Prezhdevremennaya nedostatochnost' funktsii yaichnikov: patogenez, diagnostika i zamestitel'naya gormonal'naya terapiya

Full Text

Менструация, материнство и менопауза относятся к кардинальным событиям в жизни женщины. Сдвиг хронологической рамки наступления менархе или выключения функции яичников неизбежно приводит к формированию симптомокомплексов, при которых в патологический процесс вовлекаются не только органы репродукции, но и системы, чутко реагирующие на изменение уровней половых гормонов. В настоящее время все эстроген-дефицитные состояния (уровень Е2 в крови 80 пмоль/л и менее) в зависимости от уровня поражения репродуктивной системы подразделяются на нарушения центрального и яичникового генеза (рис. 1). Яичник – уникальный орган женщины, прекращающий свое функционирование задолго до окончания ее жизни. По образному выражению Н. Woollet [1]: “Преждевременная менопауза выбивает женщину из марафонского забега задолго до ожидаемого финиша”. Под терминами “преждевременная недостаточность яичников” (ПНЯ),“преждевременное выключение функции яичников” (ПВФЯ), “преждевременное истощение яичников” (ПИЯ),“преждевременная менопауза” (ПМ) принято подразумевать симптомокомплекс, формирующийся у женщин моложе 40 лет и проявляющийся вторичной аменореей, симптомами выраженной гипоэстрогении и бесплодием на фоне повышенного уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) [2, 3]. Возраст прекращения менструаций, при котором правомерна постановка диагноза ПНЯ, является предметом дискуссии; он оценивается в пределах 35–43 лет. Сегодня частота ПНЯ, по разным данным, составляет от 1–3% [4, 5] до 10% женской популяции. На основании ранее проведенных исследований ПНЯ относили к категории необратимых состояний. В 1969 г. G.Jones и М. de Morales-Ruehsen [6] описали 3 пациенток с вторичной аменореей, бесплодием, высоким уровнем гонадотропинов и сохраненным фолликулярным аппаратом, у которых крайне редко возникали самостоятельные менструации. Подобное состояние было охарактеризовано как синдром резистентных яичников, или Савадж-синдром по имени одной из этих пациенток [3]. C.О’Herlity и соавт. [7] для этой клинической ситуации предложили термин скрытая форма ПНЯ. Согласно современным воззрениям ПНЯ может развиваться вследствие снижения фолликулярного пула; нарушенного фолликулогенеза и ускорения процесса апоптоза и атрезии фолликулов. Физиологическая менопауза наступает тогда, когда количество фолликулов в яичнике достигает определенной критической величины от 100 до 1000, и прекращается процесс их созревания. Средний возраст наступления менопаузы около 50 лет [8]. Около 1% женщин достигают менопаузы к 60 годам, и около 1–2% – до 40 лет [9]. Патогенез и клиника Точная природа преждевременного выключения функции яичников неясна. Это состояние описывается как “многофакторный синдром”, в развитии которого могут принимать участие генетические факторы (нарушения на коротком и длинном плече X хромосомы: дефект гена ZFX и генов, расположенных на участке Xq 21,3-q27; Xq-26,1-q27; Xq133-q21,1), ферментопатии (галактоземия), аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные факторы внешней среды, а также дефекты в структурах гонадотропинов и/или их действия [2, 10]. Генеалогический анализ, проведенный нами у 70 пациенток с ПНЯ (средний возраст 32,8±1,5 года, продолжительность заболевания 4,71±0,48 года), показал, что в родословной по материнской линии у 20% наших пациенток отмечены различные нарушения ритма менструаций, при этом в 14,2% случаев были указания на раннее выключение функции яичников. Анализ становления менструальной функции, продолжительности менструального цикла у больных с ПНЯ не позволили выявить каких-либо особенностей, которые бы в пубертатном и юношеском возрасте настораживали наших пациенток в отношении повышенного риска возникновения в дальнейшем преждевременного выключения функции яичников. Наиболее частой причиной, приводящей к формированию яичниковой недостаточности (в 30% случаев), явились различные стрессовые ситуации. Согласно точке зрения A. Vermeulen [11] хронический стресс относится к ведущим повреждающим факторам, воздействующим на эндокринные железы. Индивидуальное восприятие повышенных физических и психических нагрузок может изменять регуляторную функцию иммунной системы и через повышение уровня кортикостероидных гормонов оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось. Преждевременное выключение функции яичников с исходом в гипергонадотропный гипогонадизм в конечном итоге приводит к изменению функционирования