Korrektsiya metabolicheskikh narusheniy sibutraminom kak sposob vosstanovleniya endokrinnoy funktsii reproduktivnoy sistemy u zhenshchin s ozhireniem

Full Text

В настоящее время нет сомнения в том, что избыточная масса тела и ожирение представляют собой быстро растущую угрозу здоровью населения в большинстве стран мира, где частота ожирения составляет 20–30%, а избыточная масса тела наблюдается у 50% общего числа популяции [1]. В том случае, если существующая тенденция изменения индекса массы тела (ИМТ) сохранится, к 2025 г. 45–50% населения США попадут в категорию лиц, страдающих ожирением [2]. Наряду с ростом частоты ожирения неуклонно увеличивается число больных с метаболическим синдромом, согласно критериям АТР III его частота среди взрослого населения США составляет 24% [3]. В настоящее время ожирение рассматривается как хроническое заболевание, сопряженное с высоким риском развития не только сахарного диабета типа 2 (СД 2), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), холелитиаза, остеоартроза, хронической венозной недостаточности, онкологических заболеваний (колоректальный рак, рак молочной железы, рак эндометрия), но и с риском возникновения нарушений эндокринной функции репродуктивной системы. Так, примерно 40% женщин, обращающихся за медицинской помощью в центры по лечению бесплодия, имеют избыточную массу тела, более 15% – страдают ожирением [4]. Высокая частота нарушений ритма менструаций (от аменореи до маточных кровотечений), андрогенизации, снижения фертильности, а также возникновения гормонозависимых карцином у женщин с ожирением указывает на наличие тесной взаимосвязи чрезмерного количества жировой ткани и репродуктивного здоровья [5]. Хотя механизмы влияния жировой ткани на репродуктивную функцию еще не получили однозначной трактовки, однако имеются данные о том, что изменения циркулирующих уровней половых стероидных гормонов могут быть ассоциированы как с избыточным уровнем лептина, так и с инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсулинемией (ГИ), частота и выраженность которых возрастают при увеличении общей жировой массы тела, особенно в висцеральной области [6]. В связи с этим центральное место в комплексном лечении ожирения должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы жировой ткани. Можно полагать, что своевременно проведенное лечение способно предотвратить наступление серьезных последствий ожирения, к числу которых относится формирование гинекологической патологии, а также возникновение акушерских осложнений, манифестирующихся невынашиванием беременности, гестозами, гестационным диабетом. Наряду с немедикаментозными методами воздействия, важная роль в лечении больных с ожирением отводится фармакотерапии [7]. Лечебный эффект может быть направлен как на центральные звенья, регулирующие пищевое поведение, так и на периферические – всасывание жиров в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). К препаратам первой группы относится сибутрамин (маркетируется как "Меридиа" в США и "Редуктил" в Европе), являющийся селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина в синапсах нервных окончаний, что сопровождается повышением их влияния на центральную нервную систему [8]. Сибутрамин обладает двойным механизмом действия: с одной стороны он способствует сокращению объема потребляемой пищи в результате быстрого насыщения, а с другой – увеличивает термогенез и расход энергии [9]. Таким образом, снижение массы тела на фоне лечения меридиа является результатом комбинированного воздействия на a1-, b1–3-адренорецепторы и серотониновые рецепторы (5НТ) гипоталамуса [7]. Целью исследования явилось изучение влияния сибутрамина на метаболические параметры и эндокринную функцию репродуктивной системы женщин с ожирением. Материал и методы В исследование включены 56 женщин в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст 31,3±1,13 