Klinicheskoe znachenie regulyatornykh autoantitel v razvitii platsentarnoy nedostatochnosti u zhenshchin s otyagoshchennym akusherskim anamnezom

Full Text

Известно, что беременность у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (ОАА) (самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода в анамнезе) нередко осложняется развитием плацентарной недостаточности, приводит к задержке развития плода, внутриутробной гипоксии и гибели плода, нарушениям развития новорожденного. Изучение причин, лежащих в основе патологии беременности, а также совершенствование тактики ведения беременности у данной категории женщин имеет большое значение. Исследования последних лет свидетельствуют об участии патологических аутоиммунных процессов в формировании нарушений маточно-плацентарного кровотока у беременных с ОАА. Доказана патологическая роль избыточной продукции аутоантител (а-АТ) к фосфолипидам (А.А.Мерзлякова, А.Ф.Добротина, 2002), нативной и денатурированной ДНК для развития беременности (Н.Е.Ястребова и соавт, 1987; R.Schwarts, 1986). Проводятся исследования, посвященные различным проблемам иммунопатологии беременности (А.Б.Полетаев, 2001). Тем не менее множество вопросов, касающихся иммунологических аспектов беременности, остается мало изученными. Целью данной работы явился анализ значимости изменений сывороточного содержания ряда а-АТ для оценки риска развития плацентарной недостаточности, а также оптимизация ведения беременных женщин с ОАА. Материал и методы В ходе работы проведено комплексное обследование 40 беременных с ОАА на сроках 10–41 нед беременности. Возраст пациенток составлял от 23 лет до 41 года. У 11 (28%) обследованных женщин предыдущая беременность завершилась одним самопроизвольным абортом. Два и более самопроизвольных аборта отмечены в анамнезе у 9 (23%) женщин. Прерывание беременности по медицинским показаниям в связи с внутриутробной гибелью плода ранее было произведено у 5 (13%), в связи с замершей беременностью – у 14 (35%) пациенток. Преждевременные роды в анамнезе произошли у 1 (3%) беременной. Из экстрагенитальных заболеваний у обследованных беременных встречались железодефицитная анемия у 17 (43%) и хронический пиелонефрит у 9 (23%). Течение настоящей беременности осложнилось развитием первичной плацентарной недостаточности (ПН) у 4, вторичной – у 23 пациенток. Диагноз ПН устанавливали по совокупности клинических и инструментальных данных о состоянии фетоплацентарной системы, наличия угрозы прерывания, УЗИ (участки отслойки и нечеткая визуализация хориона в I триместре беременности, преждевременное созревание плаценты, инфаркты в области плаценты во II и III триместрах беременности), допплерометрии (нарушения кровообращения в артериях пуповины, маточных артериях во II и III триместрах беременности), данных компьютерной томографии (появление спонтанных децелераций, отсутствие акселераций в III триместре беременности), показателей гемостаза. В ходе развития беременности всем женщинам периодически проводили общеклинические лабораторные исследования, включающие общие анализы крови и мочи, биохимические исследования крови. Диагностика возможных нарушений системы гемостаза включала определение фибриногена, каолинового время свертывания, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), определение растворимых комплексов фибрина-мономера (РФМК), антитромбина III. Спонтанную агрегацию тромбоцитов определяли по методу Wu et Hoak (1974 г.). Исследование индуцированной агрегационной функции тромбоцитов производили с помощью визуального метода А.С.Шитиковой (1984 г.), в котором оценивали агрегацию в богатой тромбоцитами цитратной плазме после добавления АДФ, коллагена, норадреналина и других агонистов (индукторов агрегации) и с помощью графической регистрации процесса на агрегометре. В I триместре беременности у всех женщин на основе твердофазного ИФА с помощью метода ЭЛИ-П-Комплекс (Л.Г.Кузьменко, А.Б.