Fibrozno-kistoznaya mastopatiya

Abstract

Вопросы патогенеза, диагностики и лечения дисгормональных заболеваний молочной железы в последние годы приобретают все большую актуальность. Это связано со стойкой тенденцией к росту доброкачественных заболеваний молочных желез, в том числе фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ).Несмотря на успехи медицины, возросшие возможности ранней диагностики и усилия ученых всего мира, число женщин, страдающих ФКМ, не снижается, а имеет тенденцию к росту, делая своевременную диагностику заболеваний молочных желез проблемой не только онкологов, но и врачей других специальностей.

Full Text

Вопросы патогенеза, диагностики и лечения дисгормональных заболеваний молочной железы в последние годы приобретают все большую актуальность. Это связано со стойкой тенденцией к росту доброкачественных заболеваний молочных желез, в том числе фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ) [1]. Изучение демографических аспектов эпидемиологии заболеваний молочных желез показывает, что репродуктивное поведение, характеризующееся снижением числа родов, поздним деторождением, большим количеством абортов, укорочением периода грудного вскармливания, во многом определяет рост заболеваемости ФКМ. Несмотря на успехи медицины, возросшие возможности ранней диагностики и усилия ученых всего мира, число женщин, страдающих ФКМ, не снижается, а имеет тенденцию к росту, делая своевременную диагностику заболеваний молочных желез проблемой не только онкологов, но и врачей других специальностей. При диффузной форме мастопатии может преобладать железистый, фиброзный или кистозный компонент. По степени выраженности диффузного поражения молочных желез различают 3 степени, деление которых носит условный характер по соотношению соединительнотканного, железистого компонентов и жировой ткани. Степень 1 – нерезко выраженная. Состояние, при котором жировая ткань преобладает над паренхиматозной. Степень 2 – средней выраженности. Жировая ткань и плотные структуры находятся приблизительно в равных соотношениях. Степень 3 – резко выраженная. Структура молочных желез представлена преимущественно железистыми элементами, жировая ткань представлена скудно. Такое распределение по степени выраженности имеет определенное значение, поскольку позволяет не только диагностировать, но и подбирать тактику лечебных мероприятий и сроки повторных исследований. ФКМ с преобладанием железистого компонента (аденоз) характеризуется высокодифференцированной гиперплазией долек железы. Клинически проявляется болезненностью, нагрубанием и диффузным уплотнением всей железы или ее участка. Аденоз наблюдается у молодых девушек в конце периода полового созревания, а также у женщин в начальных сроках беременности как преходящее состояние. Для ФКМ с преобладанием фиброза характерны фиброзные изменения междольковой соединительной ткани, пролиферация внутрипротоковой ткани с сужением просвета протока железы. Клиническая картина характеризуется болезненностью, при пальпации железы определяются уплотненные, тяжистые участки. Фиброзные процессы преобладают у женщин более старшего, пременопаузального возраста. ФКМ с преобладанием кистозного компонента характеризуется наличием множественных кистозных образований эластической консистенции. Кистообразование характерно для женщин в возрасте старше 50 лет. Довольно часто в кистах возможно возникновение пролиферативных процессов в эпителии, выстилающем стенку кисты, с образованием папиллярных образований. Патогенез мастопатии Процессы роста, развития и формирования молочных желез находятся под сложным контролем эндокринной системы. Их состояние меняется в зависимости от гормонального фона, как в результате физиологических процессов (в динамике менструального цикла в различные возрастные периоды жизни женщины), так и при патологических состояниях репродуктивной системы [2]. Значительную роль в патогенезе развития дисгормональных заболеваний молочных желез играет нарушение соотношения между эстрогенами и прогестероном. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового альвеолярного эпителия и стромы, в то время как прогестерон противодействует этим процессам, обеспечивает дифференцировку эпителия и прекращение митотической активности [3, 4]. Основная роль прогестерона заключается в стимуляции развития альвеол. Под его влиянием в лютеиновую фазу происходят отек и набухание внутридольковой стромы, реактивная трансформация эпителия и миотелия. Именно этим объясняется повышение чувствительности, некоторое нагрубание, увеличение молочных желез до менструации. Недостаточность прогестеронового воздействия приводит к пролиферации соединительнотканного и эпителиального компонентов молочной железы. У некоторых женщин вследствие подобной пролиферации развивается обструкция протоков при наличии персистирующей секреции в альвеолах. С течением времени это приводит к увеличению альвеол и формированию кистозных полостей. Роль гиперэстрогении в формировании гормонально-зависимых заболеваний молочных желез подтверждается многими клиническими наблюдениями о наличии мастопатии у женщин с дисфункциональными маточными кровотечениями, ановуляторным бесплодием, миомой матки, эндометриозом, т.