным эффектам относят и изменение характера менструального цикла (межменструальные кровянистые выделения). Однако по сравнению с медьсодержащими ВМК и ОК при использовании ЛНГ-ВМС межменструальные кровянистые выделения наблюдаются значительно реже и в основном в течение первых 6 мес, а затем прекращаются. По данным В.Н.Прилепской и соавт. (2000), в первые 3 мес ациклические кровянистые выделения наблюдались у 86% женщин, через 12 мес - у 10%, причем у 16,6% наступила аменорея. A.Kubba (1996) наблюдал скудные кровянистые выделения в первые 4 мес использования ЛНГ-ВМС, а к концу года у 20% наступала аменорея. Одним из осложнений применения ЛНГ-ВМС могут быть функциональные кисты яичников (ФКЯ) в связи с преовуляторным подавлением роста фолликулов. По данным J.Tayoub и соавт. (1965), при УЗИ функциональные кисты яичников обнаружены в 57% случаев при пероральном применении гестагенов и в 10% - при подкожном (норплант). При использовании ЛНГ-ВМС у 50 женщин (G.Robinson и соавт., 1989) частота ФКЯ составила 12%. Сравнивая частоту возникновения ФКЯ у женщин, использующих ЛНГ-ВМС и медьсодержащие ВМК, J.Sivin и соавт. (1999) обнаружили, что частота этого осложнения выше при внутриматочном применении ЛНГ: 1,2 и 0,4 на 100 женщин-лет соответственно. На возможность образования ФКЯ указывают J. Jarvala и соавт. (1998), которые обследовали с помощью УЗИ 27 фертильных женщин с регулярным менструальным циклом через 3 мес после введения ЛНГ-ВМС. G.Robinson и соавт. (1989) указывают на то, что величина ФКЯ не превышает 2-7 см, может наблюдаться тошнота, боли внизу живота, но более характерно бессимптомное течение. ФКЯ разрешаются самопроизвольно в течение нескольких недель. Лечение симптоматическое. При больших размерах кист или их персистенции показана лапаротомия. Частота возникновения ВЗПО при использовании ЛНГ-ВМС незначительна. Общий показатель составил 0,5 по сравнению с 2,0 при использовании ТCu200 Ag (J.Toivonen и соавт., 1991), что позволило авторам сделать вывод о защитном действии ЛНГ-ВМС против ВЗПО. Однако не все исследователи с этим согласны, как указывалось выше. По мнению A.Kubba (1998), возникновение инфекционных осложнений возможно на 20- й день после введения любого ВМК, чаще в результате инфицирования половых путей хламидиями и другими микроорганизмами перед введением ВМК. Поэтому для профилактики этого осложнения необходимо предварительное обследование, особенно женщин моложе 25 лет и тех, кто недавно сменил партнера. Представляет большой практический интерес вопрос о влиянии ЛНГ-ВМС на молочные железы. К сожалению, кроме указания на возможность масталгии, в литературе отсутствуют сведения о действии этого средства на ткань молочной железы. Приемлемость ЛНГ-ВМС Любой ВМК принято оценивать не только по контрацептивному эффекту, но и по их приемлемости, т.е. продолжительности применения и частоте вынужденного удаления, обусловленного такими побочными эффектами и осложнениями, как кровотечение, боли, перфорация, экспульсия, воспалительный процесс. Мнения авторов в отношении приемлемости ЛНГ-ВМС не всегда совпадают. Два клинических исследования, проведенные в течение 5 лет, показали почти одинаковую приемлемость ЛНГ-ВМС и ТCu200 Ag. В одном исследовании 53% женщин применяли в течение 5 лет ЛНГ-ВМС и 50% - ТСu200 Ag, в другом - эти показатели составили - 47 и 45% соответственно. L.Speroff и соавт. (1996) провели анализ частоты досрочного удаления различных видов ВМК в течение одного года их применения в связи с кровотечением, болями, перфорацией, экспульсией, воспалительным процессом. Оказалось, что ЛНГ-ВМС удаляли чаще, чем медьсодержащие ВМК. Так, процент удаления петли Липпса составил 12-15%, ТCu200 - 11%, ТСu380 Ag - 14%, ЛНГ-ВМС (мирена) - 17%. Частота экспульсии составила соответственно 12-20, 8, 5, 6%. Однако контрацептивная эффективность ЛНГ- ВМС была значительно выше: 0,2 по сравнению с 0,5-3,0. В большинстве ранее представленных исследований имеются доказательства хорошей переносимости ЛНГ-ВМС, что подтверждено более длительным, чем 5 лет, сроком использования ЛНГ-ВМС. Обратимость контрацептивного эффекта ЛНГ-ВМС Важным критерием достоинства любого контрацептивного средства является сохранение впоследствии репродуктивной функции. Контрацептивное действие