Giperplasticheskie protsessy endometriya v reproduktivnom periode (obzor literatury)

Full Text

Введение Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия у больных репродуктивного возраста не теряет своего значения как с позиций профилактики рака эндометрия, так и с позиций восстановления и сохранения репродуктивной функции. Это особенно важно в настоящее время с учетом изменения экологической ситуации и связанного с этим роста патологии эндометрия. Если большинство исследователей считают гиперэстрогению непременным условием развития диффузных гиперпластических процессов эндометрия [1–4], то о возможной роли гиперэстрогенной стимуляции в возникновении полипов эндометрия высказываются лишь отдельные исследователи [5, 6]. По данным В.С.Аблакуловой (1988 г.), развитие железисто-фиброзных полипов эндометрия у больных репродуктивного возраста происходит на фоне гормональных соотношений, характерных для нормального 2-фазного менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой. По мнению А.И.Струкова, В.Н.Серова (1985, 1993 гг.), полипы являются результатом продуктивного воспаления, но воспалительный процесс играет роль и в генезе диффузной гиперплазии эндометрия [7–10]. По мнению авторов, длительные морфологические и функциональные изменения в слизистой оболочке тела матки, обусловленные воспалительным процессом, приводят к патологической афферентации в структуры центральной нервной системы (ЦНС), регулирующие деятельность гипоталамо-гипофизарной системы. В результате изменений в этой системе происходит снижение функции яичников, что ведет к нарушению овуляции, абсолютной или относительной гиперэстрогении, с последующим развитием гиперпластических процессов эндометрия. Причиной ановуляции может служить и хронический воспалительный процесс в придатках матки. Кроме того, по мнению О.К.Хмельницкого (1994 г.), в воспалительно-измененной слизистой оболочке матки нарушена рецепция даже при сохраненном гормональном гемостазе. Исходя из изложенного, в современных условиях ведения гиперпластических процессов эндометрия приобретают большое значение профилактика, ранняя диагностика, адекватное поэтапное лечение с последующим восстановлением менструальной и детородной функций. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде В соответствии с классификацией ВОЗ (1984 г.) к гиперпластическим процессам эндометрия относятся гиперплазия, полипы и атипические изменения слизистой оболочки тела матки. Атипические процессы подразделяются на три степени в зависимости от выраженности патологической трансформации эндометрия: при I и II степенях наблюдаются структурные аномалии слизистой оболочки, при III степени помимо структурных аномалий обнаруживаются изменения в строении клеточных элементов. В отечественной литературе [2, 11–13] атипические изменения в слизистой оболочке тела матки классифицируются на легкие, средние и тяжелые аденоматозные процессы, а также собственно атипические изменения в эндометрии. Выделение терминов “аденоматозные” и “атипические” процессы объясняется различием степеней риска злокачественной трансформации в очагах усиленной пролиферации и структурной перестройки эпителия. Согласно общепризнанной точке зрения [2, 11 14] ведущее значение в генезе гиперпластических процессов в эндометрии отводится воздействию повышенных концентраций эстрогенов. Патогенетическая роль гиперэстрогении доказана серией экспериментальных исследований: на фоне длительного введения экзогенных эстрогенов у подопытных животных развилась гиперплазия слизистой оболочки тела матки, в том числе с признаками атимизма. Данная теория получила свое подтверждение в серии клинических исследований [15–17]. По мнению О.В.Хайта (1990 г.), формирование гиперпластических процессов эндометрия в позднем репродуктивном и переходном возрасте происходит в условиях стойкой гиперэстрогении на фоне пониженной продукции прогестерона. Известны несколько причин гиперэстрогении: дисфункция яичников (персистенция фолликула, атрезия фолликулов); фолликулярные кисты; стромальная гиперплазия; опухоли текаклеток; гиперплазия коры надпочечников; нарушение гонадотропной функции гипофиза; некорректное применение эстрогенов; изменение в метаболизме гормонов (ожирение, цирроз печени, гипотиреоз); гиперплазия коркового слоя надпочечников [1, 11, 12]. Таким образом, формирование гиперпластических процессов в эндометрии может быть обусловлено нарушением овуляции любой этиологии, приводящей к развитию абсолютной или относительной гиперэстрогении на фоне отсутствия или недостаточного антиэстрогенного влияния прогестерона [8, 11, 12, 18]. С учетом изложенного можно выделить следующие механизмы гиперэстрогении: ановуляция в репродуктивном периоде и пременопаузе, гиперплазия текаткани яичников, ожирение и обусловленное им повышенное превращение андростендиона в эстрон в жировой ткани [6, 16]. В литературе приводятся данные о патогенетической роли локальной гиперэстрогении в развитии гиперпластических процессов эндометрия [3, 4]. Авторами установлено, что для полноценной пролиферации и клеточного метаболизма необходимо воздействие определенных концентраций как эстрадиола, так и прогестерона. При этом условиями для развития секреторных преобразований в неизмененном пролиферирующем эндометрии являются: а) циклическое возрастание уровня прогестерона и б) сохранение уровня эстрадиола в маточном кровотоке не ниже 100 нг/мл. Нарушение баланса в “системе” эстрогены–прогестерон приводит к торможению процессов структурной подготовки клеток эндометрия к воздействию гестагенов. По мнению авторов, в подобной ситуации даже низкие концентрации эстрадиола (до 20–50 нг/мл) способны поддерживать постоянную пролиферацию эпителия и обеспечить формирование гиперплазии эндометрия. С указанных позиций объясняется феномен развития гиперпластических процессов в эндометрии у больных с ановуляторными менструальными циклами на фоне выраженной гипоэстрогении [19, 20]. В то же время в исследованиях Л.