года) с ожирением и нарушениями функции репродуктивной системы. Средняя масса тела обследованных больных составила 95,4±3,12 кг, средний показатель ИМТ – 35,2±0,86. Избыточная масса тела была зафиксирована у 9 (16,1%) больных, ожирение I степени (ИМТ 30–35 кг/м2) – у 18 (32,1%), ожирение II степени (ИМТ – 35–40 кг/м2) – у 21 (37,5%) и ожирение III степени (ИМТ>40 кг/м2) – у 8 (14,3%) больных. Средний показатель окружности талии (ОТ) составил 101,2±1,93 см, окружности бедер (ОБ) – 117,7±1,84 см, ОТ/ОБ – 0,86±0,01. Подавляющее большинство больных (46–82,1%) имели абдоминальный тип ожирения. У всех женщин, включенных в исследование, имелись нарушения менструального цикла: у 45 (80,4%) – олигоменорея, у 5 (8,9%) – аменорея II, у 6 (10,7%) больных менструальный цикл был регулярным, при этом у 1 имела место недостаточность лютеиновой фазы и у 5 – ановуляция. Средняя длительность нарушений менструального цикла составила 11,5±1,91 года. У 45 (80,5%) больных отмечено первичное или вторичное бесплодие. Клинические признаки андрогенизации имелись у 42 (75%) больных, среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана–Голлвея было равно 14,6±3,27. У 39 (69,6%) больных при УЗИ были выявлены эхографические признаки синдрома поликистоза яичников (СПКЯ). У больных, включенных в исследование, не было диагностировано СД и гипертонической болезни. Нарушения функции щитовидной железы были исключены на основании предварительного гормонального обследования. Ни одна из больных в течение 3 мес, предшествующих включению в исследование, не принимала гормонотерапии. С целью снижения массы тела всем пациенткам проводили терапию сибутрамином (Меридиа, "Abbot Laboratories", США). Начальная суточная доза для всех больных составляла 10 мг, при потере массы тела за первый месяц менее 2 кг дозу увеличивали до 15 мг в сутки. Общая продолжительность лечения составила 6 мес. На время проведения терапии больным была рекомендована негормональная контрацепция. На фоне лечения ежемесячно оценивали характер менструального цикла, антропометрические параметры (масса тела, ИМТ, ОБ, ОТ, ОБ/ОТ). Исходно и с интервалом в 3 мес во время лечения радиоиммунными методами с использованием тест-систем "Immunotech" (Чехия) или ИБОХ (Беларусь) определяли содержание в сыворотке крови ЛГ, ФСГ, СТГ, тестостерона, эстрадиола (Е2), тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ) согласно приложенным к ним инструкциям. Исследования проводили на 5–7-й день самостоятельного или индуцированного менструального цикла. ГИ и нарушения углеводного обмена диагностировали на основе результатов перорального 2-часового глюкозотолерантного теста (ГТТ) с 75 г глюкозной нагрузки, который проводился исходно, через 3 и 6 мес от начала терапии. Уровни глюкозы и иммунореактивный инсулин (ИРИ) оценивали натощак, а также каждые 30 мин в течение последующих 2 ч исследования. Концентрацию глюкозы определяли на глюкометре фирмы "Джонсон-Джонсон" (США). Нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) диагностировали согласно классификации ВОЗ (1997). Исследование содержания ИРИ проводили методом IRMA, c использованием тест-систем ИБОХ (Беларусь), в соответствии с прилагаемыми к ним инструкциями. Количественную оценку гликемических и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку проводили расчетным путем по величинам молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми, рассчитанными по трапециевидному правилу. Композиционный состав тела оценивали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии по программе "Total Body Tissue Quantitation " на денситометре "Prodigy" фирмы "Lunar" (США). Полученные цифровые результаты обрабатывали методом вариационной статистики с использованием программ "Statistica 5,0" и "Biostat", для определения значимости (достоверности) различий сопоставляемых средних величин использовали критерий Стьюдента (t) и