Полетаев, 2004) проводили определение сывороточного содержания а-АТ класса IgG к хорионическому гонадотропину (ХГЧ), двуспиральной ДНК, Fc-фрагментам иммуноглобулинов, фосфолипидсвязывающемуb2-гликопротеину I и антиидиотипических антител, связывающихся с a-АТ к b2-гликопротеину I (а-а b2). Как было установлено в предварительных исследованиях А.Б.Полетаева (2002 г.), у здоровых беременных интенсивность реакции исследуемой сыворотки с любым из белков-антигенов не выходит за пределы от –15 до + 40 условных единиц по отношению к реакции референс-сыворотки (эталона). Результаты и обсуждение В зависимости от уровней определяемых а-АТ все обследованные беременные были разделены на две группы. Основную группу составили 25 беременных с патологически высокими или аномально низкими уровнями определяемых а-АТ. Контрольную группу (группу сравнения) составили 15 беременных с нормальным уровнем определяемых а-АТ. При сравнительном анализе содержания а-АТ у женщин основной группы патологическое превышение уровней а-АТ к ДНК, b2-гликопротеину I и соответствующих антиидиотипических а-АТ (а-а b2) наблюдали у 11 (44%) беременных. При этом уровни антител к ХГЧ и Fc-фрагментам иммуноглобулинов у них оказались в пределах нормы. Данный вариант повышения продукции а-АТ к b2-гликопротеину I, соответствующим антиидиотипам и ДНК расценивали как проявление антифосфолипидного синдрома (Л.Г.Кузьменко, А.Б.Полетаев, 2004; Y. Shoenfeld, 2005). Исследование параметров коагулограммы у таких пациенток выявило увеличение содержания РФМК, повышение фибриногена, удлинение каолинового времени свертывания и АЧТВ. У 8 из 11 женщин была также повышена спонтанная агрегация тромбоцитов. У всех женщин была диагностирована субкомпенсированная ПН. У 4 (16%) беременных наблюдали патологически повышенный уровень только а-АТ к ХГЧ (уровни остальных а-АТ оказались в пределах нормы). В коагулограммах 2 женщин с анти-ХГЧ-синдромом наблюдали незначительное удлинение каолинового времени свертывания, у 2 других показатели системы гемостаза были в пределах нормы, а плацентарная недостаточность была компенсированной. Патологически низкие уровни всего исследуемого спектра а-АТ были выявлены у 6 (24%) женщин. Предполагается, что снижение сывороточного содержания а-АТ ниже физиологических значений является признаком общего снижения активности иммунной системы (поликлональная иммуносупрессия), сопровождается избыточным накоплением в организме продуктов катаболизма в результате недостаточного клиренса, что в свою очередь вызывает хроническую интоксикацию (Л.Г.Кузьменко, А.Б. Полетаев, 2004). Параметры коагулограмм свидетельствовали о наличии гиперфибриногенемии у 2 из 6 женщин с поликлональной иммуносупрессией, тогда как у 4 беременных наблюдалось удлинение каолинового времени свертывания, увеличение содержания РФМК, удлинение АЧТВ, повышение спонтанной агрегации тромбоцитов. Таблица 1. Частота задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) у женщин основной группы, получавших и не получавших фраксипарин Степень ЗВУР плода Основная группа женщин (n=25) p подгруппа 1-1 беременных, получавших фраксипарин (n=12) подгруппа 1-2 беременных, не получавших фраксипарин (n=13) абс. % абс. % I степень 1 8 4 31 >0,05 II степень 1 8 3 23 >0,05 Здоровые дети 10 84 6 46 <0,05 Таблица 2. Оценка состояния новорожденных основной группы по шкале Аpgar Оценка по шкале Аpgar, балл Основная группа женщин (n=25) p подгруппа 1-1 беременных, получавших фраксипарин (n=12) подгруппа 1-2 беременных, не получавших фраксипарин (n=13) абс. % абс. % <7 1 8 4 31 >0,05 7–8 2 17 5 38 >0,05 8–10 9 75 4 31 <0,05 У 5 из 6 женщин с патологически низкими уровнями исследуемого спектра а-АТ развилась вторичная субкомпенсированная ПН и ЗВУР плода, компенсированная форма – у 1. У 4 (16%) женщин выявлен дисбаланс в содержании разных а-АТ, при этом наряду с повышенным уровнем антител к ДНК и b2-гликопротеину I и соответствующих