В.Адамян (1991 г.), Н.И.Кондрикова (1991 г.), В.А.Лебедева (1988 г.), А.Н.Стрижакова и соавт. (1987 г.) не исключается возможность развития гиперпластических процессов эндометрия в рамках сохраненных гормональных соотношений, особенно у пациенток репродуктивного возраста. Авторами обнаружено закономерное существование очаговой гиперплазии и железисто-фиброзных полипов на полноценном функционирующем эндометрии у женщин репродуктивного возраста с неизмененным гормональным статусом. Среди дисгормональных состояний, обусловливающих развитие гиперпластических процессов, выделяют также нарушения физиологической секреции тиреоидных гормонов, являющихся модулятором действия эстрогенов на клеточном уровне. Дисбаланс этих гормонов может способствовать прогрессированию нарушений гисто- и органогенеза гормонально-зависимых структур и формированию гиперпластических процессов эндометрия [7]. В генезе гиперпластических процессов эндометрия определенная роль отводится гепатобилиарной патологии, которая может стимулировать хроническую гиперэстрогенемию вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени [2]. Хронические холециститы, гепатиты, дискинезия желчных путей выявляются у трети больных с гиперплазией эндометрия [1, 13]. Некоторые авторы [14, 15] связывают развитие гиперпластических процессов эндометрия с дисфункцией коры надпочечников, поскольку андрогены надпочечников способны оказывать влияние на гормонально-чувствительные ткани как путем периферической конверсии в эстрон, так и при прямом контакте с соответствующими рецепторами. Безусловно, эндометрий как гормонально-зависимый орган-мишень тонко реагирует на любые изменения гормонального статуса на уровне целостного организма. В последние годы с помощью гистохимических, иммунохимических и электронно-микроскопических методов исследования были уточнены и расширены представления о тканевом гомеостазе эндометрия как органа-мишени. Установлено, что в регуляции процессов клеточной пролиферации принимают участие не только эстрогены, но и биологические амины (норадреналин, мелатонин, серотонин, брадикинин, гистамин, инсулин, простагландины, паратгормон, глюконат, гастрин), хориогонин и прочие пептиды, вырабатываемые клетками так называемой диффузной эндокринной системы – АПУД-системы (Amino Prekursor Uptake and Dekarboxylation). В норме апудоциты встречаются во многих органах, что обусловлено необходимостью контроля над процессами пролиферации клеток. В злокачественных нейроэндокринных опухолях различной локализации, в том числе в эндометрии, обнаружено многократное увиличение их концентрации, что создает условия для гиперсекреции биологически активных веществ в общий кровоток и воздействия последних на организм больной в целом [21]. Исследованиями Р.А.Родкина и соавт. (1991 г.) установлено, что в неизменной и атрофированой слизистой оболочке тела матки апудоциты или отсутствуют, или содержатся в низких концентрациях, в то время как при диффузной гиперплазии и аденокарциноме их уровень возрастает в 5 и 20 раз соответственно. При этом у больных с повышенным содержанием эндокринных клеток в эндометрии выявляются сопутствующие экстрагенитальные заболевания – ожирение, артериальная гипертензия, гипергликемия и др. К продуктам апудоцитов относятся и простагландины, являющиеся регулятором роста, дифференцировки и пролиферации клеток [22]. Простагландины обладают необычайно широким спектром биологической активности на всех уровнях регуляции физиологических функций. Простагландины не депонируются в тканях и имеют короткий жизненный цикл. Их биологическое действие реализуется в трех основных направлениях: 1) влияние простагландинов на клетку, в которой они вырабатываются; 2) действие на окружающие клетки: простагландины могут взаимодействовать и со специфическими рецепторами, расположенными на клеточной мембране (в частности, в клетках миометрия и желтого тела простагландины играют роль не внутриклеточных, а внешних гормонов); 3) активация тканевых структур, расположенных на значительном отдалении от места биосинтеза простагландинов [16, 17]. Результаты экспериментальных работ свидетельствуют об активном участии простагландинов в процессе овуляции: по данным многочисленных исследований [9, 10, 18, 23, 24], ингибитор биосинтеза простагландинов индометацин блокирует овуляцию у большинства видов млекопитающих. Основу механизма регуляции простагландинами процессов овуляции составляют следующие факторы: 1) на ранних стадиях развития фолликула простагландины (E2) маскируют действие фолликулостимулирующего гормона на клетки зернистой (гранулезной) мембраны, а лютеинизирующего гормона – на клетки внутренней оболочки (theca interna); 2) простагландины играют роль внутрияичниковых медиаторов, стимулирующих овуляторный эффект лютеинизирующего гормона (разрыв большого зрелого фолликула); выделение лютропина, обусловленного влиянием простагландина F2 на ЦНС. Таким образом, простагландины могут конкурировать с гормонами аденогипофиза или, напротив, дополнять и усиливать их действие в зависимости от стадии развития фолликула. На основе учения о физиологической роли простагландинов в регуляции иммунной системы доказано, что избыток простагландинов играет важную роль в иммунном балансе между опухолью и организмом, так как изменения уровня простагландинов (как повышение, так и понижение) может не только подавлять рост опухоли, но и обусловливать супрессию иммунитета. В литературе имеются данные, доказывающие ускорение процессов пролиферации на фоне метаболической иммунодепрессии. По мнению Г.Н.