непараметрические критерии Вилкоксона, Манна–Уитни для несвязанных совокупностей, различия считали достоверными при pЈ0,05. Корреляционный анализ проводили с вычислением коэффицента корреляции (r) Пирсона. Результаты исследования В результате проведенных исследований установлено, что после 3 мес лечения потеря массы тела составила 7,9±0,21кг, после 6 мес – 12,2±0,74 кг (p<0,05), что в процентном отношении составило 8,4±0,75% и 12,7±0,68 % соответственно. Клинически значимого снижения массы тела (і5% от исходных значений) после 3 мес достигли 50 (89,3%) больных, после 6 мес – 54 (96,4%). Более детальный анализ динамики массы тела, представленный в табл. 1, свидетельствует о том, что длительность терапии во многом определяет ее успех. Указанные изменения приводили к закономерному уменьшению степени выраженности ожирения. К концу курса терапии ни у одной больной уже не было диагностировано ожирения III степени, примерно в 2 раза уменьшилось число больных с ожирением II степени: 37,5% (до лечения) и 19,6% (по окончании 6-месячного курса лечения), соответственно увеличилось число больных с избыточной массой тела: 16,1%( до лечения) и 23,2%( по окончании 6-месячного курса лечения), а у 15 (26,8%) больных масса тела уже не превышала нормативных значений (табл. 1). На фоне снижения массы тела отмечена динамика показателей ОТ и ОБ. К концу 6-месячного курса терапии ОТ уменьшилась в среднем на 13,6±0,82 см, ОБ – на 10,4±0,56 см. Изменение этих показателей сказалось на величине индекса ОТ/ОБ, который исходно составлял 0,86±0,01 см, через 3 мес – 0,83±0,01 см и через 6 мес – 0,81±0,01 см (p<0,05). Улучшение антропометрических показателей сопровождалось изменением композиционного состава тела. Так, содержание общей массы жировой ткани снизилось с 42,6 ±1,76 до 33,1±2,01 кг, т.е. на 22,3%, тогда как безжировая масса тела уменьшилась лишь на 5,6% (с 47,9±1,41 до 45,2±1,34 кг; p<0,05). Снижение массы жировой ткани не зависело от ее регионального расположения, вместе с тем выявлена зависимость динамики снижения массы жировой ткани от степени потери массы тела (рис. 1). Терапия сибутрамином оказывала положительное влияние не только на антропометрические параметры и композиционный состав тела, но и на показатели углеводного обмена. Однако если средний показатель уровня глюкозы натощак достоверно снизился лишь через 6 мес терапии (4,7±0,18 и 4,2±0,14; p<0,05), то суммарные гликемические ответы на глюкозную нагрузку существенно снизились уже через 3 мес лечения (соответственно 14926,1±488,1 и 13653,2±327,2 ммоль/л; p<0,05). До начала лечения НТГ было диагностировано у 8 (14,3%) больных, к концу терапии случаев НТГ не выявлено. Динамика снижения молярных площадей под гликемическими кривыми положительно коррелировала с процентным снижением массы тела (r=0,202, p<0,05). На фоне сибутрамина значительно уменьшилось содержание как базального уровня ИРИ: 17,7±1,28(исходно), 11,5±1,27(через 3 мес) и 9,8±1,14(через 6 мес) мкЕД/мл; p<0,01), так и молярных площадей под секреторными ответами ИРИ(S ИРИ) (соответственно 8534,9±768,9, 4326,8±764,9 и 4105,7±765,8 мкЕД/мл; p<0,01). При этом установлены положительные корреляционные связи между снижением ИРИ, процентным уменьшением массы тела (r=0,276, p<0,05), жировой ткани (r=0,321, p<0,05) и объемом талии (r=0,421, p<0,05). Наряду с коррекцией метаболических показателей терапия сибутрамином оказывала положительный эффект на содержание гормонов в сыворотке крови. Как видно из данных, представленных в табл. 2, это проявлялось достоверным уменьшением среднего уровня ЛГ, при неизменных показателях ФСГ, нормализацией содержания СТГ, средний показатель которого к концу курса терапии увеличился почти в 3,5 раза. На фоне потери массы тела среднее содержание тестостерона в сыворотке крови пролеченных больных снизилось на 37,9% и достигло нормативных значений у подавляющего большинства