е. при патологии, для которой характерна гиперэстрогения. Известно, что у 97,8% женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринными гинекологическими заболеваниями выявлена патологическая перестройка молочных желез. Отмечено, что у женщин с нерегулярным менструальным циклом преимущественно по типу олигоменореи поражение молочных желез отмечается в 64,5%, причем гиперпластические процессы в молочных железах обнаруживаются в 2 раза чаще, чем в эндометрии. При гинекологических заболеваниях, сопровождающихся дисфункциональными маточными кровотечениями, сопутствующее поражение молочной железы обнаруживается в 57,6% случаев. При вторичной аменорее патология молочных желез встречается у 43,6% пациенток, среди пациенток с синдромом поликистозных яичников – в 25% случаев [5, 6]. Полученные данные позволили сформулировать концепцию о единстве патогенетических механизмов, приводящих к изменениям в молочных железах и гениталиях при различных формах нейроэндокринной патологии. Частота и выраженность патологических изменений молочных желез коррелирует с частотой и длительностью гинекологических заболеваний. Поэтому больные с дисфункцией яичников, гиперпластическими процессами эндометрия, хроническим аднекситом, генитальным эндометриозом и миомой матки составляют группу высокого риска по развитию заболеваний молочных желез. В генезе развития патологии молочных желез среди гормонов передней доли гипофиза особое место занимает пролактин [7]. Пролактин стимулирует обменные процессы в тканях молочных желез на протяжении всей жизни женщины. Совместно с эстрогенами и прогестероном контролирует не только формирование, но и функциональную активность молочной железы, стимулируя лактацию. Пролактин способствует активному росту эпителиальных клеток, особенно в сочетании с прогестероном, повышает чувствительность к наиболее активной фракции эстрогенов эстрадиолу, в связи с чем может способствовать развитию пролиферативных процессов в тканях молочных желез. Под влиянием пролактина увеличивается число рецепторов эстрогенов в молочной железе, ускоряется рост эпителиальных клеток, что оказывает большое влияние на развитие доброкачественных и злокачественных заболеваний молочных желез [8]. Известно, что хроническая гиперпролактинемия нарушает циклическое выделение гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду секреции лютеинизирующего гормона, ингибирует действие гонадотропинов на половые железы. При этом галакторея является частым, но не обязательным симптомом. Как уже указывалось, пролактин способен повышать содержание рецепторов эстрадиола в ткани молочной железы, а также оказывать прямой стимулирующий эффект на пролиферативные процессы в периферических органах репродуктивной системы, реализующийся путем усиления синтеза эстрогенов в яичниках [4]. Вне беременности и лактации патологическое повышение пролактина может явиться причиной напряжения молочных желез: нагрубания, болезненности, увеличение объема. Таким образом, гиперпролактинемия как самостоятельный фактор и особенно в сочетании с гиперэстрогенией обусловливает высокий риск развития заболеваний молочных желез. Гормоны щитовидной железы (тироксин, трийодтиронин) играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке эпителиальных клеток молочной железы, влияют на процессы синтеза и метаболизма стероидных гормонов яичников. Эстрадиол в свою очередь стимулирует функцию щитовидной железы, так как повышает ее чувствительность к тиреотропному гормону. Отклонение от физиологической секреции тиреоидных гормонов, являющихся модулятором действия эстрогенов на клеточном уровне, может способствовать прогрессированию нарушений органогенеза гормонально-зависимых структур и формированию гиперпластических процессов. Действие тиреоидных гормонов, основных регуляторов метаболических процессов на уровне ядра клеток, наиболее активно проявляется в формировании железистого аппарата и стромы молочных желез. Под их влиянием в молочной железе регулируется уровень рецепторов эпидермального ростового фактора, который стимулирует процессы пролиферации эпителиальных клеток и тормозит их функциональную дифференцировку. В литературе накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о связи мастопатии с заболеваниями щитовидной железы. У 64% женщин с различными формами мастопатии выявлена патология щитовидной железы [9]. Если раньше мастопатию связывали с развитием тиреотоксикоза, то в последние годы установлено, что чаще при этом диагностируется снижение тиреоидной активности щитовидной железы. В настоящее время считают, что снижение функции щитовидной железы повышает риск развития мастопатии более чем в 3 раза. В репродуктивный период андрогены в той или иной степени снижают интенсивность циклических изменений, создавая субстрат для формирования гормонозависимого патологического