ЛНГ-ВМС полностью обратимо. Как уже указывалось выше, состояние эндометрия восстанавливается через 1-3 мес после удаления ЛНГ-ВМС, менструальный цикл нормализуется в течение 30 дней, фертильность - в среднем через 12 мес. Результаты других исследований также подтверждают быстрый процесс нормализации менструальной и репродуктивной функции. Bведение ЛНГ-ВМС после искусственного аборта и родов ЛНГ-ВМС может быть введена с целью контрацепции не только после менструации, но и сразу после искусственного аборта в I триместре и через 6 мес после родов. Сравнительный анализ объема кровопотери после введения медьсодержащих ВМК и ЛНГ-ВМС сразу после аборта провели J.Suvisaazi и соавт. (1996). Было доказано, что ЛНГ-ВМС значительно уменьшает кровопотерю. После рождения ребенка приходится решать вопрос о методе контрацепции. ОК не рекомендуется применять кормящим матерям в связи с переходом стероидов в молоко и уменьшением лактации. Для внутриматочной контрацепции после родов целесообразно применять ЛНГ-ВМС. Для доказательства того, что при внутриматочном введении ЛНГ концентрация гестагена в плазме крови ниже, чем при любом другом методе гормональной контрацепции, H.Heikkila и T.Luukkainen (1982) исследовали концентрацию ЛНГ в плазме крови и в материнском молоке при применении ЛНГ-ВМС (20 мкг/с). Авторы выявили, что через 3 мес соотношение содержания ЛНГ в плазме крови и молоке составило 100:25. В 600 мл молока содержалось ЛНГ 0,03 мкг/с (0,1%). Введенная через 6 нед после родов ЛНГ-ВМС не оказала отрицательного влияния на развитие новорожденного. Целесообразность введения ЛНГ-ВМС не ранее чем через 6 нед после родов подтверждают в обзорной статье F.Sturridge и соавт. (1996): в большинстве публикаций этот срок считается наиболее оптимальным, так как снижается риск длительных кровянистых выделений после родов. Контрацепция с помощью ЛНГ-ВМС в период пременопаузы Известно, что фертильность снижается с возрастом, по мере приближения к менопаузе. Однако риск наступления беременности остается, так как процесс овуляции не прекращается сразу. По статистике стран Западной Европы 50% женщин в возрасте 44 лет и 30% в возрасте 45-54 лет сексуально активны, имеют сохраненный менструальный цикл и способны к зачатию. С возрастом количество фолликулов уменьшается за счет их атрезии, уровень ФСГ повышается, менструальный цикл становится нерегулярным, фертильность снижается. Как считает N. Klein (1998), даже при регулярном менструальном цикле происходят определенные возрастные изменения: доминантные фолликулы образуются раньше; овуляция также происходит раньше; I фаза становится короче, менструальный цикл удлиняется. При этом секреция стероидов не изменяется, поэтому в периоде пременопаузы овуляция может сохраняться. Период пременопаузы характеризуется снижением функции яичников и составляет в среднем 4 года. Наступление менопаузы не означает полного прекращения функции яичников. Доказано, что в течение 3-5 лет в яичниках сохраняются фолликулы с яйцеклетками, чем и объясняются случаи наступления беременности после прекращения менструаций. Согласно рекомендациям ВОЗ (1994) контрацепция необходима еще в течение года после прекращения менструаций. Течение беременности у женщин старше 40 лет нередко осложняется, исходы родов для матери и плода более неблагоприятные, повышена частота врожденных пороков развития у детей. Прерывание беременности в этом возрасте также более опасно: материнская смертность повышена. Внутриматочная контрацепция занимает одно из ведущих мест в этот период жизни женщины, так как комбинированные ОК мало приемлемы в связи с риском сосудистых и тромбоэмболических осложнений. Медьсодержащие ВМК нередко вызывают нерегулярные кровянистые выделения и другие побочные эффекты. Поэтому в последние годы предпочтение отдается ЛНГ-ВМС, которая снижает объем менструальной кровопотери и является профилактикой воспалительных заболевания. По данным E.Johansson (1998), ЛНГ-ВМС является эффективным контрацептивным средством для женщин старше 40 лет. Автор называет 3 причины, которые свидетельствуют в пользу применения женщинами старше 40 лет ЛНГ-ВМС: высокая контрацептивная активность системы; уменьшение менструальной кровопотери, которая с возрастом увеличивается, а толерантность к ней