Минкиной (1985 г.), клеточный иммунитет больных с обменно-эндокринными нарушениями в переходном возрасте характеризуется снижением уровня циркулирующих Т-лимфоцитов и угнетением их функциональной активности; в то время как гуморальный иммунитет характеризуется количественным дефицитом В-лимфоцитов и активацией их функционирования. О.В.Хайт (1990 г.) напрямую связывает гиперпластические процессы в эндометрии с нарушениями иммунитета. Как полагает автор, гиперплазия и полипы эндометрия сопровождаются снижением коэффициента хелперы/супрессоры, а также функциональной активности нейтрофилов. При этом одной из вероятных причин иммунного дисбаланса является инфекционно-воспалительный процесс слизистой оболочки матки, обусловленный хронической персистенцией того или иного инфекционного агента. В литературе имеются сообщения о “воспалительном” генезе гиперпластических процессов в эндометрии [4]. Однако авторы рассматривают возможность “воспалительного” механизма развития гиперплазии слизистой оболочки матки только у женщин в постменопаузе. По мнению Ю.Ю.Табакман и соавт. (1987 г.), каждый трофичный орган легко подвержен влиянию неспецифических раздражителей, так как является тканью со сниженной или отсутствующей функцией. При этом неспецифический раздражитель может вызвать формирование как очаговой пролиферации, так и диффузной гиперплазии эпителия и стромы. Таким раздражителем является любой фактор, способный возбудить воспалительную реакцию, тем более что для инфекционного фактора тонкий атрофичный эндометрий является хорошей питательной средой. При длительно текущем воспалении развиваются фиброз стромы и гиалинизация волокон, из-за блокады выводных протоков в железах эпителия образуется кистозное расширение. Т.В.Попова (1990 г.) изучила состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у больных с длительно текущим хроническим эндометритом в репродуктивном периоде. (Как известно, причинами инфицирования слизистой оболочки тела матки с последующей провокацией воспалительного процесса и его хронизацией могут быть септически осложненные роды, родовой травматизм, ручной контроль полости матки и ручное отделение последа, аборты, диагностические выскабливания, гистеросальпингография – т. е. любые внутриматочные вмешательства, а также восходящая инфекция при беспорядочных половых контактах.) Длительные морфологические и функциональные изменения в слизистой оболочке тела матки при хроническом эндометрите обусловливают возможность патологической афферентации в структуры ЦНС, регулирующие деятельность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Нарушения в этой системе приводят к развитию вторичной гипофункции яичников, формированию ановуляции по типу абсолютной или относительной гиперэстрогении и, следовательно, гиперпластических процессов в эндометрии. Существует и другая точка зрения [16], в соответствии с которой в воспаленной слизистой оболочке тела матки нарушается рецепция даже при неизмененных гормональных соотношениях. Более того, ряд авторов [2, 5, 13] традиционно рассматривают полипы как результат продуктивного воспаления в слизистой оболочке матки. Таким образом, современные представления о патогенезе гиперпластических процессов в эндометрии не ограничиваются “традиционными” концепциями “гиперэстрогении”. По-видимому, патологическую трансформацию слизистой оболочки тела матки необходимо рассматривать как сложный биологический процесс, затрагивающий все звенья нейрогуморальной регуляции организма женщины. Однако известные данные о различных патогенетических механизмах гиперпластических процессов в эндометрии позволяют обосновать с методологических позиций лечебную тактику. Вопросы диагностики гиперпластических процессов эндометрия Безусловно, решающим методом диагностики патологических состояний эндометрия является гистологическое изучение полного его соскоба, позволяющее определить характер морфоструктурных изменений. Тем не менее нередко возникает необходимость в доклинической диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия с использованием относительно простых и неинвазивных методик. Бесспорный приоритет среди последних принадлежит ультразвуковому сканированию [6, 16, 18–20, 24, 25]. При подозрении на гиперпластические процессы и рак слизистой оболочки тела матки особое внимание уделяют изучению срединного маточного эха (М-эхо). При этом оценивают его форму, контуры и внутреннее строение. Важное значение придают определению величины переднезаднего размера (ПЗР) М-эха, учитывая наибольшую прогностическую ценность данного критерия при патологических состояниях эндометрия [6, 8, 19, 20]. Принимая во внимание, что в репродуктивном периоде максимальные значения ПЗР неизмененного М-эха наблюдаются в период расцвета желтого тела (секреторная фаза менструального цикла) и варьируют в пределах 10–16 мм, А.Н.Стрижаков и А.И.Давыдов (1997 г.) предлагают увеличение ПЗР М-эха свыше указанных значений рассматривать как проявление патологического процесса. Вместе с тем авторы рекомендуют учитывать факторы, влияющие на акустическое отражение от эндометрия, а именно возраст пациентки, фазу менструального цикла (у женщин репродуктивного периода), длительность маточного кровотечения. Анализ серий исследований А.Н.Стрижакова и А.И.