Kandidoznyy vul'vovaginit u beremennykh zhenshchin: sovremennye podkhody k lecheniyu

Full Text

Актуальность Урогенитальные инфекции (УГИ) являются актуальной проблемой акушерства и гинекологии. У гинекологических больных инфекционный процесс, как правило, характеризуется персистирующим течением, формированием дисплазий шейки матки и цервикальной карциномы, анатомическими поражениями репродуктивных органов, что способствует нарушению репродуктивной функции (формированию маточной и трубной форм бесплодия) [1–3]. Особую значимость УГИ приобретают во время беременности вследствие значительной распространенности (инфицировано до 50% беременных женщин). УГИ являются причиной осложненного течения беременности (невынашивание плода, пиелонефрит беременных, многоводие, плацентарная недостаточность), родов (преждевременные роды, преждевременная отслойка плаценты, аномалии родовой деятельности), гнойно-воспалительных осложнений в родах и послеродовом периоде. В частности, причиной преждевременных родов в 45–50% случаев являются различные варианты УГИ. Особую тревогу вызывает риск анте- и интранатального инфицирования плода [4–6]. В последние годы отмечается рост заболеваемости кандидозным вульвовагинитом (КВВ – наиболее часто встречающаяся клиническая форма кандидоза гениталий), частота которого достигает 30–35% среди беременных женщин, а в отдельных группах беременных (эндокринологические больные, ВИЧ-инфицированные) этот показатель увеличивается до 60%. Высока также степень инфицированности новорожденных, особенно с маленькой массой тела: кандидоз слизистых оболочек полости рта выявлен у 20% новорожденных, матери которых были инфицированы грибами рода Candida. Частота инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, обусловленных грибами родаCandida, колеблется от 15,1 до 25,8%. Беременные и родильницы с вагинальным кандидозом могут быть источником как внутриутробного, так и постнатального инфицирования новорожденных. Анализ клинических данных за 20-летний срок наблюдений выявил рост частоты кандидозной инфекции у новорожденных в 7 раз. Кандидозная инфекция у новорожденных с очень маленькой массой тела при рождении может быть представлена как врожденным кандидозом (результат трансплацентарного или восходящего инфицирования плода), так и приобретенным – кандидозом кожи и слизистых, а также кандидемией с диссеминацией грибов Candida spp. в органы и ткани. Достоверными факторами риска развития диссеминированных форм кандидоза у новорожденных являются маленькая масса тела при рождении(£1500 г) и гестационный возраст менее 32 нед. Фактором риска развития врожденного кандидоза считают вульвовагинит у матери при беременности [7, 8]. Эпидемиологический анализ источников инфицирования новорожденных показал, что инфицирование младенцев происходило преимущественно материнскими штаммами Candida [1, 9–11]. Этиология и патогенез КВВ Из всех видов грибов рода Candida наиболее патогенным и значимым в клинической практике является С. аlbicans, однако патологический процесс у человека может быть вызван и другими представителями этого рода: С. glabrata, C. tropicalis, C. kefyr, C. krusei, C. guilliermondii, C. famata, С. zeylanoides, C. lusitaniae и др. [6, 12, 13]. Грибы Сandida spp. являются факультативными анаэробами, это условно-патогенные микроорганизмы. На основании данных электронной микроскопии установлено, что дрожжевая клетка (бластоспора) имеет типичное для грибов этого рода строение: многослойную клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму с включением гликогена и большого количества рибосом, центральную и несколько мелких вакуолей, крупное ядро. Имеет значение строение клеточной стенки, так как она активно участвует в клеточном метаболизме, содержит полисахариды, которые обладают антигенными свойствами. Маннанопротеины клеточной стенки грибов Сandida spp. играют основную роль в процессах колонизации, адгезии и инвазии грибов этого рода [13–16]. Благодаря клеточной стенке и плотной микрокапсуле грибы рода Сandida защищены от воздействия лекарственных веществ, что в определенной степени может быть причиной недостаточной эффективности проводимой антимикотической терапии [12, 13, 17]. Грибы Сandida диморфны, так как способны существовать в виде бластоспор, а также псевдомицелия (удлиненные клетки, возникшие в процессе почкования, выглядят в форме нитей) и/или мицелия (группа или масса грибных нитей), которые могут прорастать эпителиальную клетку до ядра, вызывая разряжение цитоплазмы, разрушение ядра и гибель клетки [12, 18]. Псевдомицелиальные и мицелиальные элементы гриба способны выделять специфические вещества (адгезины или лиганды), подавляющие прикрепление нейтрофилов к Candida и снижающие активность хемотаксиса