уменьшается; при необходимости проведения заместительной гормональной терапии эстрогенами ЛНГ-ВМС защищает эндометрий от гиперпластических процессов. M.Silva и M.Costa (1999) использовали ЛНГ-ВМС для контрацепции у 40 здоровых женщин в периоде npeменопаузы (средний возраст 42,7 года) в течение 5 лет. Беременность не наступила ни у одной женщины, гипоменорея отмечена у 35%, аменорея у 12,5% женщин. Кроме того, выявлено увеличение концентрации гемоглобина и ферритина. ЛНГ-рилизинг-система, по мнению C.Harper (1995), может быть альтернативным контрацептивным средством для женщин в периоде пременопаузы. Эта система эффективна как профилактика гиперпластических процессов эндометрия при проведении заместительной гормональной терапии. ЛНГ-ВМС является идеальным средством контрацепции, когда известные методы неприемлемы. V.Odlind (1998) считает, что ЛНГ-ВМС в качестве контрацепции особенно показана в позднем репродуктивном возрасте, когда увеличивается частота дисфункциональных маточных кровотечений. Таким образом, ЛНГ-ВМС может считаться приемлемым методом контрацепции в периоде пременопаузы. Имеются данные о том, что она обладает высокой эффективностью, снижает объем менструальной кровопотери, предупреждает развитие гиперпластических процессов эндометрия. Терапевтические свойства ЛНГ-ВМС ЛНГ-рилизинг-система была разработана как метод контрацепции. Однако результаты некоторых клинических исследований показали, что эта система обладает целым рядом лечебных свойств, которые связаны в основном со специфическим влиянием ЛНГ на эндометрий, в результате чего уменьшается кровопотеря. По данным К.Andersson и G.Rybo (1990), менструальная кровопотеря уменьшается на 86% через 3 мес после введения ЛНГ-ВМС и на 97% - через 1 год. Влияние ЛНГ-ВМС на эндометрий может быть использовано для лечения некоторых гинекологических заболеваний и в первую очередь дисфункциональных маточных кровотечений (ДМК). ДМК Маточные кровотечения называются дисфункциональными, если исключена такая патология, как миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы, рак эндометрия. Меноррагия - это регулярные (овуляторные) обильные менструации с общей кровопотерей более 80 мл. Метроррагия - ациклические кровотечения. Меноррагиями страдают около 15% женщин репродуктивного возраста; в Швеции - 11%, причем чаще в возрасте 50 лет, в Великобритании - 28%. В Великобритании для лечения меноррагии наиболее часто назначают норэтистерон перорально. Однако последние исследования показали, что он неэффективен при овуляторных кровотечениях. В связи с этим G.Irvine и соавт. (1996) провели рандомизированное сравнительное изучение результатов лечения идиопатической меноррагии с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа - 22 женщины) и перорального применения 5 мг норэтистерона 3 раза в день с 5-го по 26-й день менструального цикла (2- я группа - 22 пациентки). Все женщины были в возрасте 18-45 лет, здоровые, с регулярным менструальным циклом, но обильными и длительными менструациями. Величина матки по данным УЗИ не превышала 10 см. Через 3 мес кровопотеря уменьшилась у 94% женщин 1-й группы и у 87% - 2-й. Опрос пациенток показал, что продолжить лечение в 1-й группе хотели 76%, а во 2-й - только 22%. Авторы показали преимущество терапии с помощью ЛНГ-ВМС. По некоторым данным, уменьшение объема и длительности менструального кровотечения на фоне использования ЛНГ-ВМС приводит к увеличению уровня гемоглобина и ферритина. Faundes и соавт. (1988) изучали роль ЛНГ-ВМС в профилактике и лечении железодефицитной анемии у женщин, использующих различные виды ВМК. Гематокрит и ферритин в крови определяли при использовании ЛНГ-ВМС, ТСu380 Ag, петли Липпса и в контрольной группе (без ВМК). Значительное повышение этих показателей отмечено при использовании ЛНГ-ВМС, поэтому авторы делают вывод о том, что при железодефицитной анемии можно рекомендовать в качестве контрацепции ЛНГ-ВМС. Лечение ДМК может быть хирургическим (гистерэктомия, аблация или резекция эндометрия) и медикаментозным. В качестве медикаментозной терапии применяют гормональные препараты (ОК, гестагены, даназол, рилизинг-гормоны), ингибиторы фибринолиза и простагландинов. Высокие дозы гестагенов эффективны при длительном применении. Антифибринолитические