Gerpeticheskaya infektsiya tipa 2 u zhenshchin: klinicheskie i immunologicheskie osobennosti

Full Text

Введение Высокая частота инфицированности и заболеваемости герпетической инфекцией (ГИ) типа 2 в популяции населения при негативном влиянии на репродуктивное здоровье и качество жизни больных обусловливает актуальность данной проблемы. Неоспорима роль ГИ в патогенезе карциномы шейки матки и различных степеней интраэпителиальной неоплазии. Отмечена высокая частота сочетания генитального герпеса с хламидийной, микоплазменной и грибковой инфекцией (вызываемой грибами рода Candida). Характерной особенностью вируса простого герпеса служит комбинированное нейроиммунотропное воздействие и способность к пожизненной персистенции в организме с возможной реактивацией при воздействии различных провоцирующих факторов. При этом вирусная реактивация проявляется в различной клинической форме и ее тяжесть зависит как от вида вируса, так и от состояния иммунной системы больного. Однако длительная персистенция вируса приводит к сочетанному изменению функций вегетативной и иммунной систем со снижением функциональной активности клеток этих систем или даже способствует их гибели и развитию вторичного иммунодефицита (вирусиндуцированной иммуносупрессии). Таким образом, формируется своеобразный “порочный круг”, преодолеть который организм зачастую не в состоянии без вмешательства извне в виде направленного этиотропного и иммунотропного воздействия. Цель данного исследования: установление наличия и степени корреляции особенностей иммунного и цитокинового статуса при ГИ с характером клинического течения заболевания, наличием сопутствующей патологии, а также выявление мишеней для иммунотропного воздействия. Для достижения этой цели необходимо более детальное исследование особенностей иммунологических нарушений при ГИ в зависимости от характера клинического течения инфекции и наличия сопутствующей инфекционной и неинфекционной патологии. Материалы и методы В исследование включены 44 женщины, страдающие генитальным герпесом. Во всех случаях, помимо клинической картины заболевания (наличие характерных высыпаний пузырькового характера на половых органах, сопровождающихся зудом, жжением, с положительным эффектом от применения крема ацикловира, наличие дизурических явлений в виде дискомфорта и жжения при мочеиспускании), диагноз подтверждался методом полимеразной цепной реакции и реакции иммунофлюоресценции в соскобах из уретры, цервикального канала и очага поражения. Пациентки были распределены на 2 группы: 1-я группа (24 пациентки, средний возраст 28,42±1,13 года) – рецидивирующее течение ГИ (6–12 рецидивов в течение года) и 2-я группа (20 женщин, средний возраст 30,80±1,72 года) – больные с атипичным течением ГИ (герпетических высыпаний на половых органах не было, но отмечены дизурические явления или ГИ протекала бессимптомно). Программа обследования включала: сбор жалоб и анамнеза пациентов, общеклинические исследования, исследование иммунного статуса (включая CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD4/CD8, показатели фагоцитоза – фагоцитарное число, индекс завершенности фагоцитоза, НСТ-тест, определение циркулирующих иммунных комплексов – ЦИК – по Дижону, сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG). Кроме того, пациенты заполняли вопросник Вейна для выявления наличия вегетативных расстройств, вопросник MFI-20 (субъективная шкала оценки астении) и стандартизованный в России вопросник SF-36 для оценки качества жизни. Все пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. При статистической обработке полученных данных использовали параметрические методы статистики (критерий Стъюдента), частотный анализ, а также методику вычисления коэффициентов диагностической ценности. Результаты Основные данные, полученные в результате клинического обследования пациенток с различным течением ГИ (расспрос, осмотр, сбор анамнеза, а также серологическое обследование), представлены в табл. 1. Очевидно, что при рецидивирующей ГИ уже на этапе расспроса и сбора анамнеза выявляются признаки наличия иммунодефицита, даже при условии меньшей частоты сочетания с другими оппортунистическими инфекциями, чем при атипичном течении ГИ. При рецидивирующей