больных. Проводимая терапия сопровождалась достоверным возрастанием исходно низкого уровня тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ), содержание которого через 6 мес приема сибутрамина увеличилось на 64,5%, что сказалось на показателях индекса свободных андрогенов и эстрогенов. Корреляционный анализ позволил выявить ряд статистически достоверных взаимосвязей: масса жировой ткани положительно коррелировала с уровнем тестостерона (Т) (r=0,245, p<0,05), процентное снижение массы тела – с уменьшением Т (r=0,380, p<0,05) и свободным андрогенным индексом (САИ) (r=0,480, p<0,05), отрицательно – с повышением ТЭСГ (r=-0,780, p<0,05) и СТГ (r=-0,540, p<0,05). К концу курса терапии диагностировано значительное уменьшение размеров яичников: объем правого яичника (ПЯ) уменьшился с 14,2±1,54 до 10,7±1,62 см3 (p<0,05), левого (ЛЯ) с 12,9±1,2 до 9,6±1,31 см3 (p<0,05). Выявлена прямая зависимость между процентным снижением массы тела, молярной площадью под кривой ИРИ (SИРИ) и объемом яичников (r=0,201 для ПЯ, r=0,510 для ЛЯ; p<0,05) и (r=0,280 для ПЯ, r=0,680 для ЛЯ; p<0,05), а также между САИ и размерами яичников (r=0,855 для ПЯ, r=0,746 для ЛЯ; p<0,05). Коррекция гормональных параметров клинически проявлялась положительными изменениями в характере менструального цикла (рис. 2). Так, если исходно регулярный, преимущественно ановуляторный, менструальный цикл отмечен лишь у 10,7% больных, то через 3 мес терапии число больных с регулярным циклом увеличилось примерно в 4 раза (52,8%), через 6 мес – в 6 раз (66,1%). При этом овуляция восстановилась у 11 (19,6%) больных через 3 мес лечения и у 19 (33,9%) через 6 мес. К концу курса терапии ни у одной больной не было отмечено аменореи, частота олигоменореи уменьшилась почти в 2,5 раза. Задержки менструаций сохранялись у 19 (33,9%) больных, однако значительно уменьшилась их длительность. Исходно задержки менструаций до 1 мес отмечали 12 (21,5%) женщин, от 1 до 3 мес – 21(37,5%) и от 3 до 6 мес – 12 (21,5%) больных, к 6-му месяцу терапии частота коротких задержек менструаций существенно не изменилась – 13 (23,2%), тогда как длительных – значительно уменьшилась и составила 7,1 и 3,6% соответственно. Выявлена зависимость между величиной снижения массы тела и частотой нарушений менструального цикла. На фоне терапии сибутрамином не отмечено побочных эффектов, которые бы явились причиной отмены лечения. В первые недели лечения 6 (10,7%) больных отмечали сухость во рту, 3 (5,3%) предъявляли жалобы на бессонницу, значимых подъемов систолического и диастолического артериального давления отмечено не было. Таблица 1. Степень снижения массы тела на фоне терапии сибутрамином Процентный показатель динамики снижения массы тела 3 мес терапии 6 мес терапии <5 6 (10,7%) 2 (3,6%) 5–10 30 (53,6%) 13 (23,2%) 10–15 15(26,8%) 20 (35,7%) 15–20 5 (8,9%) 15 (26,8%) >20 – 6 (10,7%) Рис. 1. Динамика уменьшения массы жировой и безжировой ткани в зависимости от степени снижения массы тела. Таблица 2. Содержание гормонов в сыворотке крови больных с ожирением до и на фоне терапии сибутрамином, М±m Параметры Исходно Через 3 мес терапии Через 6 мес терапии ЛГ (МЕ/л) 10,5±1,27 7,6±0,72* 6,2±0,72* ФСГ (МЕ/л) 5,7±0,63 5,3±0,46 4,8±0,48 ЛГ/ФСГ 1,9±0,21 1,5±0,17* 1,3±0,23* Т (нг/мл) 2,9±0,26 2,3±0,19* 1,8±0,32* СТГ (нмоль/л) 1,6±0,27 4,1±0,61* 5,7±1,26* ТЭСГ 23,4±1,89 32,6±2,67* 38,5±3,48* Е2 185,2±20,1 201,7±29,3 234,2±16,9* *Достоверные различия с показателями до лечения (p<0,05). Рис. 2. Динамика частоты нарушений менструального цикла до и после лечения. Обсуждение полученных результатов Ожирение, являющееся результатом взаимодействия генетических факторов и условий внешней среды, в настоящее время рассматривается как одна из ведущих причин возникновения нарушений репродуктивной системы. При ожирении часто отмечается ановуляция, нередко формируется СПКЯ, гипер- и неопластические процессы