процесса. Следует отметить, что андрогены надпочечников способны оказывать влияние на гормоночувствительные ткани как путем периферической конверсии в эстрон, так и при контакте с соответствующими рецепторами. В возникновении дисгормональной патологии молочных желез опосредованную роль играют заболевания печени. Как известно, в печени происходит ферментативная инактивация и конъюгация стероидных гормонов. Выявлено неблагоприятное действие избытка половых гормонов на функцию печени. Заболевания гепатобилиарного комплекса чаще всего инициируют развитие хронической гиперэстрогении вследствие замедленной утилизации эстрогенов в печени. Эти данные подтверждаются большой частотой гиперпластических процессов в молочных железах при заболеваниях печени [5]. Значительная роль в регуляции молочных желез отводится гормонам поджелудочной железы, в частности инсулину, который совместно с прогестероном, пролактином и кортикостероидами обусловливает развитие протоков в молочных железах. Имеются данные и о роли простагландинов в возникновении мастопатии. Под влиянием избытка простагландинов изменяется просвет сосудов железы, проницаемость сосудистой стенки, нарушаются гемодинамика и водно-солевой обмен, что приводит к тканевой гипоксии [10]. Простагландины способствуют развитию симптомов масталгии – болей в молочных железах, особенно в предменструальные дни, вызывают отек тканей. Таким образом, можно отметить, что основные биологические процессы в молочной железе протекают под воздействием различных гормональных факторов путем их непосредственного взаимодействия друг с другом через различные механизмы и нарушение сложных гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-яичниковых взаимоотношений изменяет чередование циклических процессов в женском организме. Поломка их приводит к возникновению заболеваний, морфологическим субстратом которых является пролиферация эпителия выводных протоков и железистых структур молочных желез. Терапевтические подходы к лечению мастопатии Знание сложных механизмов структурно-функционального развития молочной железы и методов диагностики его нарушений чрезвычайно важно для определения терапевтических подходов к ФКМ. Терапия ФКМ традиционно предполагала применение средств, нормализующих нейропсихический статус, улучшающих функцию паренхиматозных органов, адаптогенов, витаминов, ферментов, неспецифических противовоспалительных средств, препаратов йода. Широкое распространение в последние годы получили различные гомеопатические средства, фитотерапия [14]. Безусловно, назначение перечисленных препаратов является обоснованным и направлено на различные звенья процесса формирования патологических изменений в ткани молочной железы. Но, учитывая гормональную зависимость ткани молочной железы, патогенетической терапией ФКМ является гормональная коррекция нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. В лечении ФКБ ведущее место занимает системный подход, который подразумевает обязательное лечение экстрагенитальной патологии, коррекцию функций важнейших органов и систем (в том числе печени), психоэмоционального статуса женщины. СИМПТОМЫ МАСТОПАТИИ Мастопатия включает в себя комплекс физических, вегетативных и эмоциональных симптомов, при этом на первый план выступает циклическая болезненность и нагрубание молочных желез, обусловленная венозным застоем и отечностью стромы (симптомы мастодинии). Для диффузной формы мастопатии характерны болевые ощущения в молочных железах различного характера и интенсивности, усиливающиеся за несколько дней до ожидаемой менструации. В ряде случаев заболевание молочных желез может проявляться тяжелыми субъективными ощущениями в виде продолжительных болей, иррадиирующих в область плеча, подмышечную область, лопатку, что является типичным проявлением диффузной мастопатии. Мастодиния нередко сочетается с головными болями, отеками, повышенной нервной возбудимостью, беспокойством, чувством страха. Методы оценки состояния молочных желез В настоящее время считается общепризнанной необходимость ежегодного обследования состояния молочных желез у женщин старше 30 лет. Однако с профилактических позиций его целесообразно проводить у всех женщин с дисфункцией яичников, гормонально-зависимыми заболеваниями яичников, матки и патологией щитовидной железы. Большинство авторов подчеркивают значение комплексного подхода, включающего клинический, цитологический, рентгенологический, ультразвуковой методы обследования [2, 16, 17]. Клинический метод Наиболее доступным, простым и безопасным из них является клинический метод. Он предполагает анализ анамнестических данных, осмотр и пальпацию молочных желез. Недостаток этого метода очевиден: зачастую клинические опухоли выявляются с опозданием, частота диагностических ошибок может составлять 40–50%. Рентгенологическое исследование Основным методом объективной оценки состояния молочных желез является рентгеномаммография. Этот вид обследования позволяет распознать патологические изменения в молочных железах в 95–97% наблюдений, в