лейкоцитов. Патогенез кандидоза достаточно хорошо изучен. Существенная роль в развитии кандидоинфекции принадлежит факторам патогенности, к которым отнесены некоторые ферменты и эндотоксины (протеазы, фосфолипазы, эластазы)Сandida spp. [12, 14]. Критическим этапом формирования микотического процесса является адгезия грибов, которые взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности эпителиоцитов слизистых оболочек. Способность грибов рода Candida к адгезии варьирует в пределах рода, различна у отдельных штаммов грибов. Существуют естественные препятствующие процессу адгезии механизмы защиты: физиологическая бактериальная нормобиота, низкий рН вагинального секрета. Следующий этап инфекционного процесса – инвазия грибов в толщу эпителия и возникновение при этом тканевых реакций. Инвазии препятствует усиленная десквамация эпителия и внедрение в эпителий нейтрофильных гранулоцитов, которые образуют скопления вокруг клеток гриба и образуют микроабсцессы. Нейтрофилы располагают рядом фунгицидных систем: лизоцим, лактоферрин, катионные белки, система миелопероксидазы, метаболиты кислорода, что позволяет им элиминировать элементы грибов. Макрофаги также потенциально способны к уничтожению условно-патогенных грибов [16, 17, 19]. Варианты взаимодействия грибов с эпителиоцитами слизистой оболочки влагалища различны: кандидоносительство (встречается у 20% здоровых женщин, присутствие грибов не сопровождается клиническими проявлениями заболевания и в подавляющем большинстве случаев не требует применения антимикотических препаратов), острый кандидоз гениталий, хронический рецидивирующий кандидоз. Известно, что у гинекологических больных кандидоинфекции способствуют определенные факторы риска: длительный прием антибиотиков (преимущественно широкого спектра действия), кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивных препаратов. Определенное значение имеют нарушения обмена веществ, функциональной активности органов эндокринной системы, иммунодефицитные состояния. При хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий гинекологические заболевания являются фоновой патологией и выявлены у значительного числа больных; эндокринологическая патология (сахарный диабет типа 1 и 2, заболевания щитовидной железы) обнаружена более чем у 50% женщин [12, 16, 20]. КВВ у беременных женщин. КВВ во время беременности, на наш взгляд, является особой, требующей отдельного рассмотрения формой микотического процесса. Какие же факторы способствуют возникновению КВВ во время беременности, каковы причины высокой частоты КВВ у беременных женщин? Роль иммунной системы в успешном течении беременности доказана. Во время физиологически протекающей беременности возникают особые иммунологические условия, обеспечивающие состояние временного частичного иммунодефицита. Следует отметить, что нормально развивающаяся беременность не сопровождается дефицитом Т-клеток, но соотношение клеточных субпопуляций (T-лимфоциты хелперы 1-го типа/T-лимфоциты 2-го типа – цитотоксические) изменяется в пользу цитотоксических клеток. При этом возникает состояние временного частичного иммунодефицита, что и обеспечивает с иммунологических позиций вынашивание плода. Выявлены также изменения гуморального звена иммунитета: снижение уровня иммуноглобулинов класса G (IgG) в сыворотке крови беременной женщины (вследствие переноса IgG через плаценту), умеренное компенсаторное увеличение уровней IgА и IgМ [5, 17]. Беременность также сопровождается угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов (хемотаксис, бактерицидность), что усиливает восприимчивость к инфекции. Имеет значение действие белков зоны беременности, в частности: хорионический гонадотропин появляется через 12 дней после оплодотворения, присутствует в большом количестве в циркулирующей крови и является сильным ингибитором пролиферативной реакции материнских лимфоцитов. Существенное значение также имеет иммуносупрессорное влияние собственных лимфоцитов плода. Изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунной системы, действие белков зоны беременности и влияние фетальных лимфоцитов – основные звенья физиологической иммунной супрессии при нормально протекающей беременности. Не вызывает сомнения связь эндокринной и иммунной системы, которая проявляется на всем протяжении беременности. Доказано, что половые стероиды являются иммунорегуляторами, влияние повышенных уровней половых стероидов на состояние вагинального эпителия при беременности весьма значительно: эстрогены усиливают образование гликогена и адгезию грибов Candida spp. в клетках вагинального эпителия, изменяют pH вагинальной среды. Высокие уровни прогестерона угнетают пролиферацию лимфоцитов в крови беременной, что способствует усилению супрессорной