антиидиотипических антител отмечено сниженное содержание а-АТ к ХГЧ и Fc-фрагментам иммуноглобулинов. Параметры коагулограммы у всех 4 женщин этой подгруппы свидетельствовали о наличии хронического ДВС-синдрома (увеличение содержания РФМК, снижение антитромбина III, повышение фибриногена, укорочение АЧТВ), клиническими особенностями явились субкомпенсированная ПН и ЗВУР плода. В целом такая картина расценивалась нами как наиболее тяжелый вариант нарушений. В группе сравнения у 15 беременных с нормальным уровнем а-АТ показатели системы гемостаза были в пределах нормы. У 2 из 15 женщин на основании наличия преждевременного созревания плаценты диагностирована компенсированная форма ПН в III триместре беременности. В обеих группах проводили традиционное медикаментозное лечение ПН (пирацетам и актовегин). С учетом наличия ПН, изменений в параметрах коагулограммы 12 из 25 беременных основной группы была назначена терапия фраксипарином (0,3 мл подкожно 1 раз в день в течение 14 дней) в сочетании с антиагрегантами (аспирин или курантил) – подгруппа 1-1. Проходили лечение только антиагрегантами 13 женщин, которым фраксипарин по тем или иным причинам не назначали – подгруппа 1-2. Включение фраксипарина в комплекс терапии сопровождалось улучшением лабораторных показателей гемостаза уже со 2-го дня лечения: при этом отмечена тенденция к нормализации АЧТВ, каолинового времени свертывания, гематокрита, концентрации фибриногена в плазме крови, снижением РФМК, уменьшению спонтанной агрегации тромбоцитов. У женщин, получавших только антиагреганты, положительная динамика в показателях гемостаза отмечена лишь с 7-го дня лечения. Задержку развития плода I и II степени чаще наблюдали у женщин, не получавших фраксипарин (табл. 1). Срочные роды произошли у 23 беременных в основной группе и у всех 15 женщин контрольной группы. На сроке 36–37 нед беременности родили 2 пациентки основной группы. Через естественные родовые пути были родоразрешены 20 беременных основной и 13 контрольной группы. Путем кесарева сечения завершились беременности у 5 женщин основной и у 2 женщин группы сравнения, определяющим показанием для кесарева сечения служила острая внутриутробная гипоксия плода. Сравнение новорожденных при рождении по шкале Аpgar показало, что в контрольной группе женщин с нормальным уровнем аутоантител 14 из 15 детей родились с оценкой по Аpgar 8–9 баллов, 1 ребенок, родившийся на сроке 37–38 нед беременности, получил 7 баллов. Все дети от матерей контрольной группы были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. В основной группе женщин с патологическим уровнем аутоантител оценки по Аpgar были существенно ниже (табл. 2.). Выписаны домой в удовлетворительном состоянии 10 новорожденных от матерей, получавших фраксипарин, и 6 новорожденных от женщин, получавших только антиагреганты (2 и 7 новорожденных соответственно были переведены в детскую больницу по различным показаниям). Анализ полученных данных свидетельствует о том, что выявление комплексных изменений со стороны ряда а-АТ позволяет с высокой вероятностью прогнозировать течение и исходы беременности в каждом индивидуальном случае. Механизмы негативного влияния на состояние фетоплацентарного комплекса нефизиологических уровней исследованных а-АТ остаются недостаточно понятными. Однако сопоставляя изменения в содержании а-АТ, можно сделать вывод, что наиболее значимыми являются как избыточная продукция, так и патологически низкие уровни а-АТ к ДНК и b2-гликопротеину. Выводы Полученные данные показали связь аутоиммунных нарушений с параметрами гемостаза, что представляет не только теоретический, но и практический интерес, так как применение фраксипарина дает реальную возможность улучшить исход беременности для матери и плода у женщин с ОАА.

About the authors

L I Mal'tseva

R S Zamaleeva

A B Poletaev

M A Nyukhnin

N A Cherepanova

D M Nikogosyan

References

Supplementary files