гипоталамической и лимбической систем и секреции нейрогормонов, в результате чего снижается активность допаминергических и повышается активность норадренергических структур, вследствие чего снижается уровень b-эндорфинов, серотонина, допамина и изменяется терморегуляция, появляются приливы, гипергидроз, а также развиваются гипертензия и ожирение. У подавляющего большинства (85,5%) наших пациенток начало заболевания проявлялось нарушением регулярности менструального цикла по типу олигоменореи. Внезапное прекращение менструаций отмечено у 10 (14,2%) пациенток. На фоне прекращения менструаций ранние симптомы дефицита женских половых гормонов в виде вазомоторных и эмоциональных вегетативных нарушений отмечены у 48 и 77,5% соответственно. Эти расстройства были средней степени тяжести по данным индекса Куппермана (15,2±1,8 балла) и оценки качества жизни по анкете MENQOL (вазомоторные симптомы 8,2±3,8 балла, физическое состояние 37,5±8,3 балла, сексуальная сфера 8,1±3,4 балла, психологическое состояние 25,6±6,8 балла). Отсутствие тяжелых климактерических расстройств у пациенток с ПНЯ можно объяснить тем, что в отличие от женщин в периоде физиологической менопаузы у наших пациенток еще не произошло возрастного изменения структур гипоталамической и лимбической систем. Еще одним отличием ПНЯ от своевременной менопаузы явилась низкая частота и отсутствие выраженных симптомов атрофии урогенитального тракта. Из 70 обследованных больных только у 9 (12,8%) были симптомы атрофического вагинита и у 2 (2,8%) наблюдалось нарушение мочеиспускания по типу поллакиурии. У 1/3 женщин после 55 лет отмечаются симптомы урогенитальной атрофии, и их возникновение связано с падением уровня эстрогенов ниже 50 пмоль/л [12]. В нашем исследовании уровень эстрадиола составил в среднем 69,4±20,3 пмоль/л, что, по-видимому, и объясняет низкую частоту урогенитальных расстройств у наших больных. В то же время дефицит эстрогенов, приводящий к прекращению пролиферативных процессов во влагалище и уменьшению количества коллагена, частичной элиминации лактобацилл, а также снижению кровотока в стенке влагалища с последующим уменьшением транссудации, в конечном итоге может способствовать формированию серьезной патологии урогенитального тракта. Согласно многочисленным данным литературы, при дефиците женских половых гормонов в течение более 10 лет частота развития атрофического вагинита достигает 73,7% [3]. Средняя продолжительность заболевания у наших больных составила 4,71±0,48 года. Следует подчеркнуть, что в генезе развития урогенитальных расстройств, безусловно, определенную роль играет абсолютное количество в эпителии и строме влагалищной стенки эстрогеновых рецепторов, при этом не выявлено корреляции между возрастом и количеством рецепторов [13]. Возможно, определенная роль в формировании этого процесса принадлежит составу соединительной ткани и ее биохимическим характеристикам [14, 15]. Снижение соотношения протеогликаны/коллаген влияет на формирование фибрилл коллагена, увеличение числа поперечных соединений, их диаметр и функцию. Описанные изменения в парауретральной соединительной ткани обусловлены не только низким уровнем эстрадиола, но и включением некого возрастного механизма старения уротелия [16]. Наши пациентки с ПНЯ были моложе 40 лет, составляя относительно молодую группу, у них еще не были задействованы механизмы старения уротелия. Рис. 1. Эстроген-дефицитные состояния: эстрадиол крови (Е2) < 80 пг/мл. • Центрального генеза: – гипогонадотропная аменорея – гиперпролактинемия • Яичникового генеза: – физиологическая менопауза – ятрогенная менопауза, в том числе хирургическая – ПНЯ: - резистентные яичники - преждевременное истощение яичников - дисгенезия гонад Рис. 2. Источники андрогенов у женщин. Гормональный статус Оценка гормонального статуса пациенток с ПНЯ свидетельствовала о достоверном повышении уровня ФСГ до 93,3±8,9 МЕ/л и ЛГ – 77,7±9,5 МЕ/л, что в 13,7 и 10,2 раза соответственно превышает базальную секрецию гонадотропинов. Подобные высокие уровни гонадотропинов при ПНЯ отмечены в работах В.