эндометрия, снижается фертильность [6, 10, 11]. Результаты обследования женщин, включенных в данное исследование, убедительно подтверждают негативное влияние ожирения на функциональное состояние репродуктивной системы, об этом свидетельствует высокая частота ановуляций, нарушений ритма менструаций (вплоть до аменореи), бесплодия. У 75% больных наряду с ожирением имелись клинические признаки андрогенизации, которые в совокупности с повышенным уровнем Т и характерной эхографической картиной позволили диагностировать у подавляющего большинства из них СПКЯ. Особенности гормонального фона больных, включенных в исследование, заключались также в снижении уровней СТГ, что может быть следствием ГИ, диагностированной у 71,4% больных, и повышенных концентраций инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), а также результатом избыточного уровня свободных жирных кислот, оказывающих тормозящее влияние на продукцию СТГ [12, 13]. При ожирении увеличивается не только количество жировой ткани, но и активность ферментных систем, участвующих в биосинтезе половых стероидов, что может приводить к повышению экстрагонадального синтеза андростендиона, а также его конверсии в тестостерон и эстрон [14, 15]. Кроме того, при ожирении можно ожидать увеличения гонадального синтеза андрогенов, обусловленного стимулирующим действием избытка инсулина на активность ферментных систем яичника, а также повышения биологически активных фракций андрогенов, за счет ингибирующего влияния инсулина на синтез транспортных белков в печени [16]. С этим согласуются полученные нами данные о низких уровнях ТЭСГ в сыворотке крови женщин с ожирением. Результаты проведенного обследования подтверждают тот факт, что нарушения метаболизма половых стероидных гормонов тесно связаны с избытком массы тела (на что указывают результаты корреляционного анализа) и являются основой возникновения нарушений репродуктивной функции. Однако большое число женщин с ожирением не обращаются к врачам, считая свои расстройства репродуктивной системы не связанными с избытком массы тела. Наряду с этим многие врачи ошибочно начинают лечение нарушений менструального цикла с назначения комбинированных оральных контрацептивов (КОК), которые приводят к дополнительной прибавке массы тела, а лечение ановуляторного бесплодия – со стимуляции овуляции, которая часто не дает положительного эффекта. С 1985 г. ожирение рассматривается как хроническое заболевание, требующее проведения адекватной терапии, включающей применение фармакологических препаратов [17]. С целью снижения массы тела пациенткам проводилась терапия сибутрамином (Меридиа), после 3 мес приема препарата потеря массы тела составила в среднем 8,4±0,75%, после 6 мес – 12,7±0,68%. Следует отметить, что если после 3 мес лечения примерно 1/3 больных снизила массу тела более чем на 10% от исходных значений, то после полугодового курса терапии снижение наблюдали уже у 3/4 больных, причем у каждой 10-й пациентки масса тела снизилась более чем на 20%. Проведенную терапию можно считать весьма успешной, поскольку снижение массы тела даже на 5–10% уже достаточно для уменьшения частоты развития ССЗ, СД и преждевременной смертности [6]. Общая масса тела, хотя и важна, но не является единственным неблагоприятным фактором при ожирении, важное значение имеет также распределение жировой ткани. У 82,1% больных, включенных в исследование, был диагностирован абдоминальный тип ожирения, который является одной из основных составляющих метаболического синдрома [18]. Применение сибутрамина приводило к более выраженному уменьшению ОТ, по сравнению с ОБ, результатом этого явилось достоверное снижение коэффициента ОТ/ОБ и соответственно уменьшение частоты абдоминального ожирения. Однако требуется проведение дальнейших исследований с использованием МРТ или КТ для объективизации диагностики типа ожирения и величины потери массы висцеральной жировой