Давыдова (1994, 1995, 1997 и 1999 гг.) позволил сформулировать следующие концепции ультразвуковой диагностики гиперпластических процессов в эндометрии: 1) методом выбора ультразвуковой диагностики патологии эндометрия является трансвагинальная эхография (во-первых, трансвагинальное сканирование предусматривает возможность применения высокочастотных датчиков, обеспечивающих наилучшую визуализацию акустического отражения от эндометрия; во-вторых, интерпретация “трансабдоминальных” эхограмм у пациенток с выраженным подкожным жировым слоем передней брюшной стенки представляет значительные сложности вследствие частичного поглощения клетчаткой эхосигналов – у 78–92% больных с гиперпластическими процессами эндометрия имеется сопутствующее ожирение [1, 2, 6, 12, 26]; 2) диагностировать тип морфоструктурных преобразований в слизистой оболочке тела матки с высокой степенью точности в ходе ультразвукового сканирования не представляется возможным; 3) установление морфотипа патологических состояний в эндометрии не имеет клинического (практического) значения, так как тактика лечения указанных заболеваний предопределяется только гистологическим исследованием слизистой оболочки матки; 4) акустической особенностью полипов эндометрия является появление внутри расширенной полости матки округлой или овальной формы образования с ровными контурами и высокой эхоплотностью; ультразвуковая картина срединной структуры матки при полипах эндометрия отличается выраженным полиморфизмом и зависит от размеров, локализации и формы полипа; вместе с тем лишь идентификация четких границ между патологическим образованием и стенками полости матки является убедительным признаком данной формы гиперпластических процессов эндометрия; 5) ультразвуковая диагностика гиперплазии эндометрия основывается на выявлении в зоне расположения срединного маточного эха овальной формы образования, увеличенного в переднезаднем направлении с однородной структурой и повышенной эхоплотностью (тип 1) и появлении утолщенных (до 4–7 мм) ровных контуров эндометрия с низким уровнем звукопроводимости, ограничивающих гомогенную зону с меньшим волновым импедансом (тип 2). В работе В.Н.Демидова и Б.И.Зыкина (1990 г.) представлены акустические критерии различных морфотипов гиперпластических процессов в эндометрии. Так, железисто-кистозные полипы отличает появление множественных внутренних эхонегативных сигналов, а также наличие эффекта акустического усиления. Напротив, для железисто-фиброзных полипов характерна однородная структура, линейные эхопозитивные включения, отсутствие феномена акустического усиления. Ультразвуковыми критериями фиброзных полипов эндометрия являются повышенная эхоплотность, регистрация эффекта звукового ослабления или акустической тени. Для аденоматозных полипов авторы выделяют следующие признаки: большие размеры (до 40 мм в диаметре), однородная внутренняя структура, обнаружение точечных эхопозитивных сигналов и отдельных эхонегативных образований, достигающих 3–5 мм в диаметре, а также эффект акустического усиления. Соответствующие ультразвуковые маркеры выделены и для различных форм гиперплазии эндометрия: железисто-кистозная гиперплазия эндометрия имеет губчатое строение (наличие множественных точечных эхонегативных включений), которое не характерно для атипической гиперплазии. По-видимому, изложенные авторами эхографические критерии различных морфотипов гиперпластических процессов в эндометрии требуют уточнения, поскольку идентификация нарушений нормального расположения желез эндометрия, их размеров и формы (аденоматоз) представляет непростую задачу даже для гистологов. В настоящее время не вызывает сомнений, что гистероскопия представляет наиболее информативный инструментальный метод диагностики состояний эндометрия и полости матки. Возможности современной гистероскопии – видеогистероскопии – широко обсуждались как в отечественной, так и в зарубежной в литературе [1, 2, 9, 11–13, 18, 24 26]. Т.Я.Пшеничниковой и соавт. (1991 г.), Г.М.Савельевой (1983 г.), А.Н.Стрижаковым и А.И.Давыдовым (1997 г.), G.Ayida и соавт. (1997 г.), Т.Vancaillie, Е.Dе Мuylder (1983 г.) описаны особенности нормальной гистероскопической картины. В раннюю фазу пролиферации эндометрий бледно-розового или желто-розового цвета, тонкий (до 1–2 мм). Выводные протоки трубчатых желез четко визуализируются, расположены равномерно. Сквозь тонкую слизистую оболочку идентифицируется густая сосудистая сеть. Устья маточных труб свободны, легко определяются в виде овальных или щелевидных ходов. В фазах средней и поздней пролиферации эндометрий приобретает складчатый характер (визуализируются утолщенные продольные и/или поперечные складки) и ярко-розовый равномерный оттенок. Увеличивается высота функционального слоя слизистой оболочки. Просвет трубчатых желез становится менее заметным вследствие извитости желез и умеренного отека стромы. Сосуды слизистой оболочки удается идентифицировать только в средней фазе пролиферации, в поздней стадии пролиферации сосудистый рисунок теряется. Устья маточных труб в сравнении с ранней фазой пролиферации определяются менее отчетливо. В ранней фазе секреции эндометрий отличается бледно-розовым тоном и бархатистой поверхностью. Высота функционального слоя слизистой оболочки достигает 4–6 мм. В период расцвета желтого тела эндометрий становится сочным, с множественными складками, имеющими плоскую вершину. Устья маточных труб из-за выраженного отека и складчатости слизистой оболочки чаще не визуализируются или едва заметны. Накануне менструации идентифицируются темно-багровые пласты, беспрепятственно свисающие в полость матки – фрагменты отторгнутого эндометрия. К.Р.Бахтияров (1998 г.), Л.Д.Белоцерковцева (1999 г.), А.Н.Стрижаков и А.И.