ГИ значимо чаще наблюдаются субфебрилитет, частые простудные заболевания и явления астении. При сопоставлении данных о состоянии вегетативной нервной системы с результатами, полученными с использованием шкалы субъективной оценки астении, выявлено, что при отсутствии у пациенток вегетативных расстройств в 72,4% случаев отсутствуют и проявления астенического синдрома. Последнее позволяет говорить о наличии у большинства женщин с ГИ вегетативно-астенического синдрома, снижающего качество жизни. Кроме того, при выяснении семейного анамнеза в половине семей половой партнер также страдал рецидивирующей формой ГИ, тогда как при атипичной ГИ в 90% случаев семейный анамнез был без особенностей. Показательна высокая частота осложненного акушерского анамнеза (ОАА) в группе атипичной ГИ – в подавляющем большинстве случаев женщины обследовались именно в связи с ОАА и только в 15% случаев – при планировании беременности. При исследовании периферической крови различий между 1-й и 2-й группами больных не выявлено. Однако у трети (35,4%) больных отмечен относительный лимфоцитоз и в 17,8% случаев – сдвиг лейкоцитарной формулы вправо. В ряде случаев отмечена относительная моноцитопения (38,9%) или моноцитоз (7,1%) При вычислении лейко-интоксикационного индекса (А.М.Земсков, В.М.Земсков, Ю.В.Сергеев, В.А.Ворновский, А.В.Караулов, 2003) выявлены показатели, соответствующие легкой степени интоксикации в обеих группах пациентов (1,6±0,3 и 1,5±0,2 в группах рецидивирующей и атипичной ГИ соответственно). Таблица 1. Клинические и серологические особенности ГИ Показатель Рецидивирующая ГИ Атипичная ГИ Субфебрилитет, % 41,7 25,0 Астенический синдром (по MFI-20), % 79,2 65,0 Вегетативные расстройства (по Вейну), % 62,5 (33,3±2,5 балла) 65,0 (37,1±3,2 балла) Сочетание с другими оппортунистическими инфекциями, %: Всего 20,8 50,0 Атипичные МО 16,7 20,0 Токсоплазмоз 4,2 15,0 Атипичные МО+токсоплазмоз – 10,0 Наличие другой сопутствующей патологии, %: Наличие рецидивирующего вагинального кандидоза 33,3 20,0 Заболевания органов желудочно-кишечного тракта 50,0 40,0 (дисбактериоз кишечника, хронический гастрит) Хронический аднексит 20,8 10,0 Аллергические заболевания 25,0 25,0 Частые простудные заболевания 45,8 35,0 Рецидивирующий фурункулез 8,3 5,0 Анамнестические особенности: Осложненный акушерский анамнез 25,0 65,0 Длительная антибиотикотерапия в анамнезе 29,2 25,0 Эпизодическое применение ацикловира 16,7 15,0 Наличие клинически выраженной ГИ у партнера: Генитального герпеса 45,8 5,0 Лабиального герпеса 4,2 5,0 Семейный анамнез не выяснен 50,0 90,0 Наличие предшествовавшего инфицирования вирусом простого герпеса типа 1 37,5 60,0 Реакция иммунофлюоресценции (РИФ) положительна: Цервикальный канал 40,8 40,0 Уретра - 33,0 Уретра+цервикальный канал 46,7 27,0 РИФ отрицательна 12,5 – Таблица 2. Показатели иммунного и цитокинового статуса у больных ГИ Показатель Группа 1 (n=24) Группа 2 (n=20) CD3, % 50,35±2,11 51,33±3,04 CD4, % 32,00±1,34 28,91±1,41* CD8, % 31,60±1,86 29,41±2,72 CD16, % 15,35±1,40 16,30±1,63 CD19, % 11,11±0,80 12,50±1,45 CD4/CD8 1,04±0,07 0,94±0,06 ИЗФ 0,70±0,03 0,70±0,03 ЦИК по Дижону, мкг/мл 2,63±0,12 2,93±0,15* IgM, г/л 2,10±0,32 1,53±0,19 IgA, г/л 2,28±0,38 2,16±0,34 IgG, г/л 12,36±0,75 12,27±1,00 ИЛ-4, пг/мл 109,70±35,64 – ИЛ-6, пг/мл 54,63±22,13 – g-ИФН спонт., пг/мл 50,64±11,47 42,84±7,62 g-ИФН инд., пг/мл 688,39±202,29 2887,50±508,00* b-ИФН, пг/мл 17,95±7,57 19,03±4,51 ФНО-a, пг/мл 24,74±10,34 – Примечание. ИЗФ – индекс завершенности фагоцитоза; * – различия достоверны в сравнении с группой 1 пациентов, pЌ0,05. При оценке изменений иммунного статуса в 1-й группе пациентов регистрировали признаки выраженного инфекционного синдрома. Отмечен клеточный иммунодефицит (снижение числа и доли в большей степени CD3, а также CD4-лимфоцитов), дисбаланс иммунокомпетентных клеток, снижение функции фагоцитов при накоплении высокого уровня патогенных ЦИК средней размерности. В 28,5% наблюдали гипериммуноглобулинемию класса М, что связано с частотой и выраженностью рецидивов герпетической инфекции. Формула иммунных расстройств (на основании коэффициентов диагностической ценности каждого показателя) была следующей: ЦИК 3+ ИЗФ 1– CD3 1 – ИРИ 2 – CD41 – IgM 1 +. Указанные данные подтверждаются при оценке по комплексному методу ЦНИИВС им. И.