П. Сметник [2] и многих других исследователей. У больных с гипергонадотропным гипогонадизмом представляет интерес определение индекса ЛГ/ ФСГ, так как для данной патологии характерны три типа этого индекса: ЛГ/ФСГ=1, <1 и >1. У наших больных индекс ЛГ/ФСГ=1 встречался в 7,14% случаев, >1 – в 22,8% и в 70,06% случаев этот показатель был менее 1. Таким образом, у 70,06% больных мы выявили косвенный дифференциально-диагностический признак, позволяющий предположить истощение фолликулярного пула по типу формирования синдрома истощения яичников. У 22,8% больных можно заподозрить синдром резистентных яичников [2]. Содержание эстрадиола у наших больных составило 69,4±20,3 пмоль/л, что значительно ниже его уровня в раннюю фолликулярную фазу у женщин с регулярными менструациями. Особый интерес представляет анализ у больных с ПНЯ секреции андрогенов как яичникового, так и надпочечникового генеза. В этом отношении имеются существенные различия при своевременной (физиологической) и преждевременной менопаузе. Как известно, главные предшественники эстрогенов – андрогены (андростендион и тестостерон) синтезируются как в клетках внутренней теки стромы яичников, так и в надпочечниках. Наступление физиологической менопаузы не отражается заметно на продукции андрогенов в отличие от остальных половых стероидов, в связи с чем они обнаруживаются в значительных количествах в крови, оттекающей по яичниковой вене, особенно это касается андростендиона [17]. В репродуктивном возрасте андростендион, тестостерон секретируются и надпочечниками, и яичниками, в то время как D5 андрогены – дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С) примерно на 70–80% от их общего количества продуцируются надпочечниками (рис. 2). Затем основная их часть на периферии путем конверсии превращается в андростендион, тестостерон и дегидротестостерон (самый “сильный” андроген) и эстрогены. Таким образом, с наступлением естественной менопаузы основная часть тестостерона, с одной стороны, образуется путем периферической конверсии из андростендиона и ДГЭА-С, при этом содержание его в отличие от эстрогенов резко не снижается, а наоборот, может возрастать, особенно его свободные фракции. С другой стороны, из-за снижения уровня эстрадиола в печени уменьшается продукция глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ), и в крови повышается уровень свободной, биологически активной фракции тестостерона [18]. Поэтому у значительного процента женщин при своевременной менопаузе отмечается относительная гиперандрогения. Несколько другие гормональные соотношения, касающиеся баланса андрогенов, были выявлены у женщин с ПНЯ. В нашем исследовании у 39 (55,7%) из 70 больных мы также отметили колебание уровня тестостерона от 0,7 до 1,0 пмоль/л, что в среднем составило 0,8±0,1 пмоль/л и в 2–2,5 раза было ниже показателей контрольной группы. В целом по группе уровень тестостерона составил 1,0±0,2 пмоль/л, что соответствовало нижней границе нормы, принятой в лаборатории эндокринологии НЦАГиП РАМН, и в 1,8 раза было ниже показателей контрольной группы. В работе Falsetti и соавт. [19] у больных с ПНЯ обнаружено снижение уровня тестостерона. При этом 52,5% этих пациенток страдали идиопатической формой ПНЯ, а у 45% был выявлен аутоиммунный генез заболевания. Однако в противоположность нашим результатам этими авторами одновременно с падением уровня тестостерона было выявлено достоверное снижение в плазме андростендиона и дегидроэпин–андростендиона, в то время как согласно нашим результатам уровни кортизола и ДГА-S не отличались от контрольной группы. Мы считаем, что снижение секреции яичниками андрогенов у больных с ПНЯ является еще одним неоспоримым доказательством справедливости нашего суждения об аутоиммунном генезе ПНЯ, так как при любом аутопроцессе в конечном итоге развивается сочетанная недостаточность эндокринных желез. Со временем этот процесс поражает не только яичник, но и надпочечник. У больных с ПНЯ отмечается дефицит не только эстрогенов, но и андрогенов, что не свойственно механизмам физиологического выключения яичников при своевременном наступлении менопаузы, так как при этом надпочечник частично берет на себя функцию яичника. Несмотря на сходство изменений, происходящих в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе при своевременном и преждевременном выключении яичников, не следует ставить знак равенства между этими эстроген-дефицитными состояниями. Соответственно, и заместительную гормональную терапию (ЗГТ) следует проводить с учетом индивидуальных изменений гормональных параметров. ЗГТ при ПНЯ Учитывая, что при ПНЯ нами выявлена абсолютная недостаточность эстрогенов, уровень эстрадиола составил 69,4±20,3 пмоль/л, использование препаратов женских половых стероидов следует рассматривать как “первую линию” лечебного воздействия, направленного на восполнение дефицита эстрогенов. Решение о ЗГТ должно приниматься совместно больной и лечащим врачом. Несмотря на клинические проявления дефицита эстрогенов, согласие на прием гормональных