Давыдов (1997 г.) на основе большого клинического материала разработали и систематизировали известные ранее эндоскопические признаки патологической трансформации эндометрия: – простая гиперплазия эндометрия: 1) поверхность слизистой оболочки неровная, с многочисленными складками; цвет – бледно-розовый, реже – ярко-красный; 2) высота эндометрия в пределах 10–15 мм; 3) выводные протоки желез визуализируются, расположены равномерно; 4) сосудистый рисунок резко выражен; 5) устья маточных труб, как правило, свободны; – кистозная гиперплазия эндометрия: 1–3 пункты идентичны одноименным простой гиперплазии; 4) сосудистая сеть резко выражена, причем сосуды имеют неодинаковую толщину; 5) визуализируются множественные кистозные полости, расположенные в проекции поверхностных сосудов слизистой оболочки – феномен “ловушки”; 6) устья маточных труб свободны; – полиповидная гиперплазия эндометрия: 1) поверхность слизистой оболочки неровная, с множественными полиповидными разрастаниями; 2) высота эндометрия до 15 мм; 3) выводные протоки желез не определяются; 4) сосудистый рисунок резко выражен; 5) устья маточных труб не идентифицируются; – полипы эндометрия (покрытые функциональным слоем, железистые, железисто-фиброзные, в том числе с очаговым аденоматозом): 1) поверхность гладкая, цвет – бледно-розовый, реже – ярко-красный; 2) имеется тонкое основание – “ножка”; 3) преимущественная локализация – дно матки и трубные углы; – аденоматозные полипы эндометрия: 1) поверхность неровная, цвет – тускло-серый; 2) имеется тонкое основание – “ножка”; 3) преимущественная локализация – дно матки и трубные углы; – рак эндометрия: 1) поверхность неровная, с папилломатозными разрастаниями, цвет – серый или грязно-серый; 2) сосудистый рисунок резко усилен с фрагментами некроза и кровоизлияния; 3) при изменении объема вводимой жидкости ткань легко распадается, крошится и кровоточит. Бесспорно, проведенные ранее исследования по проблеме инструментальной диагностики гиперпластических процессов в эндометрии позволили значительно улучшить качество интерпретации эхографического или эндоскопического изображения патологически измененной слизистой оболочки тела матки. Тем не менее ряд аспектов этой проблемы (а именно возможность дифференциации различных морфотипов гиперпластических процессов) остается спорным и малоизученным. Лечение гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде Гиперпластический процесс эндометрия – сложный патологический комплекс, включающий не только повреждения непосредственно в слизистой оболочке тела матки, но и нарушения важнейших функций всего организма. Поэтому при выборе метода терапии гиперпластических процессов учитывают как морфологические изменения в слизистой оболочке, так и возраст пациентки, ее соматический статус, длительность заболевания, наличие или отсутствие сопутствующей патологии, тяжесть ее течения. Традиционно одним из первых методов лечения гиперпластических процессов эндометрия является лечебно-диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки с последующей гормонотерапией. Назначение гормонотерапии в репродуктивном периоде предполагает устранение ановуляции, установление циклической секреторной трансформации эндометрия и восстановление репродуктивной функции. В целом лечение гиперпластических процессов эндометрия предусматривает соблюдение трех основных принципов: 1) остановка кровотечения; 2) восстановление менструальной функции в репродуктивном периоде; 3) профилактика рецидивов заболевания [1, 12]. В первых исследованиях, посвященных гормонотерапии гиперпластических процессов эндометрия, упоминается термин “эстрогенный гемостаз” – применение ударных доз эстрогенов с гемостатической целью. Вместе с тем данная методика не получила широкого признания вследствие частых кровотечений “отмены”, сопутствующих эстрогенному гемостазу. В дальнейшем для гормонального гемостаза использовались андрогены, однако из-за вирилизирующего эффекта их больших доз “андрогенный гемостаз” также не получил широкого распространения. С появлением синтетических гестагенов – прогестагенов – для лечения гиперпластических процессов эндометрия все чаще используется 17-ОПК. Биологический эффект последнего идентичен природному прогестерону и основан на снижении секреции ФСГ и ЛГ и, соответственно, снижении уровня стероидогенеза в яичниках. Одновременно прогестагены действуют на яичники по типу кортикофиброза [1, 12, 13]. Кроме этого, прогестагены снижают количество цитоплазматических рецепторов эстрадиола в тканях благодаря изменению восполнения этих рецепторов, так как комплексы рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона не конкурируют за одни и те же ядерные участки. В то же время прогестагены уменьшают концентрацию тканевого эстрадиола и повышают уровень его метаболита – эстрона, конкурирующего с эстрадиолом за одни и те же ядерные участки (как известно, эстрон обладает менее выраженным эстрогенным эффектом) [26]. Таким образом, если в гиперплазированном эндометрии сохранены механизмы образования стероидных рецепторов, то слизистая оболочка отвечает на воздействие экзогенных прогестинов снижением или остановкой клеточной пролиферации. Соответственно при недостатке стероидных рецепторов или их отсутствии отмечается низкая реакция гиперплазированного эндометрия в ответ на действие прогестинов [10, 24]. По данным ряда авторов [10, 13, 23, 26], при адекватном уровне стероидных рецепторов эффект лечения прогестагенами достигает 70%. В настоящее время для лечения гиперпластических процессов применяются как производные гидроксипрогестерона (преимущественно медроксипрогестерон и оксипрогестерон), так и 19-нортестостерона. Первым производным 19-нортестостерона, который был применен в клинической практике в качестве активного гестагена, являлся норэтинодрел; вторым – изомер норэтинодрела норэтистерон (появлению непосредственно 19-нортестостерона предшествует извлечение из структуры тестостерона метильной группы и введение в нее этинильной группы в положение 17a; вследствие этого вновь образованное соединение значительно теряет андрогенную активность, но приобретает свойства анаболических стероидов, а в некоторых случаях и эстрогенов) [23]. Кроме норэтинодрела и норэтистерона к дериватам 19-нортестостерона относятся линестренол (в формуле этого соединения кетоновая группа замещена гидроксильной) и дидрогестерон. Так же как и первые два деривата, линестренол и дидрогестерон представляют высокоактивные прогестагены. Прогестагены подавляют продукцию лютеинизирующего гормона, не влияя на уровень фолликулостимулирующего гонадотропина. В то же время считается, что синтетические гестагены действуют не непосредственно на аденогипофиз, а управляют продукцией гипоталамусом рилизинг-факторов [10]. В исследованиях R.Jaffe и А.