И.Мечникова – у 70% пациентов выявлена средняя степень иммунных расстройств (СИР), у 21% пациентов – иммунные расстройства легкой степени и у 9% – тяжелые иммунные расстройства. В группе пациентов с атипичным течением ГИ при исследовании иммунного статуса были также обнаружены признаки инфекционного синдрома с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и дефицитом CD4-лимфоцитов. Отмечен дефицит функции фагоцитов и накопление достоверно более высокого уровня патогенных ЦИК средней размерности, чем в других группах пациентов. Формула иммунных расстройств для этой группы пациентов была следующей: ЦИК 3+ ИЗФ 1– ИРИ 2– CD4 1– CD3 1 –. При оценке по комплексному методу ЦНИИВС им. И.И.Мечникова в 58,4% случаев регистрировали среднюю СИР, в 25,1% – легкую СИР и в 16,5% – тяжелую СИР. Как правило, у пациентов, страдающих ГИ, отмечали нарушение интерфероногенеза различной степени выраженности [1] в виде подавления или гиперпродукции стимулированного или спонтанного g-интерферона (g-ИФН), тогда как уровень a-интерферона (a-ИФН), фактора некроза опухоли (ФНО-a) чаще был в норме (табл. 2). Обсуждение Таким образом, при частом рецидивировании ГИ наряду с нарушением фагоцитоза регистрировали признаки дефицита клеточного звена иммунитета. Как известно, состояние именно этого звена иммунной системы во многом определяет частоту, степень выраженности и продолжительность рецидивов инфекции [2, 3]. При этом максимальная диагностическая ценность для показателей, отражающих функцию фагоцитов, согласуется с данными литературы, свидетельствующими о первичном вовлечении фагоцитарного звена в процесс противовирусной защиты [4]. Имеющиеся изменения, включая гиперпродукцию IgM, соответствуют наличию вирусиндуцированной иммуносупрессии, возникшей в результате длительного пребывания вируса в активном состоянии. Следует полагать, что основными мишенями иммунотропного воздействия при этом будут служить фагоцитарное и Т-клеточное звенья иммунитета. Основные изменения при атипичном течении ГИ помимо нарушения функции фагоцитов и накопления высокого уровня патогенных ЦИК касались дисбаланса иммунокомпетентных клеток за счет снижения содержания Т-хелперов при нормальных показателях общей популяции Т-лимфоцитов. Указанные данные свидетельствуют о нарушении противовирусной защиты организма, при этом вирус находится в активном состоянии, но сохранение, по-видимому, некоторых других механизмов противовирусной защиты препятствует развитию клинически развернутых рецидивов инфекции. Кроме того, это может быть следствием как биологических особенностей самого вируса (мутантные штаммы), так и иммуногенетических особенностей организма хозяина [5, 6]. При этом основные мишени для иммунотропного воздействия такие же, как при рецидивирующей ГИ, но выбор конкретных препаратов и режимов их применения иной и должен осуществляться с учетом всех составляющих формулы иммунных расстройств. В интерфероновом и цитокиновом статусе при рецидивирующей ГИ регистрировали сниженную продукцию стимулированного g-ИФН, что свидетельствует об истощении механизмов противовирусной защиты, и тенденцию к гиперпродукции ИЛ-4, свидетельствующую в пользу наличия воспалительного процесса [7]. Гиперпродукция стимулированного g-ИФН при атипичной ГИ может быть следствием незначительной, но постоянной антигенной стимуляции (бессимптомный шеддинг вируса), что говорит в пользу необходимости применения этиотропной фармакотерапии и при бессимптомном течении ГИ. Заключение Таким образом, установлены наличие и характер взаимосвязи основного направления и степени тяжести иммунных нарушений у пациента и особенностей клинического течения ГИ. Именно особенности иммунных нарушений с учетом клинико-лабораторного полиморфизма ГИ, характер сопутствующей патологии (которая зачастую является следствием иммунодефицитного состояния) и наличие вегетативных нарушений являются одним из определяющих факторов в выборе методов, режимов и схем этиотропной, иммунотропной и вегетотропной фармакотерапии, а также немедикаментозных методов коррекции при указанной патологии.

About the authors

Yu V Red'kin

A Yu Odokienko

References

Supplementary files