препараты и ОК уменьшают кровопотерю на 50%. Ингибиторы синтеза простагландинов эффективны при сочетании ДМК и дисменореи. Однако медикаментозные средства не всегда эффективны (рецидивы, побочные эффекты) и иногда приходится прибегать к хирургическому вмешательству. По мнению ряда исследователей, ЛНГ-ВМС может быть хорошей альтернативой хирургическому лечению в связи с выраженным влиянием на эндометрий и значительным уменьшением кровопотери, а также отсутствием побочных эффектов. В публикациях, посвященных лечению меноррагии с помощью ЛНГ-BМC, большое внимание уделяется возможности избежать оперативного вмешательства, которому подвергаются 60% женщин с кровотечениями. Несмотря на эффективность хирургического лечения, имеется опасность послеоперационных осложнений. P.Crosignani и соавт. (1997) провели сравнительное изучение результатов лечения ДМК у 70 женщин в возрасте 38-53 лет с помощью ЛНГ-ВМС (1-я группа) и резекции эндометрия (2-я группа). Через 1 год результаты лечения были следующие: аменорея наблюдалась у 18% (1-я группа) и 26% (2-я группа), гипоменорея - у 47 и 46%, меноррагия - у 12 и 8% соответственно. Таким образом, результаты использования ЛНГ- ВМС были менее удовлетворительные, но достаточно хорошие, чтобы считать этот консервативный метод лечения альтернативой оперативному. Более осторожные, но достаточно обнадеживающие выводы делают P.Lahteenmaki и соавт. (1998). Они обследовали 56 женщин в возрасте 33-49 лет с обильными ДМК, которые готовились к гистерэктомии. Группу 1 составили 28 пациенток, которым ввели ЛНГ-ВМС, группу 2 - 28, получавших традиционную медикаментозную терапию. Через 6 мес от гистерэктомии отказались 64,3% женщин 1-й группы и только 14,3% - 2-й группы. Однако через 12 мес 57% пациенток 1-й группы прервали лечение в связи с продолжающимися кровотечениями и им произвели операцию. У большинства из них обнаружили миому матки, аденомиоз, хронический эндометрит. Авторы считают, что уменьшение количества оперативных вмешательств даже на 50% - уже большое достижение. До хирургического лечения целесообразно провести пробное лечение с помощью ЛНГ-ВМС, так как большинство женщин хотят сохранить репродуктивную функцию. Кроме того, ЛНГ-ВМС является эффективным контрацептивным средством. Анализ этого исследования еще раз показал необходимость исключения патологии матки при меноррагии перед лечением с помощью ЛНГ-BMC. Особенно это касается постменопаузальных кровотечений. Постменопаузальные кровотечения - это кровотечения в период одного года и более после прекращения менструаций. В 1989 г. 5% женщин в Великобритании были госпитализированы по поводу постменопаузальных кровотечений. Причиной постменопаузальных кровотечений могут быть генитальные и экстрагенитальные заболевания, доброкачественные и злокачественные процессы. По данным H.Wagman (1968), у 88% женщин причиной постменопаузальных кровотечений являются доброкачественные процессы, в большинстве случаев атрофия слизистой половых органов, в первую очередь эндометрия. Другие причины: у 5-9% - полипы эндометрия, у 10% - гиперплазия эндометрия, у 4% - экстрагенитальная патология. Из злокачественных новообразований на первом месте - рак эндометрия, затем - рак шейки матки и яичников. Когда впервые начали использовать гормоновысвобождающие внутриматочные системы, первыми из них были выделяющие прогестерон (прогестасерт). В 1983 г. A.Bergqvist и соавт. использовали прогестасерт для лечения меноррагии. Через 1 год у 65% женщин кровотечения прекратились. Однако срок действия этих систем не превышал 1-1,5 года, поэтому их надо было модифицировать. Внедрение в практику ЛНГ-ВМС способствовало более длительному их использованию (не менее 5 лет). С помощью ЛНГ-ВМС P.Scholten и соавт. (1989) успешно лечили меноррагию. В 1997 г. J.Barrington и соавт. провели лечение 50 женщин по поводу меноррагии, у которых не было эффекта от медикаментозной терапии, с помощью ЛНГ-ВМС. Всем пациенткам было рекомендовано оперативное лечение. Через 3 мес у 37 женщин значительно уменьшился объем кровопотери, к концу года использования ЛНГ-ВМС - еще у 4, т.