Мidgley (1969 г.) обнаружено, что дериват 19-нортестостерона дидрогестерон в дозе 2 мг/сут угнетает овуляторный пиковый выброс лютропина, при этом никак не воздействуя на секрецию ФСГ. В отношении эндометрия следует отметить, что влияние синтетических прогестагенов на эти структуры определяется типом химического вещества. В частности, дериваты 19-нортестостерона оказывают неодинаковое воздействие на различные компоненты эндометриальной ткани: строма резко васкуляризируется, становится отечной и приобретает признаки децидуальной трансформации; напротив, железы атрофируются и теряют секреторную способность. Искусственные прогестины активно связываются с эстроген- и прогестеронсвязывающими рецепторами в тканях-мишенях, высвобождая при этом рецепторы андрогенам, т.е. обладают прямым антиэстрогенным и антипрогестероновым действием. Особое место среди прогестагенов занимает гестринон-19-норстероид, по химической структуре идентичный природным стероидам. Гестринон – норстероид “третьего поколения” – обладает не только антигестагенным, но и антиэстрогенным, антигонадотропным и антиандрогенным действием. Антипрогестероновый эффект гестринона заключается в блокаде взаимосвязей эндогенного прогестерона и прогестеронсвязывающих рецепторов в тканях, так как воздействие его осуществляется преимущественно через рецепторы к прогестерону, в которых и осуществляется блокада, т.е. гестринон обладает прямым антипрогестероновым эффектом. На периферическом уровне гестринон подавляет рост фолликулов, что, естественно, приводит к угнетению синтеза эстрогенов. В отношении андрогенсвязывающих рецепторов гестринон выступает как агонист, нарушая взаимодействие в системе андрогены – рецепторы. Как антигонадотропин гестринон подавляет пиковые выбросы фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, однако их базальная секреция на протяжении менструального цикла не изменяется. Таким образом, гестринон полностью блокирует стимуляцию эндометрия, вызывая в них атрофические процессы и как их следствие псевдоменопаузу. При применении гестринона в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю уровень эстрадиола в плазме периферической крови снижается почти вдвое, прогестерона – на 70%, тестостерона и андростендиола – на 40 и 50% соответственно. Прием гестринона в указанных дозах не вызывает существенных отклонений в продукции пролактина, соматотропина и кортизола. Вместе с тем под воздействием гестринона наблюдается снижение тиреоидсвязывающего глобулина и, соответственно, снижение среднего уровня тироксина; в то же время уровень свободного активного тироксина (Т4) остается неизмененным [6, 23, 27]. “Традиционная” доза гестринона (2,5 мг 2 раза в неделю) считается оптимальной, так как ее увеличение приводит к повышению частоты побочных эффектов, среди которых выделяют три типа: 1) андрогенного характера – акне, себорея, увеличение массы тела, гирсутизм, изменение тембра голоса; 2) гипоэстрогенные воздействия: изменение объема молочных желез, приливы, пигментация кожи; 3) общего характера: головная боль, тошнота, судороги в ногах. В рандомизированных исследованиях установлено, что частота побочных эффектов, вызванных приемом гестринона, находится в пределах 29–42% [2, 5, 8, 13, 27]. Если “чистые” гестагены – прогестагены – главным образом применяют для лечения гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузальном периоде, то в репродуктивном возрасте чаще используют комбинированные соединения – эстроген-гестагенные препараты или так называемые комбинированные оральные контрацептивы (КОК). В качестве эстрогенного компонента наиболее часто употребляются этинилэстрадиол, реже – местранол (последний в организме частично трансформируется в этинилэстрадиол). По активности этинилэстрадиол незначительно превосходит местранол. Прогестагенный компонент представлен производными 19-нортестостерона: норэтинодрел (I поколение); норэтистерон, этинодиола диацетат, линестренол, левоноргестрел, норгестрел (II поколение); дезогестрел, гестоден, норгестимат (III поколение); и производными 17a-гидроксипрогестерона-медроксипрогестерона ацетата. Норэтинодрел и этинодиола диацетат превращаются в организме в норэтистерон. Прогестероновая активность левоноргестрела и норгестрела в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиола диацетатом. Новые дериваты 19-норстероидов, прогестагены III поколения – гестоден, дезогестрел и норгестимат – химически близки к левоноргестрелу, но имеют более выраженное селективное действие на рецепторы прогестерона, подавляя овуляцию в меньших дозах, чем левоноргестрел, норэтистерон и норэтинодрел. Андрогенная активность прогестагенов III поколения значительно снижена в сравнении с левоноргестрелом и, следовательно, характеризуется более низкой частотой побочных реакций андрогенного типа. Более того, прогестагены III поколения не нарушают метаболизм липидов, не оказывают влияния на массу тела, не повышают риск развития сердечно-сосудистой патологии. Новые соединения прогестагенов обеспечивают адекватный контроль менструального цикла и, соответственно, наименьшую частоту нарушений менструальной функции. По данным А.Rigano (1999 г.), наименьшей андрогенной активностью обладает норгестимат, входящий в состав “силеста” (JANSSEN-CILAG). В современных КОК содержание эстрогенного компонента снижено до 30–35 мкг, прогестагенного – до 50–150 мкг, что в соотношении с первыми комбинированными препаратами составляет 1/5–1/10. Однако для лечения ряд авторов [2, 12, 13] рекомендуют использовать КОК с более высокой дозой эстрогенов. В зависимости от вида и дозы эстрогена и прогестагена КОК обладают преимущественно эстрогенным, гестагенным, андрогенным или анаболическим действием. В зависимости от типа прогестагена КОК отличаются не только структурой побочных реакций, но и биологическим действием на организм. Контрацептивное действие комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основано на синергизме центрального и периферического механизмов, т.