том числе непальпируемого рака молочной железы [19–21]. Более точными методами рентгенологического исследования, не получившими широкого распространения в связи с дороговизной и высокой дозовой нагрузкой, являются компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Одним из информативных методов исследования молочной железы является ультразвуковой (УЗИ), позволяющий выявить основные формы доброкачественных заболеваний молочных желез [18–21]. Кроме того, УЗИ является самым безопасным на сегодня методом при обследовании беременных, кормящих женщин, детей и подростков, молодых женщин в возрасте до 35 лет. Недостатком его является невозможность выявления микрокальцинатов, являющихся одним из первых признаков злокачественного перерождения, а также низкая информативность при чрезмерном развитии жировой ткани. Цитологический метод Цитологический метод исследования при диагностике злокачественных опухолей информативен в 93–95% случаев. Чувствительность данного метода составляет 97–98,7%, специфичность – от 76 до 80% [11]. Термометрия В середине прошлого века при обследовании молочных желез широко применялся метод термографии. Являясь абсолютно безвредным, он прост и доступен. Однако термография не позволяет детализировать структуру железы, а при небольших, глубокорасположенных узлах эффективность метода сводится к нолю [11, 12]. Более перспективным считается метод СВЧ-радиотермометрии, так как он позволяет определить изменение глубинной температуры тканей и органов, являющейся интегральным показателем уровня биоэнергетических процессов, и может служить относительным показателем их морфофункционального состояния [4, 13]. Гормональные средства Следует отметить, что назначение гормональных средств требует тщательного предварительного обследования и правильного подбора препаратов, поскольку при неудачном выборе терапии может наблюдаться обострение болевого синдрома, пролиферация тканей молочных желез, вплодь до развития узловых образований, возникновения кист и т.д. Для консервативного лечения мастопатии в последние годы успешно применяют антиэстрогены. Одним из таких препаратов является тамоксифен, механизм действия которого основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в тканях молочных желез. Многолетний опыт показывает, что препарат успешно применяется в онкологической практике в терапии рака молочных желез. Кроме того, с внедрением антиэстрогенов в клиническую практику появилась реальная возможность успешного лечения ФКМ. После 10–12-недельного приема препарата значительно уменьшаются симптомы масталгии, рентгенологически отмечается уменьшение плотности железистого и фиброзного компонентов за счет снижения объема гиперплазированных элементов. В последние годы изучается эффективность представителя нового поколения антиэстрогенов – ралоксифена, блокирующего a-эстрогеновые рецепторы молочной железы и эндометрия. В клинике препарат применяется для профилактики остеопороза в виду его специфического действия на костную ткань. В настоящее время проводится изучение возможности применения ралоксифена при доброкачественных заболеваниях молочных желез. Учитывая большую роль гиперпролактинемии в патогенезе мастопатии, логичным представляется назначение полусинтетического алкалоида спорыньи парлодела, обладающего свойствами гипоталамического и гипофизарного агониста дофамина. Бромкриптин нашел широкое применение в гинекологической, неврологической, нейрохирургической практике, в частности для лечения микро- и макроаденом гипофиза [1, 15]. Весьма эффективно и патогенетически обосновано применение препарата у больных с пролактиномами гипофиза, а также при функциональной гиперпролактиновой аменорее и бесплодии. При мастопатии препарат назначают с целью коррекции проявлений латентной гиперпролактинемии. Доказано благоприятное влияние антагонистов гонадотропинов и агонистов рилизинг-гормонов на все формы гиперпластических процессов в молочных железах. Их назначение особенно показано при сочетании ФКМ с миомой матки и/или эндометриозом. При использовании антагонистов гонадотропинов (даназол, неместран) наблюдается снижение активности пролиферативных процессов как железистого, так и фиброзного компонентов на фоне инволюции этих структур [3]. Даназол – производное синтетического стероида 17a-этинилтестостерона. Препарат вызывает снижение частоты пульсирующих выбросов гонадотропин-рилизинг-гормонов в гипоталамусе, оказывает прямое действие на стероидогенез в яичниках, конкурентно связывая ряд ферментов, участвующих в синтезе стероидных гормонов. Не оказывает эстрогенного действия, обладает слабой андрогенной активностью с сопутствующим анаболическим эффектом. Среди гормональных препаратов последнего поколения, применяемых при лечении ФКМ, внимания заслуживает комбинированный стероидный препарат "Ливиал" (тиболон). В клинической практике ливиал применяют для лечения больных с менопаузальными расстройствами. Уникальность данного препарата заключается в том, что активное стероидное соединение, являясь производным 