е. у 41 из 50 женщин отмечен выраженный положительный эффект и операция была отменена. Кроме того, у 80% уменьшились симптомы дисменореи и у 56% - постменструального синдрома. Подобные исследования и с такими же положительными результатами были проведены в 1997 г. B.Apgar, M.Coleman и соавт. Как считают J.Puolukka и соавт. (1996), лечение ДМК надо начинать с введения ЛНГ- ВМС. По их данным, 67% женщин отказались от оперативного вмешательства в связи с хорошими результатами использования ЛНГ-ВМС. Гиперплазия эндометрия В 70-х годах с появлением гормональных ВМК начались исследования по возможному их использованию с лечебной целью при гиперплазии эндометрия. Были получены хорошие результаты при использовании прогестасерта. Внедрение в практику ЛНГ-ВМС повысило эффективность лечения, так как ЛНГ обладает более выраженным действием на эндометрий, чем прогестерон, и длительность его использования намного больше (5-7 лет). A.Perino и соавт. (1987) за 2 мес до гистерэктомии по поводу миомы матки в сочетании с гиперплазией эндометрия, сопровождающимися менометроррагией, вводили ЛНГ-ВМС. После операции проведено гистологическое исследование всего эндометрия и части миометрия. Во всех случаях отмечена гипотрофия или атрофия эндометрия, его желез, предецидуальная трансформация стромы. Положительный эффект использования ЛНГ-ВМС для лечения гиперплазии эндометрия был получен у 85,2% женщин уже через 2 мес (полная регрессия гиперплазии). После удаления ЛНГ-ВМС не возникало рецидивов (G. Scarselli и соавт., 1988). Авторы этого исследования считают, что наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС для местного лечения гиперплазии эндометрия женщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия. Однако результаты этих работ должны быть подтверждены более длительными углубленными исследованиями. Миома матки Результаты многоцентрового исследования в течение 7 лет (J.Sivin и соавт., 1994) показали уменьшение частоты миомы матки у женщин, использующих ЛНГ-ВМС по сравнению с медьсодержащими ВМК. Уменьшение величины миомы матки после 6-18 мес использования ЛНГ-ВМС отмечено в работах других авторов. Хотя точные механизмы этого процесса неясны, можно согласиться с предположением F.Pekonen и соавт. (1992), что ЛНГ влияет на продукцию инсулиноподобного фактора роста в эндометрии. Дисменорея, аденомиоз Уменьшение симптомов дисменореи при использовании ЛНГ-ВМС показано в работах J.Barrington и соавт. (1989) и J.Sivin и соавт. (1994). Положительный эффект отмечен у большинства пациенток. Хорошие результаты лечения дисменореи, связанной с аденомиозом, получили Р.Vercellini и соавт. (1999). Положительный эффект ЛНГ-ВМС они связали с атрофическими изменениями в эндометрии и исчезновением очагов аденомиоза. Лечению меноррагии на фоне аденомиоза посвятили свое исследование J.Barrington и соавт. (1997). Механизм положительного действия ЛНГ-ВМС авторы объяснили прямым влиянием ЛНГ на очаги аденомиоза: гипотрофия эктопического эндометрия. Предменструальный синдром Для лечения предменструального синдрома (ПМС) используются различные медикаментозные средства. J.Barrington и соавт. (1997) для лечения ПМС применили подкожную имплантацию эстрадиола в сочетании с ЛНГ-ВМС. Эстрадиол подавлял функцию яичников и купировал симптомы ПМС, а ЛНГ-ВМС предупреждала развитие гиперпластических процессов эндометрия. Другие авторы применяли ЛНГ-ВМС для лечения меноррагии в сочетании с ПМС. У 56% женщин купированы симптомы ПМС. Предварительные данные F.Sturridge и соавт. (1997) по использованию ЛНГ-ВМС вместо орального применения прогестагенов свидетельствуют о благоприятном эффекте при лечении ПМС. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что ЛНГ-ВМС является эффективным методом предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста и фертильных женщин с овуляторным менструальным циклом в пременопаузе. Возможно применение ЛНГ-ВМС как микродозированого гормонального гестагенного компонента заместительной гормональной терапии совместно с эстрогенами. Критериями выбора показаний для применения ЛНГ-ВМС у женщин в пременопаузе в качестве гестагенного компонента заместительной гормональной терапии является наличие симптомов климактерического синдрома, ановуляция и олигоменорея. Наиболее целесообразно применение ЛНГ-ВМС у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и молочных желез, а также при дисменорее, предменструальном синдроме, меноррагии, анемии.