ткани, поскольку только эти методы исследования позволяют визуализировать жировые депо в абдоминальной области [19, 20]. Следует отметить, что снижение массы тела на фоне приема сибутрамина происходило преимущественно за счет потери избытка жировой ткани. Так, согласно данным денситометрии, содержание общей массы жировой ткани за 6 мес лечения снизилось в среднем на 22,3%, тогда как безжировой массы – лишь на 5,6%. При этом величина потери массы тела коррелировала с уменьшением массы жировой ткани, что согласуется с данными ряда других исследований [21, 22]. Потеря массы жировой ткани оказывала положительное влияние на показатели углеводного обмена, о чем свидетельствуют корреляции между количеством жировой ткани, величиной гликемических и инсулиновых ответов на нагрузочный тест. Таким образом, уменьшение массы жировой ткани, которая играет важную роль в механизмах развития ИР и формировании метаболического синдрома, можно рассматривать как основу лечебного эффекта проведенной терапии. Снижение массы тела сопровождалось коррекцией не только метаболических, но и гормональных параметров. Так, через 3 и особенно через 6 мес терапии отмечено достоверное уменьшение содержания ЛГ, увеличение СТГ, ТЭСГ, что приводило к закономерному снижению как общих, так и свободных фракций андрогенов, избыток которых оказывает негативное влияние на процессы созревания фолликулов. Снижение циркулирующих уровней андрогенов можно рассматривать как результат потери массы тела и уменьшения уровней инсулина, что подтверждают данные корреляционного анализа. Интересно отметить, что к концу курса терапии значительно уменьшились размеры яичников, при этом установлена прямая зависимость между процентным снижением массы тела, S ИРИ, САИ и их объемом. Полученные данные дают основание полагать, что изменения в яичниках носят обратимый характер, их можно корректировать, не применяя гормональной терапии, а тем более хирургического лечения. Подобно другим исследователям [5, 23] нами установлено, что снижение массы тела способствует восстановлению ритма менструаций у женщин с ожирением и ановуляцией. Регулярные менструации после 6 мес терапии сибутрамином наблюдались у 66,1% больных, при этом у каждой второй из них была отмечена овуляция. В ранее проведенном нами исследовании [24] показано, что существенные положительные изменения в характере менструального цикла следует ожидать при уменьшении массы тела более 10% от исходных значений. В связи с этим понятно, что у части больных, как правило, с недостаточным уменьшением массы тела, полного клинического эффекта в виде нормализации ритма менструаций не отмечено, хотя положительное влияние терапии все же имелось и выражалось в уменьшении длительности задержек менструаций. Частота олигоменореи длительностью от 1 до 3 мес снизилась примерно в 5 раз, от 3 до 6 мес – в 6 раз, к концу курса терапии уже не было отмечено ни одного случая аменореи. Поскольку всем пациенткам на время проведения лечения была рекомендована негормональная контрацепция, случаев наступления беременности не было. Согласно данным литературы адекватное уменьшение массы тела может способствовать не только восстановлению овуляторных циклов, самостоятельному наступлению беременности, но и повышению чувствительности к индукторам овуляции и эффективности использования методов вспомогательных репродуктивных технологий [10, 11]. Таким образом, полученные результаты еще раз подтверждают высокую эффективность и безопасность применения сибутрамина для уменьшения массы тела, свидетельствуют о коррекции метаболических, гормональных нарушений и положительном влиянии на репродуктивное здоровье женщин. Это позволяет рассматривать применение сибутрамина у женщин с ожирением как способ восстановления эндокринной функции репродуктивной системы.

About the authors

G E Chernukha

V P Smetnik

L I Movsisyan

References

Supplementary files