19-норстероидов, оказывает одновременно эстрогенное, гестагенное и слабоандрогенное действие. Препарат обладает способностью изменять метаболизм эстрадиола путем быстрого и активного связывания его с эстрогенными рецепторами молочных желез и перехода эстрадиола в менее активную фракцию – эстрон сульфат, который практически не вызывает пролиферативных процессов в органах-мишенях. В ведении больных мастопатией важная роль принадлежит низкодозированным комбинированным гормональным контрацептивам (КОК). История их использования берет свое начало с 1960 г., когда G.Pincus доказал, что применение эстроген-гестагенных препаратов подавляет овуляцию у 100% женщин [16]. Позже были выявлены лечебные свойства КОК при гиперпластических процессах молочных желез. Многие исследователи сходятся во мнении о протективном действии этих препаратов в отношении доброкачественных заболеваний и рака молочных желез [16, 17]. При длительном применении низкодозированных КОК частота ФКМ снижается на 40%, это связано с обеспечением функционального покоя основных структур молочных желез [3, 18]. Механизм действия КОК включает в себя подавление гонадотропной функции гипофиза посредством торможения выработки синтезируемых гипоталамусом рилизинг-гормонов, что приводит к торможению овуляции. Лечебное воздействие препаратов выражается в уменьшении и исчезновении симптомов масталгии в течение первых месяцев применения, при этом наблюдается прогрессивное снижение частоты (40%) ФКМ. Учитывая потенциальную роль эстрогенов в развитии мастопатии, предпочтительны низкодозированные гормональные контрацептивы, (мерсилон, фемоден, регулон, новинет, силест и др.) [22, 23]. С момента появления первых КОК содержание в одной таблетке эстрогенного компонента уменьшилось более чем в 7 раз, а гестагенного – более чем в 130 раз. Научные исследования в области пероральной контрацепции направлены на разработку прогестинов, которые обладали бы высокой прогестагеновой и антиовуляторной активностью в низких дозах [7, 10]. Одним из результатов этих исследований явилась разработка гестодена – гестагена III поколения с улучшенными клинико-фармакологическими свойствами, который, в частности, входит в состав препаратов Фемоден, Логет, Линдинет. По сравнению с другими гестагенами гестоден, являясь наиболее активным, не метаболизируется при первичном прохождении через печень, обладает 100% биодоступностью и по своим эффектам наиболее близок к естественному прогестерону. Наличием у гестодена некоторого антиминералокортикоидного действия объясняется меньшая частота таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с другими гестагенами. Мы имеем большой опыт применения препаратов компании "Гедеон-Рихтер", в частности для контрацепции у женщин с ФКМ. Линдинет является низкодозированным КОК и характеризуется высокой контрацептивной эффективностью, регуляцией менструального цикла и низкой частотой побочных эффектов. В состав препаратов "Новинет" и "Регулон" входит дезогестрел – прогестаген III поколения, являющийся производным левоноргестрела. Активным метаболитом дезогестрела является 3-кетодезогестрел, обладающий уникальной селективностью в отношении прогестероновых рецепторов и высокой прогестагенной активностью при пероральном введении. Несмотря на метаболические превращения, биодоступность дезогестрела (часть принятой вовнутрь дозы, которая достигла системного кровотока) составляет более 80%. Помимо метаболических превращений на активность прогестагенов также оказывает влияние связывание с альбуминами и глобулинами крови. Связываясь с глобулинами, стероиды становятся неактивными. Связывание с альбуминами неспецифично и непрочно. Только свободный прогестаген может связываться с рецепторами того или иного органа и оказывать на него то или иное воздействие. Так, в крови только 12–32% общего 3-кетодезогестрела связывается с глобулином, связывающим половые стероиды, 66% связывается с альбумином и лишь 2–3% остается свободным. Таким образом, 3-кетодезогестрел в небольшом количестве связывается с глобулином и реальное воздействие на организм оказывает около 68–70% 3-кетодезогестрела, находящегося в организме женщины. Отличительной особенностью линдинета, новинета и регулона является минимальное содержание этинилэстрадиола (не более 35 мкг), что сводит к минимуму риск развития эстрогензависимых побочных эффектов. Установлено, что гестагены III поколения гестоден и дезогестрел, содержащиеся в этих препаратах, снижают пролиферативную активность опухолевых клеток молочных желез и, следовательно, являются наиболее предпочтительными. Таким образом, в арсенале врачей имется много возможностей в диагностике, лечении и профилактике ФКМ. Но до сих пор современной науке еще не удалось до конца установить причину развития ФКБ и создать узконаправленные патогенетические лекарственные средства, однако существующие уже сейчас препараты позволяют с достаточной эффективностью воздействовать на основные симптомы, существенно снижая социальный дискомфорт, вызываемый этим заболеванием.