активности Т-клеток. Все эти факторы (иммунная супрессия, подавление функциональной активности нейтрофилов, усиление адгезии грибов) способствуют увеличению частоты КВВ во время беременности [3, 9, 13, 19]. Прогнозировать возникновение или обострение КВВ в преддверии родов также возможно у женщин, имевших эпизоды заболевания до беременности, перенесших различные инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и получавших по их поводу специфическую антимикробную терапию в I и II триместрах настоящей беременности [7]. КВВ может быть диагностирован на любом сроке беременности, но наиболее высокая степень колонизации грибамиCandida и клиника КВВ отмечены в III триместре беременности. КВВ во время беременности имеет некоторые особенности течения: увеличение частоты случаев, рефрактерных к лечению, высокую частоту рецидивов. КВВ у беременных имеет и некоторые клинические особенности. Яркая картина заболевания (обильные творожистые бели, пастозность и гиперемия слизистых оболочек вульвы, влагалища, шейки матки, губок наружного отверстия уретры) в большинстве случаев не сопровождается субъективными жалобами, заболевание протекает в виде вульвовагинита или вагинита, в то время как для гинекологических больных характерны поражения слизистых оболочек вульвы, влагалища, уретры, эктоцервикса, перигенитальный дерматит, многочисленные жалобы на зуд, чувство жжения, дизурические явления, диспареунию. Жалобы гинекологических больных, как правило, превалируют над клиническими проявлениями заболевания [5, 21, 22]. Самодиагностика КВВ ненадежна и опасна, приводит к чрезмерному применению противогрибковых препаратов местного действия. Во всех случаях для постановки клинического диагноза необходимо применять лабораторную диагностику: микроскопия патологического материала позволяет выявить дрожжевые почкующиеся клетки, псевдомицелий, мицелий Candida spp., культуральное исследование – рост колоний Candida spp. Следующий этап диагностики – видовая идентификация возбудителя. Идентификация Candida albicans выполняется с помощью экспресс-теста на образование ростковых трубок in vitro в сыворотке крови или с использованием хромогенной среды "Candi Select"; для выявления других видов Candida применяют тест-системы Auxacolor-2, Fongiscreen-4h (BIO RAD), Api 20 C AUX (BIO MERIEUX) [23–25]. Основным возбудителем кандидоза гениталий при беременности является Candida albicans (95% всех случаев). Эти грибы, как правило, высокочувствительны к антимикотическим препаратам, в связи с чем определение чувствительности выделенных возбудителей к антимикотикам следует проводить только в случаях неэффективности стандартной терапии [19, 23, 25, 26]. Современные подходы к лечению КВВ у беременных женщин Современная, адекватная терапия УГИ предупреждает инфицирование плода и развитие тяжелых осложнений у матери и новорожденного. К "идеальному препарату" для лечения инфекций нижних отделов урогенитального тракта необходимо предъявлять ряд требований. Он должен обладать широким спектром антибактериального или антимикотического действия. При этом препарат не должен влиять на функциональную активность лактобацилл и подавлять их биологический цикл. Обязательным условием является хорошая переносимость пациентками, безопасность для матери и плода во всех триместрах беременности [11, 27]. Вследствие того, что беременные женщины потенциально исключены из клинических исследований по этическим соображениям, для большинства препаратов отсутствуют доказательные данные об их эффективности и безопасности во время беременности. Использование лекарственных средств (ЛС) у данной категории пациентов продолжает оставаться малоизученной областью как в отношении риска, так и в отношении пользы. Выявление тератогенных свойств ЛС затруднено из-за естественного фона пороков развития, различной видовой специфичности, не позволяющей экстраполировать экспериментальные данные, полученные у животных, на человека. Кроме того, многие ЛС вызывают поведенческие, функциональные, отсроченные или редкие неблагоприятные эффекты, которые остаются неучтенными. Физиологические изменения при беременности в свою очередь могут приводить к изменению фармакокинетики ЛС, что часто ведет к их субоптимальному дозированию [22, 27]. Назначать ЛС беременным необходимо по строгим показаниям, лишь в случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск для плода, используя ЛС с установленной безопасностью и длительным опытом применения у беременных, причем в минимальных эффективных дозах. По возможности, рекомендуется избегать назначения препаратов в I триместре беременности. Достоверные данные о потреблении ЛС при беременности, полученные в ходе эпидемиологических исследований, в нашей стране отсутствуют [7, 27–29]. Для повышения безопасности фармакотерапии беременных целесообразно внедрение в клиническую практику единых категорий риска ЛС, например, используемых в Государственном реестре лекарственных средств (классификация Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами США – FDA). В 1980 г. FDA опубликовала положения о категориях риска при беременности, которые приняты в настоящее время и в России [27–29]: • А. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) не выявлено риска неблагоприятного действия на плод. • В. РКИ у беременных не проводились, ЛС принимали ограниченное число женщин, риск для плода не установлен. • С. Исследования на животных выявили неблагоприятное действие на плод, РКИ у беременных женщин не проводились, однако потенциальная польза может оправдать использование ЛС, несмотря на возможный риск. • D. Есть доказательства риска неблагоприятного действия ЛС на плод человека, польза может оправдывать использование лекарственного средства. • Х. Доказано тератогенное действие на плод человека, риск превышает потенциальную пользу ЛС. По мнению Е.А.Стриженок и соавт., 44,6% всех назначений ЛС у беременных женщин не включены в классификацию FDA, их риск при беременности неизвестен. Особенно опасным для плода является периконцепционный период (4 нед до зачатия и 8 нед после него) [27]. Современные подходы к лечению КВВ у беременных женщин остаются предметом дискуссии. Показано и возможно ли использование системных антимикотических препаратов? Антимикотические средства системного действия Антимикотические средства системного действия (АССД) традиционно относят к токсическим медикаментам, их использование при беременности ограничено микозами, угрожающими жизни (гистоплазмоз, кокцидиоидоз, бластомикоз и др.). Информация по использованию АССД для лечения КВВ при беременности немногочисленна. Крупномасштабные исследования по использованию АССД не были проведены, и некоторые данные по их применению при беременности у человека, представленные в научной литературе, являются описаниями отдельных случаев. Амфотерицин В – полиен, который многие годы являлся "золотым стандартом" в лечении эндемичных, угрожающих жизни беременной женщины микозов, проходит через плаценту. Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности препарата проведено не было. Однако в многочисленных сообщениях о применении амфотерицина B на всех стадиях беременности данные о неблагоприятном влиянии на плод отсутствуют. Данных о проникновении полиенов в грудное молоко нет, вместе с тем неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не отмечено. Результаты применения липосомальных форм амфотерицина В при беременности немногочисленны. Амфотерицин B весьма токсичен и не используется для лечения КВВ не только у беременных, но даже у гинекологических больных [11, 29]. Из системных препаратов группы азолов для лечения КВВ в гинекологической практике применяют кетоконазол, итраконазол, флуконазол. Рассмотрим возможность использования азолов при беременности. Доказано, что кетоконазол угнетает синтез стероидов в гонадах и надпочечниках плода, может влиять на дифференцировку половых органов у человеческого зародыша, которая, как известно, осуществляется под влиянием локальных концентраций половых гормонов. Этот препарат для лечения КВВ у беременных не используется. Известны лишь единичные случаи применения кетоконазола для лечения синдрома Кушинга в последнем триместре беременности [11]. Сообщения об использовании итраконазола при беременности у человека отсутствуют. Биодоступность перорально применяемого итраконазола непредсказуема, и для успеха лечения, по-видимому, необходимо достижение концентрации препарата в крови 0,5 мкг/мл и более (определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии). Эмбриотоксичность и тератогенность итраконазола доказана в экспериментах с лабораторными животными [11, 30]. Итраконазол отнесен к категории риска C, в связи с чем применение его для лечения КВВ у беременных женщин не показано. Имеются сообщения о том, что флуконазол в высоких дозах обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием. У лабораторных животных тератогенные эффекты флуконазола могут быть дозозависимыми. Вместе с тем был проведен мониторинг, оценивающий безопасность флуконазола в лечении генитального кандидоза: не было выявлено никаких необычных эмбриональных аномалий среди 289 женщин, которые получали единичные или многократные дозы флуконазола (150 мг) за некоторое время до или в течение беременности. Кроме того, проведена проспективная оценка исходов беременностей после применения флуконазола в I триместре: сравнили 226 женщин, получавших этот препарат (в дозе 150 мг), с 452 женщинами, получавшими нетератогенные препараты. Никаких различий