препаратов нам удалось получить только у 27 (62,7%) из 43 пациенток. Основными принципами ЗГТ у пациенток с ПНЯ являются: • Использование натуральных эстрогенов в минимальных эффективных дозировках, создающих концентрацию эстрадиола в плазме крови на уровне ранней фолликулярной фазы менструального цикла. • Поскольку пациентки по возрасту относятся к репродуктивному периоду, преимущественно используется циклический режим ЗГТ (двухфазные эстроген-гестагенные препараты). • Индивидуальный подбор препарата с учетом особенностей клинического течения ПНЯ и гормонального статуса пациентки. • Раннее назначение ЗГТ, обеспечивающее профилактику остеопороза и сердечно-сосудистой патологии. ЗГТ при ПНЯ имеет некоторые особенности. Согласно точке зрения V. Beral [20] у женщин репродуктивного возраста риск развития рака молочной железы ниже, чем в постменопаузе. Это дает право использовать ЗГТ по крайней мере до возраста естественной менопаузы (даже если при этом ее продолжительность превысит 5 лет), а при необходимости и больше. При этом, безусловно, необходимо соблюдать все принципы и рекомендации, направленные на безопасное использование половых гормонов, в частности уменьшение дозы эстрогена после нескольких лет использования ЗГТ (переход на препараты, содержащие 1 мг эстрадиола) и переход на непрерывную схему терапии (монофазные эстроген-гестагенные препараты) через 5 лет использования циклического режима. По мнению некоторых ученых [21, 22], пациенткам с ПНЯ требуются более высокие дозы гормонов, поскольку в отличие от естественной менопаузы, при которой наблюдается постепенное растянутое во времени уменьшение эндогенного образования женских половых гормонов, при ПНЯ этот процесс ускорен во времени. В последние годы появились предложения о целесообразности добавления к традиционной ЗГТ инъекции тестостерона. Подобные рекомендации были предложены также пациенткам с двусторонней овариэктомией, у которых в 40% случаев отмечаются симптомы дефицита андрогенов, однако исследований в этом плане проведено крайне мало [23]. Согласно сообщению S.Kalantaridou в Национальном институте здоровья США проводится трехлетнее плацебо-контролируемое исследование, в котором наряду с традиционным ЗГТ больным с ПНЯ назначают трансдермально 150 мг тестостерона [24]. Поскольку у большинства пациенток с ПНЯ в клинической картине помимо симптомов эстрогенного дефицита имеются проявления андрогенной недостаточности (апатия, депрессия, снижение работоспособности, сексуальная дисфункция и др.), предпочтительно назначение препаратов, содержащих прогестагены – производные 19-нортестостерона. К таким препаратам относится климонорм (2 мг эстрадиола валерата в течение 21 дня в сочетании с 0,15 мг левоноргестрела в последние 12 дней). Благодаря тому, что левоноргестрел является одним из наиболее сильных прогестагенов, доза 150 мкг/сут достаточна для защиты эндометрия. В такой низкой дозе левоноргестрел обладает очень незначительной остаточной андрогенностью, которая проявляется, главным образом, в антидепрессивном и антиастеническом эффекте (т.е. действие на ЦНС), а также слабом анаболическом и пластическом эффектах. При этом нет негативного влияния на липиды крови (печеночного эффекта), поскольку в печени преобладает эффект эстрогена, стимулирующего синтез белков и усиливающего утилизацию ЛПНП. Климонорм оказывает благоприятное влияние не только на соматическое состояние (купирование вазомоторных симптомов), но и на психоэмоциональную сферу пациенток с ПНЯ (снижение депрессии, тревоги, психической утомляемости и напряженности, повышение уверенности в себе, когнитивных функций, устойчивости к эмоциональным стрессам, улучшение способности справляться с ежедневными задачами и адаптивных реакций). При этом осуществляется надежная регуляция менструального цикла и защита эндометрия от нежелательных пролиферативных изменений (профилактика гиперплазии), а также костной ткани и коллагеновых структур урогенитального тракта от возможных разрушительных последствий эстрогенного дефицита, что доказано в процессе наблюдения за пациентками, получающими климонорм в перименопаузе [25, 26]. Таким образом, у пациенток с преждевременным выключением яичников климонорм обеспечивает все необходимые эффекты и является препаратом первого выбора. Климонорм соответствует современным принципам ЗГТ, содержит низкие дозы гормонов, хорошо переносится и характеризуется высокой безопасностью при длительном применении.

About the authors

L A Marchenko

G V Tagieva

L M Il'ina

References

Supplementary files