е. на подавлении овуляции в результате ингибирующего влияния на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему, изменении характера шеечной слизи и изменениях эндометрия, препятствующих имплантации. Влияние КОК на репродуктивную систему в целом заключается в следующем: • гипоталамус–гипофиз: уровень ЛГ и ФСГ снижается до цифр, соответствующих ранней фолликулиновой фазе менструального цикла; предовуляторные пики отсутствуют; яичники уменьшаются в размерах уже в первые 6 мес приема препаратов, макроструктура их соответствует периоду постменопаузы; гистостроение яичников характеризуется наличием атретических фолликулов и развитием фиброзных изменений стромы; отмечается нарушение ответной реакции яичников на введение экзогенных гонадотропинов; • эндометрий: в слизистой оболочке тела матки происходит быстрая регрессия пролиферативных изменений и преждевременное (10-й день цикла) развитие неполноценных секреторных преобразований, отек стромы с децидуальной трансформацией, степень которой варьирует в зависимости от дозы прогестагенного компонента; при длительном приеме КОК нередко развивается временная атрофия желез эндометрия; • шейка матки: наблюдаются гиперсекреция и изменение физико-химических свойств слизи цервикального канала (повышается ее вязкость и волокнистость), препятствующие пенетрации как сперматозоидов, так и микроорганизмов; • в эпителии влагалища отмечаются преобразования, соответствующие лютеиновой фазе менструального цикла [2, 11–14]. Для лечения гиперпластических процессов эндометрия (особенно его предраковых состояний) нередко используют даназол – изоксальное производное 17a-этинил-тестостерона с преимущественным антигонадотропным действием [9, 18, 23, 26]. Фармакодинамический эффект даназола проявляется в развитии искусственной псевдоменопаузы. Антигонадотропное действие препарата заключается в блокировке пиковых выбросов фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов при сохранении базального уровня их секреции. Кроме этого, даназол подавляет компенсаторное увеличение гонадотропинов в ответ на вызванную им же пониженную эстрогенную насыщенность. В организме даназол взаимодействует с большим количеством белков: с энзимами, участвующими в процессах стероидогенеза в половых железах и коре надпочечников; с различными рецепторами (андрогенов, глюкокортикоидов, прогестерона, в меньшей степени эстрогенов); причем в отношении прогестеронсвязывающих рецепторов даназол обладает смешанным действием (агонист/антагонист), а к рецепторам андрогенов и глюкокортикоидов выступает как агонист. Даназол уменьшает продукцию печенью глобулина, связывающего половые стероиды, а также отделяет от последнего тестостерон, увеличивая, таким образом, концентрацию свободного тестостерона в организме. Следовательно, даназол тормозит стероидогенез в яичниках, связывает андроген- и прогестеронзависимые рецепторы в эндометрии и подавляет пролиферативную и секреторную активность эндометриальных (или эндометриоподобных) желез [10]. Оптимальная доза даназола 400 мг/сут, использование более низких доз не позволяет достичь адекватного терапевтического эффекта, более высокие дозы повышают частоту возникновения побочных эффектов, вызванных приемом препарата. Побочные эффекты даназола обусловлены преимущественно его андрогенным влиянием [7, 12]. В большинстве публикаций в качестве гормональных средств, применяемых для лечения гиперпластических процессов эндометрия, рассматриваются “чистые” гестагены, комбинированные эстроген-гестагенные препараты, даназол и антиэстрогены (тамоксифен, таморефин) [2, 5, 9, 13, 14, 18, 23]. Вместе с тем в ряде сообщений упоминается золадекс – агонист гонадолиберина [10, 24, 25]. Несомненно, влияние агонистов гонадолиберина на систему гипотамус-гипофиз-яичники-органы-мишени при патологической трансформации эндометрия оценивается как наиболее эффективное. В то же время высокая стоимость этих препаратов, относительно высокая частота побочных реакций гипоэстрогенного типа, отсутствие статистической достоверности терапевтического эффекта в сравнении с препаратами других групп в совокупности не дают основания для широкого применения агонистов гонадолиберина в качестве препарата выбора терапии гиперпластических процессов эндометрия. Несмотря на успехи гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия, хирургическое вмешательство по-прежнему остается ведущим методом лечения атипических изменений слизистой оболочки тела матки. Вместе с тем показания к хирургическому лечению больных с гиперпластическими процессами эндометрия варьируют в достаточно широких пределах – от впервые диагностированной нелеченой железистой гиперплазии [18] до отсутствия эффекта от гормонотерапии атипической трансформации в течение 12 мес [25]. До недавнего времени основным методом хирургического лечения больных гиперпластическими процессами эндометрия считалась гистерэктомия. Внедрение в клиническую практику гистерорезектоскопии позволило внести существенные коррективы в тактику лечения этих больных. Впервые внутриматочное теплоэнергетическое вмешательство осуществили в 1981 г. М.Goldrath и соавт. Авторы успешно использовали лазерную деструкцию эндометрия для лечения меноррагий. В 1983 г. А.De Cherney, М.