в частоте самопроизвольных выкидышей, врожденных аномалий, маленькой массы тела новорожденных найдено не было [11]. Несмотря на представленные позитивные данные, флуконазол все же отнесен фармацевтической компанией-производителем к категории риска C, так как крупномасштабные доказательные клинические исследования по безопасности его использования у беременных женщин выполнены не были. Таким образом, в связи с тем что все представленные системные антимикотические препараты из группы азолов отнесены к категории риска С, их применение для лечения КВВ при беременности не показано и не целесообразно [11, 29]. Интравагинальная терапия КВВ у беременных женщин Имидазолы (бутоконазол, клотримазол, миконазол, терконазол, эконазол и др.) и полиеновые препараты (нистатин, натамицин – пимафуцин) – основа местного (интравагинального) лечения КВВ у беременных женщин! Надо отметить, что врачи широко используют эти лекарственные вещества в виде вагинальных свечей и таблеток для лечения КВВ при беременности. Проспективные и ретроспективные клинические исследования показали, что препараты для интравагинальной терапии имеют вполне приемлемую безопасность [5, 9, 11, 28, 30]. Большинство производителей ЛС, однако, предостерегают против их использования в I триместре. Центры контроля за заболеваниями и их профилактикой настоятельно рекомендуют только полиеновые препараты (нистатин, натамицин) для лечения КВВ в I триместре беременности [16, 22, 26]. В лечении КВВ считаем целесообразным применение только интравагинальных препаратов, выбор которых зависит от срока беременности. Препараты группы азолов следует применять во II и III триместрах, полиены могут быть использованы с I триместра беременности. Важным вопросом является применение препаратов в период лактации. Известно, что основные факторы иммунитета новорожденный получает от матери через молозиво и молоко: секреторный IgА, компоненты комплемента, лактоферрин, лизоцим, хемотаксический фактор, факторы, стимулирующие синтез интерферона. Клеточные компоненты молока способствуют защите от кишечных и респираторных инфекций, содержат все классы сывороточных Ig, препятствуют проникновению потенциальных аллергенов. Выбор препарата зависит не только от срока беременности, но и от вида возбудителя. Известно, что при выявлении резистентных к азольным препаратам видов Candida spp. показано применение полиеновых антимикотических средств. Механизм противогрибковой активности полиенов заключается в физико-химическом взаимодействии этих препаратов со стеролами цитоплазматической мембраны грибов. В результате такого взаимодействия образуются поры, через которые происходит потеря цитоплазматического содержимого грибной клетки. Поскольку мишенью действия полиенов являются структурные элементы грибов, а не ферменты, то формирование лекарственной устойчивости может быть результатом сложных генетических процессов, приводящих к изменению биосинтеза компонентов мембраны. Вероятность таких событий невелика, с чем и связана очень низкая частота устойчивости к полиенам [29]. Современный антифунгальный препарат "Пимафуцин" (натамицин) – противогрибковый тетраеновый антибиотик с фунгицидной активностью к грибам Candida spp., не токсичен, не нарушает вагинального микробиоценоза. Действующим началом пимафуцина является натамицин – противогрибковый антибиотик широкого спектра действия из ряда полиенов, продуцируемый актиномицетами Streptomyces natalensis. Натамицин связывается с эргостеролом клеточных мембран гриба, разрушает их и вызывает гибель грибной клетки, оказывает фунгицидный эффект. Интравагинальное применение пимафуцина (по 100 мг в виде вагинальных суппозиториев в течение 6 дней) эффективно у значительного числа беременных. Нежелательные клинические проявления при приеме препарата отсутствовали у всех беременных. Эффективность лечения, оцененная в исследованиях многих авторов, составляет 86–92% (клинико-микологическая излеченность). Пимафуцин может быть использован как при беременности (начиная с I триместра), так и в период лактации. Применение таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, показано только при наличии кандидоза кишечника [2, 4, 5, 9]. Таким образом, КВВ – частое осложнение беременности, лечение обязательно из-за возможного инфицирования плода, осложненного течения родов и послеродового периода. Выбор антимикотика для интравагинального применения зависит от срока беременности и видовой принадлежности грибов рода Candida. В некоторых случаях необходимы повторные курсы антимикотической терапии. Применение системных антимикотических препаратов не показано. Интравагинальная антимикотическая терапия оправдана и высокоэффективна.

About the authors

A K Mirzabalaeva

References

Supplementary files