Роlаn описали методику электрохирургической абляции слизистой оболочки тела матки. В последние годы гистерорезектоскопия широко применяется для лечения предрака эндометрия. Так, в исследовании R.Gary и соавт. (1994 г.) проведен анализ 600 абляций слизистой оболочки тела матки: у 83% пациенток отмечен полный лечебный эффект, причем без каких-либо интраоперационных осложнений, в 14% наблюдений потребовалось повторное эндоскопическое вмешательство и лишь 7% больным произведена гистерэктомия. Традиционно среди преимуществ гистерорезектоскопии как альтернативы радикальному хирургическому лечению больных с гиперпластическими процессами эндометрия выделяют: а) меньшую травматичность, б) более высокую экономичность (в частности, благодаря значительному снижению послеоперационных койко-дней), в) уменьшение длительности операции (средняя продолжительность гистерэктомии составляет 60 мин, в то время как длительность резектоскопии варьирует в пределах 15–40 мин) [1, 2, 10–13, 18, 23, 25, 26]. А.А.Бахваловой (1998 г.) предложена шкала, позволяющая проводить балльную оценку степени риска рецидива патологической трансформации эндометрия после гистерорезектоскопии. Основными показателями этой шкалы являются возраст пациентки, состояние миометрия и яичников, толщина М-эха, уровни ФСГ, ЛГ и эстрадиола, а также морфотип гиперпластического процесса слизистой оболочки. По мнению автора, к группе низкого риска (наиболее благоприятный исход резектоскопии) относятся пациентки старше 50 лет с железисто-фиброзными полипами на фоне атрофии или пролиферации эндометрия, нормальными размерами матки и неизмененным миометрием и яичниками при низкой концентрации эстрогенов и высоких уровнях гонадотропинов. С широким внедрением гистерорезектоскопии в клиническую практику не только расширились показания к ее применению, но и возникла необходимость упростить методику операции. Помимо совершенствования эндоскопической техники решение данной проблемы связано с предоперационной подготовкой эндометрия. Последний фактор играет немаловажную роль, так как гиперплазированная слизистая оболочка с очагами некроза нередко является источником обильного кровотечения, затрудняющего визуализацию стенок полости матки и, следовательно, выполнение операции. Предоперационная подготовка эндометрия включает как медикаментозный (гормональный), так и механический (вакуум-аспирация) методы. Гормональную подготовку эндометрия перед резектоскопией осуществляют с помощью прогестагенов (дидрогестерон, норэтистерон), антипрогестинов (гестринон), ингибиторов гонадотропинов (даназол), агонистов гонадолиберина (гозерелин, декапептил, нафарелин, бусерелин). Как известно, применение различных групп препаратов неоднозначно сказывается на пролиферативных процессах эндометрия. В связи с этим можно выделить препараты, которым отдается предпочтение. М.Wittaker и соавт. (1995 г.) в качестве препаратов для гормональной подготовки эндометрия использовали гозерелин (Zoladeх, 3,6 мг 28 сут) и даназол (Danazol, 200 мг/сут). Гормонотерапия проводилась в течение 8 нед. При изучении эхоструктуры эндометрия обнаружено, что на фоне приема гозерелина толщина слизистой оболочки (М-эхо) в большинстве наблюдений не превышала 1 мм. У этих больных отмечено уменьшение времени операции и объема затраченной контрастирующей жидкости в сравнении как с пациентками конрольной группы (без гормональной подготовки эндометрия), так и больными, получавшими даназол. С целью подготовки эндометрия к гистерорезектоскопии Э.Н.Попов (1995 г.) применил предоперационный вакуум-кюретаж за 3–5 дней до резектоскопии. Одним из самых спорных вопросов резектоскопического лечения гиперпластических процессов эндометрия является возможность возникновения беременности после абляции эндометрия. По данным J.Goldberg (1994 г.), частота наступления беременности после электрохирургической деструкции слизистой оболочки тела матки не превышает 0,7% (в исследованиях автора только 5 из 714 пациенток забеременели после гистерорезектоскопии, произведенной по поводу рецидивирующих маточных кровотечений; более того, у 1 из них беременность закончилась самопроизвольным выкидышем). С.Wood и Р.Rogers (1993 г.) описали клиническое наблюдение за беременной, подвергшейся ранее гистероскопической резекции эндометрия: беременность закончилась преждевременными родами, причем плод погиб спустя 32 ч после рождения. Тем не менее было бы ошибочным расценивать электрохирургическую абляцию как метод стерилизации, поскольку электродеструкция эндометрия не обеспечивает 100% контрацептивную эффективность (вероятно, ее показателем может служить только стойкая аменорея). Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что гистерорезектоскопия представляет эффективный метод лечения предрака эндометрия, который и является альтернативой гормонотерапии и радикальному хирургическому вмешательству при определенных клинических ситуациях. Заключение Несомненно, в настоящее время гиперпластические процессы эндометрия представляют одну из наиболее актуальных проблем гинекологии. Эта проблема достаточно широко обсуждалась в литературе, изучались как ее отдельные аспекты (ультразвуковая и эндоскопическая диагностика, гормональное и хирургическое лечение), так и комплексные решения (патогенез, диагностика, лечение). Доказано, что гиперпластические процессы эндометрия следует рассматривать не как местный процесс, а как реакцию ткани-мишени в ответ на повреждение гормонального гомеостаза. Именно тяжесть последнего является определяющим в выборе метода лечения больных с патологической трансформацией слизистой оболочки тела матки. В то же время имеющиеся сведения о принципах лечебного воздействия (как в прочем и о диагностике) при патологии эндометрия отличаются многообразием – от крайне щадящих до крайне радикальных.

About the authors

O Yu Romanovskiy

References

Supplementary files